第四章,物理化學性質、處方設計和藥物傳遞 主講人：胡加偉、馮啟明 資料查閱、PPT制作：陳偉,藥物傳遞最重要目標是將藥物以治療濃度傳輸到特定的部位，并維持一段時間。 處方設計使產品具有足夠的物理和化學穩定性。在有效期內不降解，并且需具備足夠的溶解度（和溶出速率），以獲取所需的治療水平。 因此，在制定合理的藥物處方和傳遞方法，需要對該藥物的治療作用和物理化學性質有全面的了解。,藥物傳遞產品處方的取決因素： 1.藥物的給藥必須符合一系列由藥物治療作用限制的參數。 2.處方中的藥物至少在兩年內保持物理和化學穩定。 3.選擇該藥的首選給藥途徑進行藥物傳遞。,理化性質、處方和藥物傳遞相互依賴圖,藥物物理性質,（一）溶解度 （二）穩定性 （三）pKa （四）熔點 （五）多晶型 （六）分配系數 （七）表面特性 （八）吸濕性 其中，對藥物傳遞相關性最強的理化性質是溶解度和穩定性。,（一）溶解度,指在規定溫度和壓力下溶質在一定體積溶劑中溶解的量。 在很多情況下，藥物的濃度低于所需的藥物濃度，造成藥物無效。 增加藥物溶解度的方法： 1.成鹽 2.包含物 3.前藥 4.固體形式的選擇 5.溶出速率 但是，藥物濃度的增加，也會影響（通常是負面影響）藥物的穩定性。,（二）穩定性 1.物理穩定性 分子水平上：晶型的變化、藥物溶劑化等 宏觀上：溶出速率、片劑硬度等 晶型晶態物質晶格內分子的排列形式。 多晶型藥物常存在一種以上的晶型，又稱同質多晶現象。,多晶型藥物的化學成分相同，晶型結構不同，導致某些物理性質如密度、熔點、溶解度、溶出速度等不同。在不同條件下，各晶型之間可能會發生轉化。 對于多晶型藥物，只有一種晶型是穩定的，其他的晶型都不太穩定（亞穩定）和不穩定。不穩定的晶型和亞穩定的晶型最終都會轉化成穩定性的晶型。這種轉變可能需要幾分鐘到幾年的時間。藥物的晶型往往可以決定藥物的吸收速度和臨床療效,其氣制劑學的意義在于轉變到穩定型的快慢及轉變后物理性質。如無定形的新霉素吸收很好，但是它在混懸液中會轉變成吸收很差的晶型。因此，處方前需要研究藥物是否存在多晶型，有多少種晶型，穩定性如何，是否存在無定形，每一種晶型的溶解性如何等。 定晶型的方法：粉末X射線衍射、固態核磁共振光譜（NMR）等,溶劑化作用是溶質分子與溶劑分子的相互作用，使溶劑 分子累積在溶質分子上，從而促進溶質的溶解。 溶劑（尤其是水）的摻入，使溶劑化物（水化物）的理 化性質與原藥迥然不同。而去溶劑反應可能發生。因此，設計處方時必須篩選溶劑化物的最終形式。 2.化學穩定性 藥物的化學穩定性是指藥物由于水解、氧化等化學降解反應，使藥物的含量（或效價）、色澤產生變化。包括藥物與藥物之間，藥物與溶媒、附加劑、雜質、容器、外色物質（空氣、光線、水分等）之間，產生化學反應而導致制劑中藥物的分解與變質。 化學降解反應包括水解反應、脫水反應、氧化反應、光化學降解反應以及藥物與輔料之間的反應。 意義：保證治療給藥時需要足夠藥量，知曉藥物的降解產物是否會產生毒性，避免機體受到損害。,二、處方設計：,1、制劑過程 2、藥物物理化學性質對處方設計的影響 3、其他事項,制劑過程,固體制劑制備的第一步是粉碎，得到合適大小的粒子，以供混合。常用球磨機粉碎。 第二步需要將藥物和輔料混合。這一階段重要前提是各種原料的性質相容，這樣才能將他們混合。待混合的物料必須具有良好的流動性，有時可加入潤滑劑如硬脂酸鎂以提高粉粒的流動性。 混合后第三步的工作是壓片。壓片過程中每次都必須給壓片機輸送同樣劑量的混合物，因此粉粒的流動性很重要。為了保證壓片后片劑能完整地從沖模上分離，潤滑劑也是必須的。,藥物的物理化學性質對處方設計的影響,藥物的物理化學性質直接或間接地決定大部分制劑過程。通常藥物的固體形式和結晶條件決定粒子的尺寸、形狀和形態。 制劑過程也能導致藥物晶態改變。藥物的無定型生產、多晶型變化、或晶格缺陷形成對藥物的溶解性和穩定性可能會產生不利影響。 藥物和輔料的配伍可影響藥物的溶解性和穩定性。這些配伍通過一些反應使藥物化學性質發生改變。 其他事項 如對每一種產品的獨特規定等。,三、藥物傳遞,釋放持續時間 給藥部位 給藥方法,釋放持續時間,藥物傳遞的目的就是到達作用部位后，保持在合適的治療濃度水平并維持一定時間。 達到此目的有幾種方法: 1.單劑量給藥，藥物迅速釋放并達到作用濃度。 優點：適于急救。 缺點：藥物作用時間短。 對于慢性疾病，達不到治療的效果。但是多劑量給藥可達到此目的。 2.多劑量給藥 優點：使藥物維持在治療濃度內。 缺點：治療期間藥物濃度的波動和患者需適應藥物給藥方案。,為克服這些問題，非快速釋放系統可用于延長藥物的傳遞時間。,1.緩釋 是將多次劑量合并成一次給藥。 特點：減輕頻繁給藥的麻煩以及給患者不配合帶來的問題。 2.緩釋 是使藥物釋放的時間延長。 方法：如減小藥物的溶出速率等。 3.控釋 是在用藥期間，通過維持恒定的釋放速率，定量釋放藥物。 特點：初始藥物濃度已達到治療窗，之后藥物較長時間的釋放。,多劑量給藥與非快速釋放系統的比較,多劑量給藥的優點：患者出現毒性反應時可以及時停藥。非快速釋放系統不能。 非快速釋放系統的優點：藥物在人體內的濃度水平更加穩定，同時給藥次數減少，增加了患者的依從性。多劑量給藥不能。,非快速釋放系統分為兩大類：,貯庫型：藥物以固態或液態形式裝入貯庫，藥物釋放通過半透膜或小孔擴散進行。 骨架型：藥物均勻分散在固體骨架材料中。常用的骨架材料是聚合物。藥物傳遞是通過骨架材料溶蝕后，釋放相應的藥物，或藥物從不溶性骨架材料中通過擴散釋放。,給藥部位： 患病器官或組織。 注意：如果藥物的全身性釋放會產生毒副作用，建議使用藥物靶向傳遞。靶向藥物傳遞一種方法是將傳遞裝置放在作用部位的鄰近部位，另一方法是使其針對靶組織特有的受體。,給藥方法：,口服給藥 非腸道給藥 透皮給藥 氣霧給藥 其他給藥方法（混懸劑、乳劑、膏劑、栓劑）,1.口服給藥 最常見也是最優先考慮的給藥方法。 缺點：胃液的低PH值，肝臟的首關效應、胃腸道內的代謝及患者可能出現吞咽的困難。 2.非腸道給藥 特點：藥物傳遞途徑較廣泛，包括注射劑、植入劑和脂質體等。 優點：避免了肝臟的首關效應，胃腸道內的代謝，胃內苛刻的化學環境。 缺點：侵入體內。,.透皮給藥 優點：避免了胃腸吸收，肝臟的首關效應，胃腸道內的代謝以及可使用單一劑量進行多日治療并起效很快。 缺點：只有高效力的藥物適合，可能還對皮膚產生刺激及粘著。 4.氣霧給藥 應用范圍：鼻腔、口腔和局部藥物傳遞。 優點：使用方便，藥物不受空氣和濕度的影響，無菌等。 缺點：藥物粒徑難以均一。,小結,成功設計新藥傳遞方法，需要對藥物的理化性質有全面的了解。如果沒有全面掌握所有有關的理化性質，設計的藥物處方可能就不夠合理，就可能導致工業生產的失敗，甚至在藥物上市后失敗。,藥物傳遞系統(Drug Delivery Systems,DDS),是指人們在防治疾病的過程中所采用的各種治療藥物的不同給藥形式。 在60年代以前的藥劑學中稱為劑型。如注射劑、片劑、膠囊劑、貼片、氣霧劑等。隨著科學的進步，劑型的發展已遠遠超越其原有的內涵，需要用藥物傳輸系統或給藥器(Device)這類術語加以表述，即原由藥物與輔料制成的各種劑型已滿足不了臨床治療的需要，有的將藥物制成輸注系統供用，有的則采用鈦合金制成給藥器植入體內應用，使臨床用藥更理想化。為克服普通制劑的有效血濃維持時間短的缺陷，出現了長效注射劑，口服長效給藥系統或緩/控釋制劑、經皮給藥系統等一系列新的制劑。由于緩/控釋制劑的特點，它的市場前景看好。緩釋制劑通常是指口服給藥后能在機體內緩慢釋放藥物，使達有效血濃，并能維持相當長時間的制劑。控釋制劑系指釋藥速度僅受給藥系統本身的控制，而不受外界條件，如pH、酶、離子、胃腸蠕動等因素的影響，是按設計好的程序控制釋藥的制劑，如零級釋藥的滲透泵，脈沖釋藥的微丸，結腸定位釋藥的片劑或膠囊以及自動調節釋藥的胰島素給藥器等等。亦有些文獻對緩釋、控釋制劑不加嚴格區分，統稱為緩/控釋制劑.,DDS的歷史,DDS 的開發分為三個時間段 1.1950-1980 年，這是 DDS 發展 的重要時期。由于這個階段產生的口服釋控釋系統和透皮 給藥系統等數量非常大,原研品種加上仿制和改進品種等超過1000個,市場非常成功,目前口服釋控釋系統和透 皮給藥系統仍然在DDS 產品中占有最大份額。 2.1980-2010 年進入 DDS 發展的第二個時期,主要品種包括注射用控釋 制劑(包括微球和植入劑)、蛋白多肽的給藥系統(包括聚乙二醇等)、基于納米技術開發的 DDS,基于生物技術的DDS 等。由于難度加大,創新性提高,第二代 DDS 的 數量要少很多。但注射用控釋制劑也有 10 多個,而包括脂 質體等在內的納米制劑也已上市50多個,而且正在開發中 的產品(包括正在進行臨床研究產品)數量很大。 3.2010以后進入 DDS 開發的第三個階段,主要品種包括靶向給藥系 統、自調式等智能給藥系統、基于新型納米技術和新型生 物技術的DDS,以及難溶性藥物新型給藥系統等,大量相關產品正在開發中。 需要說明的是,發達國家大型制藥企業都積極參與到了上述 DDS 的研究開發和生產銷售中。可以說,由于新釋系統的迅速發展正在改變著世界醫藥市場 的整體格局。據報道,2008 年新釋藥劑型的銷售收入已占 整個世界醫藥市場的25%以上,并以高于20%的速度增長。,DDS的研究現狀,1.當藥物達到病灶部位時才能發揮療效，其他部位的藥物不起治療作用甚至產生毒副作用。使藥物濃集于病灶部位，盡量減少其他部位的藥物濃度，不僅有效地提高藥物的治療效果，而且可以減少毒副作用。這對癌癥、炎癥等局部部位疾病的治療具有重要意義。病灶部位可能是有病的臟器或器官，也可能是細胞或細菌等。常以脂質體、微囊、微球、微乳、納米囊、納米球等作為藥物載體進行靶向性修飾是目前制劑研究DDS的熱點之一。,2.近代的藥理學研究指出有節律性變化的疾病，如血壓、激素的分泌、胃酸等，可根據生物節律的變化調整給藥系統，如脈沖給藥系統、擇時給藥系統，已取得了較好效果。自調式釋藥系統是一種依賴于生物體信息反饋，自動調節藥物釋放量的給藥系統。對于胰島素依賴的糖尿病患者來說，根據血糖濃度的變化控制胰島素釋放的DDS的研究倍受關注。,3.透皮吸收制劑：1974年起全身作用的東莨菪堿透皮給藥制劑開始上市，1981年由美國FDA將硝酸甘油透皮吸收制劑批準作為新藥，從此對透皮吸收制劑作為透皮藥物的傳遞系統得到了迅速發展。透皮給藥比較安全、沒有肝臟首過作用等特點，但透皮吸收量有限，因此應選擇適宜的藥物、適宜的透皮吸收促進劑和適宜的制備技術等。,4.生物技術制劑：隨著生物技術的發展，多肽和蛋白質類藥物制劑的研究與開發已成為藥劑學研究的重要領域，也給藥物制劑帶來新的挑戰。生物技術藥物多為多肽和蛋白質類，性質不穩定、極易變質；另一方面藥物對酶敏感又不易穿透胃腸粘膜，因此多數藥物以注射給藥。為使用方便和提高患者的順應性，藥學工作者正致力于其他給藥系統的研究，如鼻腔、口服、直腸、口腔、透皮和肺部給藥等，雖然上市品種很少，但具有潛在的研究價值和廣闊的應用前景。 5.目前基因治療也受到廣泛的關注，如采用納米粒或納米囊包裹基因或轉基因細胞是生物材料領域中的新動向。如果該研究獲得成功，將使基因治療和藥物治療向簡便、實用方向邁進，不僅可用于各種惡性腫瘤的治療，也為許多基因缺陷性疾病和其他疾病的治療提供全新的生物療法。,綜上，DDS的研究目的：以適宜的劑型和給藥方式，用最小的劑量達到最好的治療效果。,6.粘膜給藥系統：粘膜存在于人體各腔道內，除局部用藥的粘膜制劑外，作為全身吸收藥物的途徑日益受到重視。特別是口腔、鼻腔和肺部三種途徑的給藥，對避免藥物的首過效應，避免胃腸道對藥物的破壞，避免某些藥物對胃腸道的刺激具有重要意義。,DDS存在的問題,1.國內專業 DDS 公司數量少, 規模小,還處在初級發展階段。 2.我們在 DDS 研發的創新 性方面非常弱,不僅缺少創新品種,而且特別缺少自有的 新釋藥技術。 3.DDS 對制備工藝、制藥設備、給藥裝置、 藥用輔料、包裝材料、檢測設備等都有很高的要求,而這 些都是我們的弱項。 4.我國制劑專業工程技術人員的缺乏也是一個重要問題。國內大學生也很難在車間留住, 而發達國家制藥企業中往往是藥學博士來負責產品的工業