ICU耐藥鮑曼不動桿菌感染治療,1,.,目錄,從流行病學看為什么MRSA感染較MSSA感染預后更差？ 金葡菌耐藥變遷 萬古霉素對MRSA的MIC“漂移”了嗎 萬古霉素組織濃度是否足夠？理論與實踐 MRSA感染抗生素治療：指南是如何推薦的？,2,.,2011年,70年前的過去,2005年 珍愛每一個母親和兒童,抗菌素耐藥性：今天不采取行動，明天就無藥可用，Antimicrobial resistance: no action today, no cure tomorrow,2006年 通力合作，增進健康,2007年 國際衛生安全,應對氣候變化，保護人類健康,城市化，公共衛生面臨的一個挑戰,2008年,2009年,2010年,拯救生命，加強醫院應對緊急情況的能力,WHO世界衛生日主題變遷,2011年，WHO世界衛生日主題為“抗菌素耐藥性”,3,.,MDR:針對主要革蘭陰性菌(非發酵菌),多耐藥（MDR）對以下2(3)類抗菌藥物耐藥 抗假單胞菌頭孢菌素（頭孢他啶、頭孢吡肟） 抗假單胞菌碳青霉烯類抗生素（亞胺培南、美羅培南） 含有內酰胺酶抑制劑的復合制劑 氟喹諾酮類 氨基糖苷類 泛耐藥 （Extensively Drug Resistant A. baumannii，XDR-AB）:僅對12種潛在有抗不動桿菌活性的藥物（主要指替加環素和/或多黏菌素）敏感的菌株 . 全耐藥(Pan Drug Resistant ,PDR)：對以上抗生素均耐藥，包括多黏菌素、替加環素,中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識,4,.,細 菌,檢出率%,2009年 CHINET 43670株臨床分離株中前十位細菌,2008-CHINET資料,5,2009年14家醫院4796株不動桿菌屬 (鮑曼不動86.8%) 細菌的耐藥率（%）,頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率略上升（14.6% vs 24%），對其他藥物耐藥率高（50%）,兩種碳青霉烯類的耐藥率均50%或以上,6,.,山東省ICU 1727株鮑曼氏不動桿菌耐藥率 （2009-2010）,耐 藥 率,耐藥率60%,耐藥率30%60%,耐藥率30%,7,.,鮑曼不動桿菌耐藥機制,8,.,Acinetobacter baumannii resistance mechanisms,9,.,碳青霉烯用量與CR-AB分離率,Emergence and Rapid Spread of Carbapenem Resistance during a Large and Sustained Hospital Outbreak of Multiresistant Acinetobacter baumannii. JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY, Nov. 2000, p. 40864095,10,.,MDR-AB感染住院時間延長，病死率增加,Sunenshine . Emerg Infect Dis 2007;；13:97103,11,.,MDR-AB感染病死率增加的原因之一 -增加醫生的臨床錯誤,增加低初始治療抗生素選擇的困難，降低初始治療的恰當率，從而延遲患者獲得恰當有效抗生素治療的時機， 可能需要的抗菌素毒性反應更大，殺菌效果更低。,Crit Care Med 2010; 38:S345S351,12,.,膿毒癥休克死亡危險度隨有效抗生素的初始治療延遲而增加，相比出現低血壓1小時給藥，在出現低血壓2小時及以后給藥的死亡率持續上升。,Kumar, Critical Care Medicine， 2006，34(6)； 1589-1596,13,.,MDR-AB通常的藥敏模式,對以下藥物耐藥 哌拉西林/他唑巴坦 頭孢他啶 頭孢吡肟 亞胺培南 美洛培南 環丙沙星,敏感藥物 氨芐西林/舒巴坦 頭孢哌酮/舒巴坦 黏菌素 替加環素 美滿霉素,14,.,AB感染抗菌治療原則,根據藥敏結果選用抗菌藥物：耐藥率高，經驗選藥困難，故應重視藥敏結果； 聯合用藥，特別是對于XDRAB或PDRAB感染常需聯合用藥； 較大劑量； 療程較長； 根據不同感染部位選擇組織濃度高的藥物，并根據PK/PD理論制定合適的給藥方案； 混合感染比例高，常需結合臨床覆蓋其他感染菌；,中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識,15,.,MDRAB感染,根據藥敏選用,中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識,16,.,XDRAB感染,常采用2-3藥聯合方案 以舒巴坦為基礎，聯合以下一種：米諾環素（或多西環素）、多黏菌素、氨基糖苷類抗生素、碳青霉烯類抗生素 以多黏菌素為基礎：聯用舒巴坦或碳青霉烯類抗生素 以替加環素為基礎：聯合以下一種：舒巴坦、碳青霉烯類抗生素、多黏菌素、喹諾酮類抗菌藥物、氨基糖苷類抗生素,中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識,17,.,PDRAB感染,基本無可供參考經驗 可考慮多黏菌素聯合-內酰胺類抗生素或替加環素,中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識,18,.,碳青霉烯與其他抗生素聯合治療CR-AB？,Sheng WH, et al. Diagn Microbiol Infect Dis 2011;70:380-6,19,.,替加環素:甘氨酰環類的新型抗菌藥物,在9 位上增加甘氨酰氨基,替加環素 ：甘氨酰環素類抗菌藥物 增強了體外抗菌活性和抗菌譜(G+/G-/非典型病原體/厭氧菌) 避免了四環素類的耐藥機制,1、產品說明書。 2、Zhanel et al. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2006;4(1):9-25.,20,.,MDR-AB resistance mechanisms,21,.,突破性的抗菌作用機制，有效對抗耐藥,1、產品說明書. 2、Chopra I et al. Microbiol Mol Biol Rev. 2001;65:232-260.,核糖體保護機制,外排泵機制,替加環素有效對抗兩大耐藥機制- 核糖體保護和外排泵機制,外排泵無法識別替加環素，不會將其泵出 細胞膜上的轉運蛋白不會與替加環素結合,結合位點獨特 具有很高的結合力,外排泵,22,.,替加環素對鮑曼不動桿菌的體外抗菌活性,a: CLSI M100-S20折點標準(2010)；,Mendes RE et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2010;68(3):307-11.,碳青霉烯類藥物對鮑曼不動桿菌敏感率逐年降低，替加環素保持穩定敏感,23,.,2009-2010年中國MOHNARIN項目鮑曼不動桿菌耐藥監測數據,24,.,亞太HAP治療共識,25,.,替加環素治療重癥感染患者的臨床報道,Balsera et al. Med Intensiva. 2010 Dec 2. Epub ahead of print Bassetti et al. BMC Infect Dis. 2010;10:287 Curcio D et al. Curr Clin Pharmacol. 2011;6:18-25.,26,.,Eckmann研究：前瞻性研究泰閣治療嚴重感染患者(N=656),C.Eckmann et,al, prospective, non-interventional, multicenters trial of Tigecycline in treatment of severely ill patients,Mean APACHEII score = 19,Eckmann C ，Chemotherapy. 2011;57(4):275-84,27,.,之前治療失敗的抗生素,Eckmann C ，Chemotherapy. 2011;57(4):275-84,28,.,換用替加環素后的有效率,Eckmann C ，Chemotherapy. 2011;57(4):275-84,29,.,XDRAB感染,常采用2-3藥聯合方案 以舒巴坦為基礎，聯合以下一種：米諾環素（或多西環素）、多黏菌素、氨基糖苷類抗生素、碳青霉烯類抗生素 以多黏菌素為基礎：聯用舒巴坦或碳青霉烯類抗生素 以替加環素為基礎：聯合以下一種：舒巴坦、碳青霉烯類抗生素、多黏菌素、喹諾酮類抗菌藥物、氨基糖苷類抗生素,中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識,我國實際情況： 舒巴坦藥敏中介率較高 粘菌素無供應 應考慮首選替加環素，特別是對于重癥患者。,30,.,病例1：高齡，重肝，心梗，心源休克，XDR-AB肺炎,女，79歲，因“行為異常16小時”于2012-03-03日入院。既往高血壓病史40余年，冠心病10余年，糖尿病2-3年 入院診斷診斷：重癥肝炎，肝性腦病 2天后轉入ICU 3月18日胸部CT：雙肺感染明顯,多次痰培養泛耐藥鮑曼不動，米諾環素I，替加環素I，PCT=5. 替甲環素50mg,bid,治療19天，痊愈,31,.,住ICU時間：3月5日-6月30日,115天。 期間發生：急性心梗，反復嚴重心衰，肝衰，腎衰，消化道大出血，肝素相關血小板減少伴血栓形成（HITTS），彌漫性肺泡出血（DAH），反復感染。 侵入性診療：機械通氣、血漿置換、CRRT，分子吸附再循環系統 （MARS）（19套濾器)，腸鏡2次，胃鏡3次，腸系膜上動脈介入治療2次，主動脈內球囊反搏20天，冠脈造影2次+支架置入 。,32,.,肺部鮑曼不動桿菌感染,治療過程中反復出現XDR-AB VAP、HAP，應用替加環素治療 替加環素總劑量：100毫克19天+100毫克18天+100毫克21天 用藥過程中肝酶正常 治療效果好，未發現替甲環素相關肝臟不良反應,33,.,膽紅素在用藥過程中變化趨勢,34,.,第二次用藥,第二次用藥過程中，因肝素相關血小板減少伴血栓形成（HITTS）出現TBIL升高,35,.,第三次用藥,36,.,病例2：噴門癌術后，心梗，心源休克， XDR-AB肺炎+菌血癥,呂某，女，71歲，因“進食梗阻5月”就診，診斷為“賁門癌”于2011 12.7入院， 既往史：高血壓病史28年，糖尿病病史20年，腦栓塞病史8年。,37,.,診療經過-胸外科,排除手術禁忌后2011.12.14 靜吸復合麻醉下行賁門癌切除，胃食管弓下吻合手術，手術順利 術后預防性應用抗生素氟氯西林、甲硝唑等 12.16日起患者出現持續發熱，最高體溫39，咳黃色膿痰 12.21 11am突然出現神志不清，血氧飽和度下降，血壓下降，呼吸淺快，急癥氣管插管、于12am轉入ICU。,38,.,轉入情況,神志清楚，精神差，經口氣管插管，接呼吸機輔助通氣，FiO2 80%;持續多巴胺微量泵靜脈推注6.9ug/(min*Kg)。HR 101次/分，RR 25次/分，BP 107/69mmHg，SpO2 93%。四肢水腫明顯，皮溫低，未觸及足背動脈搏動。,39,.,轉入診斷,1.休克原因待查 2.肺部感染 呼吸衰竭 3.腎功能不全 4.急性肝損害 5.賁門癌術后 6.糖尿病 7.腦栓塞后遺癥,40,.,診療經過,轉入ICU后機械通氣。做心臟彩超示室壁動度減低，picco示心排明顯下降，心肌酶肌鈣蛋白明顯升高，行IABP，診斷急性心梗。 患者持續發熱，PCT、CRP、WBC均明顯升高，血培養示泛耐藥鮑曼不動桿菌，先后應用泰能、穩可信、舒普深、米諾環素、美羅培南、氟康唑、科塞斯、利福平、美滿霉素等藥物，效果不佳，持續高熱， 1月16日加用替加環素，患者體溫、白細胞、PCT漸成下降趨勢并至正常。最終脫機拔管，好轉出院,41,.,部分病原學結果,42,.,體溫變化趨勢,43,.,7個雙盲1個開放研究， 在cSSSI, cIAI, or CAP出現菌血癥正的患者， 對比替加環素與萬古霉素+氨曲南、亞胺培南、黏菌素、左氧沙星治療