幽門螺桿菌的致病因子本篇文章來自百拇醫藥網 原文鏈接：/html/DirDu/2003/12/15/69/24/07.htm崔梅花,胡伏蓮,北京大學第一醫院消化科 北京市 100034 項目負責人:胡伏蓮,100034, 北京市西城區西什庫大街8號,北京大學第一醫院消化科. 電話收稿日期:2003-06-06 接受日期:2003-07-24 摘要現已明確，幽門螺桿菌(Hp)與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃腺癌和黏膜相關性淋巴樣組織(MALT)淋巴瘤密切相關.Hp呈螺旋形，有鞭毛、適應性的酶和蛋白，這使他能在胃腔不利的酸性環境中定植和生存.Hp產生的毒素和有毒性作用的酶能破壞胃黏膜屏障，他還能使機體產生炎癥和免疫反應，影響胃酸的分泌，最終導致一系列疾病的形成.以上Hp的特性、對胃黏膜的損傷及其對人體的損傷過程中，Hp的致病因子發揮了重要作用，但其確切機制并不十分清楚.本文結合國內外文獻綜述了Hp的致病因子及其致病作用、致病機制以及與臨床疾病的關系，并對近年Hp致病因子的研究進展作了較詳細的介紹. 崔梅花,胡伏蓮. 幽門螺桿菌的致病因子.世界華人消化雜志 2003;11(12):1993-1996 0 引言幽門螺桿菌(Helicobacterpylori，Hp)致病機制非常復雜，Hp致病因子對胃黏膜的損傷及其對人體損傷機制至今尚未完全明了.目前認為Hp的致病機制包括:Hp的定植、毒素引起的胃黏膜損害、宿主的免疫應答介導的胃黏膜損傷以及Hp感染后胃泌素和生長抑素調節失衡所致的胃酸分泌異常等.參與Hp致病的因子分為定植因子和毒力因子等.其中定植因子是Hp感染的首要條件.Hp 本身的動力裝置、黏附特性、有毒性作用的酶以及多種毒素既有利于其定植，也有助于Hp在高酸環境下存活，最終是否致病，有賴于Hp菌株的不同及宿主的差異1. 本文綜述這些致病因子的致病作用及其致病機制. 1 Hp 致病因子及其致病作用Hp致病因子很多，按其致病機制及特點，通常將Hp致病因子大致分成四大類:(1)與Hp定植有關的致病因子;(2)以損傷胃黏膜為主的致病因子;(3)與炎癥和免疫損傷有關的致病因子;(4)其他致病因子.以下將分別論述. 1.1 與Hp定植有關的致病因子 1.1.1 鞭毛Hp 在體內呈螺旋狀，一端有4-6根單極帶鞘鞭毛，這是Hp特殊的動力裝置，使他能快速穿過胃腔的酸性環境，并穿過厚厚的黏液層而定居于胃黏膜表面2.動物試驗證明無鞭毛Hp突變株不能定植于悉生乳豬胃黏膜上，說明Hp的動力對其定植是必需的3. 1.1.2 尿素酶Hp的尿素酶位于Hp的表面和胞質內4，5，其活力在目前所知的產尿素酶的細菌中是最大的，使他在尿素濃度很低的胃液中充分發揮作用6-8.Hp的尿素酶產生的“氨云”圍繞在Hp的周圍，使細菌周圍呈中性環境，保護Hp免遭破壞9.Eaton et al 10通過動物試驗研究，發現尿素酶陰性突變株不能定居于悉生乳豬，有尿素酶活性的等量Hp菌株卻使悉生乳豬發生了胃炎.并指出尿素酶的主要作用可能不僅是在胃內低pH環境下起保護作用，在Hp的定植中可能還存在其他機制，包括:(1)尿素酶是細胞外膜蛋白，可作為黏附分子參與Hp定植;(2)尿素酶能產生電化學梯度，參與ATP合成，即與Hp的能量代謝有關，而促進其定植. 1.1.3 Hp的黏附特性 Hp定植于胃內的一個重要因素是細菌具有黏附于胃黏膜的特性.Hp 緊密黏附于胃黏膜表面，避免其與胃內食物一道排空，及因表面上皮細胞和黏液層的脫落而被快速清除.近期研究顯示，Hp對黏膜的特殊黏附能力不僅有助于其定植在胃黏膜表面，而且黏附本身即能通過改變上皮細胞的骨架直接損傷胃黏膜，可能與Hp黏附到上皮細胞后形成的黏附基墊(adherencepedestals)有關，使微絨毛減少或消失9. 1.2 以損傷胃黏膜為主的致病因子 1.2.1 空泡毒素(VacA)與細胞毒素相關蛋白(CagA)vacA 基因在所有Hp菌株中均存在，但僅有50%左右菌株有VacA表達.VacA對胃上皮有直接的毒性作用，損傷上皮細胞，使胞質內形成空泡，造成胃黏膜的損傷和延緩胃上皮的修復11.CagA 常在VacA + 菌株中出現，與VacA活性密切相關.60-70 % Hp菌株有cagA基因，幾乎所有cagA+菌株均產生CagA，對胃黏膜造成損傷.國內外已做了大量的實驗來研究Hp毒素對胃黏膜的損傷.Ghiara et al 12用VacA+菌株培養上清液反復接種大鼠導致動物黏膜損傷，而VacA-突變株則不能造成這種損害.在國內，我們研究了Hp標準菌株(NCTC11637)的培養上清液對BALB/C小鼠胃黏膜的損傷.經毒素處理的小鼠胃黏膜，普通病理觀察可見上皮細胞有空泡形成，部分上皮細胞排列紊亂，腺體結構破壞或消失，有的小鼠黏膜出現糜爛，糜爛處可有大量炎細胞浸潤;超微結構觀察可見細胞間隙增寬，微絨毛稀疏、脫落，線粒體和粗面內質網腫脹，有的形成空泡，吞噬溶酶體增多;而無毒素組及生理鹽水組小鼠胃黏膜的普通病理及超微結構基本正常13.我們還研究了VacA空泡變性實驗.Hp標準菌株(NCTC11637)培養上清液在1:10，1:20，1:40-1:320均能使Hela細胞形成空泡變性，但在1:640，1:1280時其變性能力下降.研究中還發現Hp陽性者72.7 % (24/33)患者血清具有中和VacA的活性，而Hp陰性者無1例有中和VacA的活性(0/22)14.以上研究均證實了細胞毒素可對胃黏膜造成損傷，其在導致胃部疾病方面起重要作用.而目前我們正在進行Hp毒素致胃黏膜損傷機制方面的研究. 1.2.2 脂多糖(LPS) Hp分泌LPS，刺激胃上皮細胞分泌IL-8，在感染宿主的胃黏膜內誘導局部的炎癥反應15;LPS還參與胃上皮細胞分泌胃蛋白酶原，胃蛋白酶的蛋白水解作用，造成上皮的損傷，與潰瘍病的形成有關16. 1.2.3 尿素酶 尿素酶對Hp有保護作用，但對宿主有直接的毒性作用，造成胃黏膜屏障的損害.尿素酶水解尿素產生的氨與組織的損傷有關.氨能降低黏液中粘蛋白的含量，破壞黏液的離子完整性，削弱屏障功能，造成H+反向彌散17.氨還消耗需氧細胞的a-酮戊二酸，破壞三羧酸循環，干擾細胞的能量代謝，造成細胞變性18.氨與水達平衡時產生的羥基有細胞毒作用.有研究顯示，高濃度的氨可導致細胞的空泡變性，其結果類似于VacA所致的空泡變性19.氨還為細菌本身蛋白的合成提供了氮源20.同時，尿素酶本身也可直接造成宿主的組織損傷20. 1.2.4 溶血素 溶血素能阻止吞噬細胞的吞噬功能，對Hp有一定的保護作用，但他有細胞毒性，能介導炎癥反應，造成胃黏膜屏障的損害21. 1.2.5 脂酶和蛋白酶Hp合成和分泌脂酶和蛋白酶，能降解胃上皮的黏液層，使其失去保護特性.蛋白酶使粘蛋白多聚體解聚，而脂酶尤其磷脂酶A2使黏液脂質降解，最終導致溶血卵磷脂生成和黏膜疏水性保護層喪失22.溶血卵磷脂的破壞作用還表現在Hp抑制黏液細胞的分泌，對胃上皮的保護功能喪失. 1.3 與炎癥和免疫損傷有關的致病因子 1.3.1尿素酶 尿素酶是一種大分子，具有抗原性.Hp能刺激人中性粒細胞的氧化爆發(oxidativeburst)，產生H2O2，氧化氧氯離子，進而與尿素酶水解尿素時釋放的氨發生反應，形成毒性更強的單氯胺，參與損傷過程23.同時，尿素酶可以作為白細胞的趨化因子，吸引炎癥反應細胞，引起胃黏膜局部的炎癥，造成對胃上皮細胞的間接損傷. 1.3.2 脂多糖LPS Hp的LPS主要表達人類Lewis抗原的2型抗原決定簇，即LewisX和LewisY，這些抗原決定簇也分布在壁細胞表面和胃腺體.感染Hp菌株的患者產生對Lewis抗原決定簇的抗體，通過自身免疫反應造成胃黏膜損傷24. 1.3.3 細胞毒素相關蛋白CagA CagA是一種免疫原性抗原，誘導胃上皮細胞產生IL-8，形成強烈的免疫反應，造成胃黏膜損傷，與較重的胃、十二指腸疾病密切相關25. 1.3.4 熱休克蛋白(Hsp) Hsp 是存在于原核生物和真核生物中的一種高度保守的蛋白質，正常細胞低表達，對維持正常的細胞功能有一定作用.Engstrand et al 26對Hp陽性胃黏膜活檢標本進行免疫染色研究，發現胃黏膜上皮內g/T細胞增多，同時上皮細胞表達Hsp，故推測g/T細胞參與了Hp引起的自身免疫，與自身Hsp有交叉反應，引起胃組織的炎性損傷. 1.3.5 趨化因子Hp能分泌中性粒細胞和單核細胞的趨化因子.這些趨化因子穿過黏膜，進入組織后誘發趨化反應、氧化反應、中性粒細胞脫顆粒等免疫病理反應，引起胃黏膜損傷. 1.4 其他致病因子 1.4.1 過氧化氫酶(觸酶)和過氧化物歧化酶(SOD) Hp 感染后中性粒細胞會移行到上皮處來殺滅Hp.中性粒細胞吞噬空泡中含有過氧化物，通過脂質過氧化和蛋白變性而起殺菌作用.Hp的SOD能把過氧化物轉為H2O2，然后通過觸酶把H2O2分解為H2O和O2，避免被白細胞殺傷18.此2種酶對Hp起保護作用，從而使其發揮致病性. 1.4.2 離子結合蛋白 離子是細菌生長所需的重要因子. Hp能合成一種細菌鐵蛋白(Pfr)，調節螯合鐵離子攝入細菌體內，提供細菌正常生活所需的鐵離子27.Hp尿素酶及Hsp的許多生物活性均需要鎳離子的參與.Hp 能合成鎳離子轉運因子(NixA)28和/或富含組氨酸金屬結合蛋白(Hpn)29，在鎳離子的轉運過程中發揮作用. 1.4.3 ice A基因 新近研究發現，Hp接觸上皮后可誘生一種潛在的毒力因子，由iceA基因編碼，iceA基因功能尚不清楚，但與II型限制性核酸內切酶有顯著同源性，主要有2種等位基因變異:ice A1和 iceA2，iceA1基因表達意味著上調Hp與上皮細胞的接觸，與潰瘍的發病密切相關，iceA等位基因型是獨立于cagA和vacA的一種毒力因子態30. 1.4.4 醇脫氫酶Hp的醇脫氫酶氧化乙醇為乙醛，后者對胃黏膜有損害作用. 1.4.5 生長抑制因子(GIF) 研究發現，Hp菌體中含有一種能夠抑制胃上皮細胞增生的生長抑制因子. 2 Hp 為何能黏附于胃黏膜表層Hp的螺旋形、鞭毛、黏附素和尿素酶等毒力因子使Hp能夠克服胃的蠕動排空作用、胃內低pH值、胃黏膜表面的稠厚黏液等不利于定居的因素而長期在胃黏膜表面寄生，而黏附又是Hp定植在胃黏膜表面的前提.這種黏附特性反映了Hp存在某些黏附因子，而胃上皮細胞存在相應的特異受體.在較早的研究中已分離出多種黏附因子，主要有可溶性N-乙酰神經氨酰乳糖結合纖維血凝素(NLBH)和胞外酶S樣黏附素，胃上皮細胞表面存在著相應受體，有神經節苷脂GM1、GM2、GM3，磷酯酰乙醇胺，N-乙酰神經氨酰乳糖等31. 近年來，通過Hp黏附機制研究的深入，又發現了幾種重要的黏附因子，包括:(1)中性粒細胞活化蛋白(NAP);(2)熱休克蛋白60(Hsp60); (3) alpAB基因;(4)HopZ蛋白質. 同時也發現了胃黏膜上皮細胞表面與Hp黏附有關的受體，如(1)硫酸腦苷脂:是一種存在于人胃黏膜上的酸性糖鞘脂，是Hp的主要黏附受體.有作者32用胃黏膜細胞系KATO作Hp黏附的細胞模型，證實其在Hp黏附中的作用，抗硫酸腦苷脂單抗可以減少Hp對KATO細胞的黏附.(2)血型抗原LewisB (Leb): 人胃上皮細胞表達Leb抗原，而部分Hp(亞洲)也表達Leb抗原.人胃上皮Leb能否作為Hp黏附受體有爭論，有人認為其不是Hp黏附的受體.另有研究持相反意見，Ilveret al 33研究顯示90% Hp呈現抗原結合能力，其中66% Hp可與人胃上皮Leb結合.國內學者34研究顯示Hp表達的Leb不影響Hp黏附于人胃Leb上，提示人胃Leb是Hp黏附受體.(3)硫酸粘蛋白:通常認為Hp定植于胃小凹上皮細胞，其中性黏液是Hp的必需物質，而極少定植于腸化細胞，因為其酸性黏液對Hp不利.而有研究顯示，Hp黏附于不完全腸化生細胞與硫酸粘蛋白有關.該型腸化與胃癌高度相關，提示Hp在胃癌發生中起重要作用35.(4)信號傳導途徑與整合素:有研究提示酪氨酸磷酸化的信號傳導途徑與整合素在Hp黏附于胃上皮細胞中起重要作用36. Hp之所以能黏附于胃黏膜表層，所有這些黏附因子及受體都發揮了非常重要的作用. 研究發現許多物質或藥物有抑制Hp黏附的作用，如(1)牛奶:Hata et al 36研究顯示牛奶能抑制Hp黏附于硫酸腦苷脂MKN-45細胞和Leb抗原包被的聚苯乙烯盤，提示牛奶對胃黏膜有保護作用.(2)Ecadet Sodium: 是一種抗潰瘍藥，能直接影響Hp黏附于胃上皮細胞.Hayashi et al 37研究顯示EcadetSodium能顯著抑制Hp黏附于MKN-28細胞.(3)Rebamipide: 也是一種抗潰瘍藥，具有抗氧化和清除自由基的活性，直接作用于胃上皮細胞而影響Hp的黏附.Hayashi et al 38研究，用Rebamipide預處理MKN-28、MKN-45細胞之后，能明顯抑制Hp黏附于這兩種細胞.(4)硫糖鋁: 能競爭性結合與Hp黏附有關的受體-乳酸基?；拾贝己虶M3神經節苷脂，而抑制Hp黏附于胃上皮細胞.(5)Sofalcone: 能以劑量依賴性方式顯著抑制Hp黏附于胃黏膜. 3 Hp 致病因子近年研究進展 3.1 cag 致病島(PAI) 1996年Censiniet al 在研究型(VacA陽性，CagA陽性)和型(VacA陰性，CagA陰性)Hp菌株的遺傳學差異與致病關系時發現，型Hp菌株具有細菌致病島的典型特征，因此稱其為cag致病島.cag致病島是Hp環狀基因組中40kb長的DNA插入序列，可編碼大約40種蛋白質，新插入序列IS605將cag島分割成cag區域和cag區域，cagA基因只是cag 致病島基因位點的一部分，位于cag區域的下游.在cag區域位于cagA上游的基因尚有cagB、cagC、cagD、cagE、cagF、cagH、cagI、cagL、cagM、cagN、cagO、cagP、cagQ、cagR等;在cag區域有cagS、cagT等.對cagA上游的4kb核苷酸序列進行分析，發現存在可編碼36kD和101 kD 2種多肽的開放讀框，分別命名為促細胞因子誘導基因A、B(picA、picB).picA包括cagC、cagD，picB就是cagE.cagA和cag致病島確切功能尚不清楚，但研究顯示cagA和cag致病島陽性菌株的毒性更大，可誘導胃上皮細胞產生IL-8，并與十二指腸潰瘍和胃癌等疾病密切相關.還有研究顯示cagE(picB)基因陽性菌株可誘導胃上皮細胞產生IL-8，而其突變株使胃上皮細胞產生IL-8顯著減少，也提示含cag致病島的Hp菌株毒力更強.劉炯et al 采用PCR方法分別檢測臨床分離培養的107株Hp的基因，結果顯示cag致病島總的陽性檢出率為95.3%; cagA陽性率為92.5%; cag與cag連接處(呈連續狀態存在的cag致病島)的檢出率為4.7 %，其在十二指腸潰瘍中的檢出率明顯高于慢性胃炎等;cag總的檢出率(86.9%)明顯高于 cag(69.2%)， 差異在慢性胃炎中有顯著性;cag致病島陰性的Hp菌株主要來源于慢性胃炎.研究提示cag致病島結構的變化與臨床疾病的發生有一定的關系.新近報道Hpcag區域中全部基因對誘導胃上皮細胞IL-8基因的轉錄都是必需的，突變株則誘導活性降低. 3.2 Hp中性粒細胞活化蛋白(Hp-NAP) Hp-NAP是一種鐵蛋白，編碼他的napA基因幾乎在所有Hp中均可檢測到，但是不同菌株在體外表達活性NAP的水平有很大差異.他能誘導中性粒細胞表達黏附分子(CD11b和CD18)，增加中性粒細胞對胃上皮細胞的黏附，他還能選擇性地與中性粒細胞酸性糖鞘脂相結合而調節白細胞的功能，引起胃黏膜的受損.Namavar et al從Hp的細菌提取物和其外膜中分離出NAP，他能特異結合于粘蛋白MG1片段.而粘蛋白存在于整個人體的上皮組織表面，有動力的Hp利用其與粘蛋白短暫的結合而作為他接近上皮細胞的途徑，然后在上皮細胞表面定植并發揮其致病作用.因此，Hp-NAP在其黏附和致病過程中起重要作用. 3.3 Hsp60既往研究證明Hsp參與了感染Hp后的自身免疫反應，引起胃黏膜炎癥損傷;并參與尿素酶的合成和轉運及分子的穩定.新近研究顯示Hsp60在Hp的黏附過程中起重要作用，用其單克隆抗體H20(MabH20)可抑制Hp黏附于胃上皮細胞. 3.4 alpAB基因alpA、alpB是Hp一個染色體位點的兩種同源基因，位于同一個操縱子內，但他們轉錄起始位點上游的增強子序列不同，alpA帶有一個功能性脂蛋白信號序列;alpB帶有一個標準的N-末端信號序列.這兩種蛋白質C末端部分在外膜均形成如同外膜蛋白一樣的b結構，包含14個兩歧分子，他們對Hp特異性黏附于人胃組織是必需的. 3.5 HopZ蛋白質HopZ蛋白質屬于Hp菌株ATCC43504外膜蛋白家族，有研究顯示ATCC43504野生株表達HopZ蛋白質而有很強的黏附力，其變異株缺乏HopZ蛋白質，黏附于胃黏膜能力下降，故認為HopZ蛋白質與Hp黏附有關. 總之，隨著Hp研究的不斷深入，近年來不斷發現新的Hp致病因子，然而，不同的研究報道的結果并不完全一致.因此，對這些致病因子的作用機制及其與臨床疾病的關系有待進一步研究.對于Hp致病因子的研究，必須從Hp的生物學特性、從細胞到分子機制、從基礎到臨床，包括Hp的病理學、免疫學、毒理學、遺傳學及分子生物學等方面的深入研究，才能闡明Hp不同致病因子的致病性和致病機制及其與臨床疾病的關系. 4 參考文獻1 Axon AT. 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