,內 科 學,1,第九章 白血病,吳德沛 教授江蘇省血液研究所蘇州大學附屬第一醫院衛生部止血與血栓重點實驗室,2,3,第一節 概 述,白血病(leukemia)是一類源于造血干細胞的惡性 克隆性疾病白血病細胞的特點： 自我更新增強、增殖失控、 分化障礙、凋亡受阻最終使正常造血受抑制，并可浸潤其他器官組織,4,急性白血病(Acute leukemia，AL)慢性白血病(chronic leukemia，CL),慢性髓系白血病 (CML)慢性淋巴細胞白血病 (CLL),急性髓系白血病 (AML)急性淋巴細胞白血病 (ALL)急性混合細胞白血病 (MPAL),少見類型白血病,毛細胞白血病、幼淋巴細胞白血病、漿細胞白血病等,5,發 病 情 況,發病率約為3-4/10萬AML最常見，其次為ALL、CMLCLL少見，發病率明顯低于西方國家成人最常見的白血病類型是AML，兒童則為ALL占我國惡性腫瘤所致死亡率的第6位(男性)和第7位(女性)占兒童及35歲以下成人惡性腫瘤死亡率的第一位,6,病 因,生物因素：人類T淋巴細胞病毒型物理因素： X射線、射線等電離輻射 發病風險的高低取決于放射劑量、時間和年齡 照射可致DNA突變、斷裂和重組，引起骨髓抑制化學因素： 工業毒物：苯及含苯的有機溶劑 藥物：乙雙嗎啉、烷化劑及拓樸異構酶抑制劑遺傳因素：同卵雙胎、具有遺傳傾向的綜合征其他血液病：MDS、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、PNH,7,發 病 機 制,可能是多步驟的，至少兩類分子事件共同參與二次打擊學說 克隆性異常造血細胞生成，并獲得增殖和/ 或生存優勢，多有凋亡受阻 造血細胞分化阻滯或分化紊亂,兩類分子事件共同參與白血病發生,8,第二節 急性白血病,9,AML的FAB分型,1976年由法-英-美協作組提出以骨髓形態學為基礎共分8型原始細胞比例下限為 30%,10,11,AML的WHO分型,最新版本在2008年提出綜合考慮骨髓形態學(morphology)、免疫學(immunology)、細胞遺傳學(cytogenetics)和分子生物學(molecular biology)特點，即MICM分型原始細胞比例下限為 20%當原始細胞比例10109/L者稱為白細胞增多性白血病，100109/L者稱為高白細胞性白血病小部分患者白細胞可80g/L（合并白細胞淤滯除外） 維持血小板10109/L 輸注前宜輻照和使用去白細胞濾器防治高尿酸血癥腎病 水化、堿化、降尿酸 糾正電解質失衡維持營養,24,抗白血病治療,誘導緩解治療,緩解后治療,鞏固化療,造血干細胞移植,25,完全緩解的定義,白血病的癥狀和體征消失外周血中性粒細胞絕對值1.5109/L， PLT100109/L，血涂片中無白血病細胞骨髓中原始粒型+型（原單十幼單或原淋十幼淋）5%，M3型原粒十早幼粒5%，無Auer小體，紅細胞及巨核細胞系正常理想的CR為初診時免疫學、細胞遺傳學和分子生物學異常標志均消失,26,非APL的誘導緩解治療,“3+7”方案蒽環類藥物+標準劑量阿糖胞苷最常用的是IA方案和DA方案，總CR率為50%80%，但IA的1療程CR率高于DA高三尖衫酯堿(HTT)與上述方案聯合組成HAD、HAA等方案，可進一步提高CR率中、大劑量Arac聯合蒽環類的方案不能提高CR率，但可延長年輕患者的DFS,27,常用化療方案,28,復查骨髓時機骨髓抑制期（停化療后第714天）恢復期（停化療后第2128天） 1療程獲CR者DFS長 2個標準療程仍未CR者提示存在原發耐 藥，需換化療方案或行allo-HSCT,非APL的誘導緩解治療,29,APL的誘導緩解治療,全反式維甲酸(ATRA)+蒽環類藥物 ATRA：2045mg/(m2d)砷劑小劑量能誘導APL細胞分化，大劑量能誘導其凋亡，國內常用的誘導方案為ATRA+蒽環類+砷劑不能耐受蒽環類的選用ATRA+砷劑治療過程中需高度警惕分化綜合征,30,分化綜合征,初診時白細胞較高及治療后迅速上升者較易發生機制：細胞因子大量釋放、黏附分子表達增加臨床表現 發熱、肌肉骨骼疼痛、呼吸窘迫、肺間質浸潤、 胸腔積液、心包積液、體重增加、低血壓、急 性腎功能衰竭甚至死亡竭治療 出現上述任一表現，均可考慮加用激素，同時 予吸氧、利尿、可暫停ATRA,31,緩解后治療,CNSL預防 初診WBC100109/L、伴髓外病變、 M4/M5、伴t(8;21)或inv(16)的患者應在CR 后做腦脊液檢查并鞘內預防性用藥至少1次 APL患者CR后至少預防性鞘內用藥3次APL：獲取分子學緩解后需以化療、ATRA及砷劑交替維持治療約2年,32,緩解后治療,年齡60歲的患者，根據危險度分組選擇不同的治療方案預后不良組:首選異基因移植(allo-HSCT)預后良好組(非APL):首選大劑量阿糖胞苷(HD Ara-c)為基礎的化療預后中等組:配型相合的allo-HSCT和HD Ara-C為基礎的化療均可選用自體移植：無法行allo-HSCT的預后不良組、部分預后中等組及預后良好組,33,緩解后治療,無法進行危險度分組者參考預后中等組治療若初診時的WBC100109/L，按預后不良組治療因年齡、合并癥等原因無法采用上述方案者，可用常規劑量的不同藥物組成化療方案輪換鞏固維持,34,復發的定義,CR后在外周血重新出現白血病細胞骨髓原始細胞5%(除外其他原因如鞏固化療后骨髓重建等)髓外出現白血病細胞浸潤,35,復發、難治性AML的治療(非APL),無交叉耐藥的新藥組成聯合化療方案中、大劑量阿糖胞苷組成的聯合方案含G-CSF的預激方案HSCT：再誘導達CR后應盡快進行臨床試驗：耐藥逆轉劑、新的靶向藥物、生物治療,36,ATOATRA再誘導CR后融合基因轉陰者: 自體HSCT或砷劑（不適合移植者）CR后融合基因仍陽性者 allo-HSCT或參加臨床試驗,復發APL的治療,37,老年AL的治療,常伴有不良染色體核型 合并一定基礎疾病 可能由MDS轉化或繼發于一定的理化因素 提倡個體化治療多數患者化療需減量用藥，以降低治療相關死亡率體質好，支持條件佳者可采用類似年輕患者的治療方案有HLA相合同胞供體者可行非清髓性造血干細胞移植(NST),38,預 后,若不經特殊治療，平均生存期僅3個月左右部分患者可通過現代治療長期生存APL若能避免早期死亡，則預后良好，多可治愈以下類型預后較差 繼發于放、化療或MDS 需要多療程化療方能緩解 多藥耐藥 復發 合并髓外白血病,39,展 望,全基因組測序、全外顯子測序、第二代測序等基因組技術的飛速發展有望發現更多白血病相關的