PPI臨床應用中的問題,1,前言,上世紀 80 年代質子泵抑制劑（PPI) 的問世，為消化系統酸相關性疾病的治療帶來了里程碑式的進步，是近十幾年來臨床應用廣泛、療效最好的藥物。據統計，PPI在醫院消化系統用藥約占 75%的份額，并有逐年擴大的趨勢。然而，由于其過度使用而帶來的一系列不良反應，日漸成為亟待解決的問題。,2,3,不同質子泵抑制劑的藥動學參數,4,PPI在臨床應用中的問題,適應癥 穩定性、溶媒 代謝的個體差異 藥物相互作用,5,適應癥,治療性用藥使用指征藥物相關性損害的預防應激性潰瘍（SU）的預防,6,適應癥常見疾病治療性用藥指征,胃食管反流病幽門螺旋桿菌感染消化性潰瘍非靜脈曲張性上消化道出血急性胰腺炎,7,適應癥-藥物相關性損害預防,抗血小板藥物非甾體抗炎藥糖皮質激素,8,適應癥-SU預防(美國醫院藥師協會),具有下列一項高危因素：1.呼吸衰竭（機械通氣超過48小時）；2.凝血機制障礙；3.燒傷面積35%；4.器官移植或部分肝切除； 5.多發傷；6.腎功能不全或肝功能衰竭；7.脊髓損傷,9,適應癥-SU預防,同時具有以下兩項以上危險因素：1.敗血癥；2.監護室住院時間1周；3.潛血持續天數6天；4.應用大劑量皮質激素（劑量相當于250mg/d以上氫化可的松=潑尼62.5mg/d=甲潑50mg/d=地塞米松9.375mg/d),（美國醫院藥師協會）,10,適應癥-SU預防(中華醫學會）,1.高齡(年齡65歲);2.嚴重創傷(顱腦外傷、燒傷、胸、腹部復雜,困難大手術等);3.合并休克或持續低血壓;4.嚴重全身感染;5.并發MODS、機械通氣3 d;6.重度黃疸;7.合并凝血機制障礙;8.臟器移植術后;9.長期應用免疫抑制劑與胃腸道外營養;10.1年內有潰瘍病史;,11,適應癥-機械通氣,12,圍手術期SU藥物預防,術前預防時機:對擬作重大手術的病人,估計術后有并發SU可能者,可在圍手術前一周內應用口服抑酸藥或抗酸藥,以提高胃內pH值。療程：建議患者出血風險降低、術后可耐受腸道營養、臨床癥狀開始好轉或轉入普通病房為預防停藥時機。但對于存在高酸分泌情況（頭顱手術、嚴重燒傷）的患者，則建議至能經口進食滿足所需營養時停藥。,13,適應癥-化療止吐,14,15,穩定性-PPIs使用時，要有“堿”的保護,酸性環境下極不穩定口服：需要腸溶劑型，避免胃酸破壞注射劑：需要調高稀釋液的pH,以保證輸注中不降解,16,PPIs溶媒選擇,所有 PPI都有水溶性差、對酸不穩定的特點，常見的PPI注射劑中均含有調節pH的氫氧化鈉，以保證稀釋后溶液呈堿性。常用溶媒pH不同，影響稀釋后穩定性 0.9%氯化鈉 pH 4.5-7.0 (接近中性） 5%葡萄糖 pH 3.2-6.5 （偏酸）,17,奧美拉唑稀釋后穩定性欠佳，國產品牌稀釋后室溫 放置不超過4h,18,注：潘妥洛克注射液穩定性較好，可用生理鹽水、5%GS或10%GS稀釋,19,20,配制問題,稀釋后保存時間：稀釋后可室溫保存，但應避光，同時應注意稀釋后的保存時間不同。奧美拉唑(國產品牌)4h，奧美拉唑(洛賽克)12h，泮托拉唑(國產品牌)4h，泮托拉唑（潘妥洛克）12h，蘭索拉唑24h(為國外數據溶于生理鹽水中，國內未提供該項數據)，埃索美拉唑12h,21,22,23,我院質子泵抑制劑用藥說明對比,24,最好用生理鹽水100ml稀釋，配制后4h內使用。,25,代謝酶的個體差異,26,27,28,29,30,奧美拉唑血濃度顯著受CYP2C19基因多態性影響,Pharmacogenomics 2007;8:11991210,EE,E,31,32,PPIs又是2C19的抑制劑且能力各異,PPIs also may competitively inhibit CYP2C19 metabolism. In vitro testing of a model substrate showed that lansoprazole and omeprazole were the most potent inhibitors, whereas pantoprazole and rabeprazole were the least potent。Am J Gastroenterol 2010; 105:3441,33,抑制能力依次是奧美拉唑蘭索拉唑埃索拉唑潘托拉唑雷貝拉唑!,33,34,35,PPI與臨床常用的藥物相互作用,Wedemeyer RS, et al. Drug Saf. 2014;37(4):201-11.,36,37,臨床中遇到的問題1.PPI可否與H2RA同用?2.PPI可否與黏膜保護劑同用嗎？3.吞咽困難患者如何使用口服PPI？4. PPI的給藥時間與頻數對藥效的影響,38,1.PPI可與H2RA合用嗎？,39,泌酸過程與PPI、H2RA的作用環節,PPIs,H2RA,PPI與H2RA不宜同時用!,40,服用抗酸藥一小時以上再服 PPI,不影響后者的療效。,Eur J Drug Metabol Pharmacokin 1991; 16:315.,41,關于“夜 間 酸 突 破”,臨床及研究發現，服用PPI 后，夜間會有超過1h的 時 間 胃 內 PH4.0，稱 為“夜 間 酸 突 破”現象（NAB）。,42,關于“夜 間 酸 突 破”,43,關于“夜 間 酸 突 破”,研 究 顯 示，在奧美拉唑治療失敗的GERD患者中有75% 存在NAB.其夜 間 PH4的 時 間 僅 占51% ，而 睡 前 加 服H2RA可提高到96%.可能跟奧美拉唑的代謝、基因多態性也有一定關系，強代謝型的患者發生的比率較高 睡前加服H2受體阻滯劑，可使NAB發生率降低。嚴厚文.奧美拉唑的臨床合理應用.中國醫刊，2004,39(9):47-48,44,2.PPI可與黏膜保護劑同用嗎？,質子泵抑制劑不宜與鉍劑或鋁劑合用。鉍劑或鋁劑需要在胃酸的作用下，以鹽的形式沉積于胃黏膜，保護潰瘍面，應錯開服藥時間。,45,3.有吞咽困難的患者，各種口服PPI如何應用？,46,2001年,Astraze neca公司推出了奧美拉唑的新劑型MUPS,它是由1000 多個腸溶微囊壓制成的片劑,在胃內崩解,腸內吸收,使給藥的可靠性有了很大的提高;腸溶微囊的顆粒小、穩定性好,可制成混懸液飲服或通過鼻飼給藥,使給藥的靈活性也有很大提高。,47,哪些口服PPI可否制成混懸液飲服?,洛賽克（奧美拉唑） 和耐信（埃索美拉唑） 可以飲服。而Pant（泮托）和 Rab（雷貝）等單一腸溶制劑不可裂解用藥。,48,配制鼻飼混懸液注意事項,可將其分散于水或微酸液體中(如果汁)分散液必須在30分鐘內服用，微丸決不應被嚼碎或壓破。通過胃管給藥： 1.將片劑放入合適的注射器，并加入約25ml水及5ml空氣。有時需要50ml水，以防止管子被微丸堵塞。 2.立即振搖注射器約2分鐘使片劑溶解。 3.使注射器尖端朝上，檢查尖端未被堵塞。 4.將注射器插入管，并保持此位置。 5.振搖注射器，使尖端朝下。立即注射5-10ml入管。注射后翻轉注射器并振搖。(注射器必須保持尖端朝上，以免尖端堵塞)。 6.使注射器尖端朝下，立即再向管中注射5-10ml，重復此步驟，直到注射器中無液體。 7.如需要洗下注射器剩余的殘留物，重復步驟。,49,4.PPI的給藥時間與頻數對藥效有影響嗎？,50,4.PPI的給藥時間與頻數,研究表明，用藥時間對其 持續抑酸有顯著影響: 晨起服用奧美拉唑(20mg ) ，胃內PH3的持續時間約為14h ; 夜間服用同樣劑量的奧美拉唑胃內PH 達到同樣水平的時間只持續9h。,51,4.PPI的給藥時間與頻數,因為質子泵再生主要在夜間完成，處于更新階段的質子泵中激活的數量減少，大多處于不能被 抑制的靜止狀態，因此，睡前服用的作用不明顯; 而早晨是壁細胞興奮期，此時產生大量活性泵.故早晨餐前服用 抑酸作用最強。,52,優化給藥時機,PPIs均為短半衰期藥物，消除快；食物刺激使貯備PP進入分泌膜激活，這一過程若與PPIs的吸收達峰相平行，則抑酸效果最效； 服藥過早PP激活時已大部消除； 服藥過晚PP激活時尚未充分吸收；最佳時間：早餐前 15-30 min,53,早餐服藥優于不進早餐服藥,OMP 20mg qd 1wk或 LAN 30mg qd 1wk相差25%P=0.01,Hatlebak K, et al. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1267.,54,給藥頻度的影響,一定程度上增量的效果弱于增加給藥頻度20mg bid 40 mg qd靜滴靜推,55,分次用藥增加了PPI “捕獲”活性質子泵的機率,藥效學角度,56,我院質子泵抑制劑存在的問題：,無適應癥用藥療程過長用法用量不合理檔次過高(醫保辦反饋）,57,案例：患者老年男性，診斷為：1.冠心病三支病變 2.二尖瓣關閉不全 ，術前術后給予蘭索拉唑針 60mg tid 靜脈推注應用。 存在問題： 1.無適應癥 2.劑量偏大 3.給藥途徑不合理 蘭索拉唑針說明書： 適應癥：用于口服療法不適用的伴有出血的十二指腸潰瘍。 用法用量：成人30mg/次，bid ，靜脈滴注。,58,59,抗血小板藥物消化道黏膜損傷的預防和治療中國專家共識(初稿)（2012更新版）,抗血小板藥物消化道黏膜損傷的預防和治療中國專家共識組 中華內科雜志,59,2012更新版要點,內鏡和流行病學研究均發現，PPI能明顯降低服用阿司匹林或氯吡格雷患者所致消化道損傷的發生率;近期，關于氯吡格雷與PPI藥物相互作用的問題引起了廣泛的關注。而CYP2C19也是多數PPI在肝臟的主要代謝酶。某些PPI可抑制CYP2C19通路而影響氯吡格雷的活化，其程度取決于PPI的代謝途徑及其與CYP的親和力。研究發現5 種PPI對CYP2C19均具有競爭性抑制作用，其中泮托拉唑和雷貝拉唑的抑制能力最小;對于消化道出血的高危患者仍需聯合PPI，但要充分考慮不同PPI對氯吡格雷抗血小板作用的影響，建議避免使用對CYP2C19抑制作用強的PPI，如奧美拉唑和埃索美拉唑。,60,60,氯吡格雷抵抗/相互作用的對策,1.增加劑量;2. 改用對CYP2C19影響小的PPIs,如雷貝拉唑或泮托拉唑,消除不良的藥物相互作用;3.可改用H2受體阻滯劑雷尼替丁法莫替丁，不能選用西咪替丁;4.加用糖蛋白b/a受體阻滯劑,如依替非巴肽等;5.適當調整治療方案。6.更換新藥:如普拉格雷(Prasugrel),替加瑞洛等;7.有條件用前檢測基因;8.盡快修改說明書,尤其是OTC的奧美拉唑說明書。,61,61,62,合理使用：PPIs的黃金法則(Golden Rules of PPIs ),1.為最強效的胃酸分泌抑制劑;2.壁細胞興奮泌酸最大效應在餐后,為此PPIs應在每天第一餐前給藥;必要時第二次服用PPIs應在晚餐前給予;3.一般