造血干細胞移植后真菌感染的防治,中國醫學科學院 中國協和醫科大學血液學研究所 血液病醫院 馮四洲,Allo-HSCT后面臨的主要問題,GVHD感染 CMV(巨細胞) 侵襲性真菌感染 病原菌 發病高峰,真菌感染,致病性真菌：組織胞漿菌、球孢子菌、類球孢子 菌、皮炎芽生菌、著色真菌、足分 支菌、孢子絲菌等。條件致病性真菌：念珠菌屬、隱球菌、曲菌(呼吸道外界)、毛霉菌、放線菌、奴卡菌屬等。,念 珠 菌,新型隱球菌（墨汁染色，低倍鏡）,煙曲霉（SDA）,黃曲霉（頂囊球形，小梗雙層）,移植后早期真菌感染特點,移植后1月內為早期峰病原菌主要為念珠菌 抗菌素的應用,粘膜的損傷,二線防御機能尚失, 粒細胞缺乏,靜脈插管,免疫抑制劑的應用其次為曲霉菌,造血干細胞移植后晚期 真菌感染的原因,持續存在的cGVHD(慢性移植物抗性組變)導致細胞免疫功能低下調理功能降低網狀內皮細胞功能降低免疫球蛋白亞群缺乏,造血植入后宿主防御功能缺陷,造血植入后宿主防御功能缺陷,造血植入后宿主防御功能缺陷,移植后期真菌感染特點,發生時間:移植后2-3月及以后病原菌 曲霉菌為主,念珠菌及其它霉菌危險因素: GVHD, 皮質激素 強烈預處理,移植前曲霉菌病 CMV感染, 移植物去T細胞 臍帶血移植, 供受者HLA不匹配,近年真菌感染的變化趨勢,早期真菌感染減少 氟康唑預防,造血生長因子, allo-PBSCT 非清髓性預處理移植后期侵襲性真菌感染增加 替代供體增加, 周血移植增加 ,免疫抑制劑更強后期峰延遲,Seattle異基因移植與自體移植后侵襲性曲霉菌感染發生率 (CID 2002,34:909-916),非曲菌感染的變化趨勢 CID 2002,34:909-916,Seattle造血干細胞移植后曲霉菌感染種類(1993-1998) CID 2002,34:909-916,異基因移植曲霉菌感染危險因素,移植物排斥PBSCT早期低，晚期高GVHD預防方案包含皮質激素去除T細胞移植曾感染巨細胞病毒性疾病臍帶血移植(造血機制恢復慢),異基因移植曲霉菌感染危險因素,高齡住非層流病房使用非過濾水系統無關供者移植或HLA不匹配移植嚴重GVHD，采用皮質激素治療長期中性粒細胞減少與缺乏,移植前侵襲性真菌感染對HSCT的影響Biology of Blood and Marrow Transplantation 2004;10:494-503,Seattle 資料 (1992-2001年)2319例移植患者;無IA史2274例45例移植前有IA史者13例移植后發生IA生存率: IA+/IA- 56%/77% (p=0.0001)100天TRM(死亡率)： IA+/IA- 3821 (p=0.0001)HSCT前抗真菌治療1月 46 VS 639 例發生IA p=0.001TBI/非TBI或非清髓 TRM 1631 VS 214,移植前有無侵襲性曲霉菌病者移植后侵襲性曲霉菌發生率比較BBMT 2004;10:494,移植前侵襲性曲霉菌病對患者生存的影響BBMT 2004;10:494,移植前侵襲性曲霉菌病對患者移植相關死亡率的影響BBMT 2004;10:494,移植前抗真菌治療時間對移植后侵襲性曲菌發生率的影響BBMT 2004;10:494,具IA史者移植預處理方案對IA發生率的影響,Allo-BMT后侵襲性真菌感染累積發生率(BMT 1997;19:801),侵襲性真菌感染發生率與GVHD嚴重程度相關性(BMT 1997;19:801),cGVHD嚴重性對晚期侵襲性真菌感染發生率的影響(BMT 1997;19:801),aGVHD的嚴重性與深部曲霉菌感染發生率的關系Blood 2002;100:4358,皮質激素的應用劑量與發生深部曲霉菌感染的關系Blood 2002;100:4358,HSCT患者曲霉菌,接合菌,鐮刀霉菌,分支霉菌感染后1年生存率CID 2002,34:909,移植后侵襲性曲霉菌感染的生存率與發生時間的關系(Blood 2002;100;4358),曲霉菌病死亡率 Clin Infect Dis 2001;32:358,曲霉菌不同感染部位死亡率Clin Infect Dis 2001; 32:358,治療,患病可能性,0,體溫 (C),培養,+,組織,+,-7,0,7,14,21,28,35,42,49,56,63,-14,0.1,1,10,中性粒細胞減少癥的患病時間,粒細胞,經驗用藥,可能患病,預防用藥,未患病,針對治療,已患病,先發治療,高度可疑,治療策略,Courtesy of Ben DePauw, MD, EORTC.,造血干細胞移植后感染的基本預防,靜脈插管,尿道插管的避免防止醫護人員傳播致病菌無菌飲食內源性致病菌的清除禁止鮮花與新鮮水果進入患者房間無菌層流病房靜脈插管的護理,異基因BMT后氟康唑預防(n=134)與安慰劑組(n=131),隨機對照研究比較氟康唑與安慰劑對真菌感染預防作用(用至移植后30天)Curr Opin Infect Dis 2001；14:423,隨機對照研究比較氟康唑與安慰劑對真菌感染預防作用(用至移植后75天),異基因移植后伊曲康唑與 氟康唑隨機預防真菌感染（Blood 2004;103：1527）,304例異基因造血干細胞移植患者Flu 400mg/d PO 或iv Itra溶液2.5mg/kg tid/d或200mg/div 用至移植后180d或GVHD 停止治療4周,異基因移植后伊曲康唑與 氟康唑隨機預防真菌感染（Blood 2004;103：1527）,侵襲性真菌感染發生率（Blood 2004;103：1527）,多中心隨機研究比較移植后氟康唑與伊曲康唑預防真菌感染的作用Ann Inter Med 2003;138:705,140例異基因移植患者隨機分組Itra 200mg iv Bid 2 ， 200mg iv qd 或口服液200mg BidFlu 400mg iv 或 PO qd研究終點至移植后100天,隨機研究比較移植后氟康唑與伊曲康唑預防真菌感染的作用Ann Inter Med 2003;138:705,比較所有患者侵襲性真菌感染發生率,侵襲性真菌感染診斷難點,臨床和X現表現大多缺少特征性嚴重基礎疾病或治療藥物(免疫抑制劑、激素)等掩蓋疾病特點繼發性真菌病常呈雙重感染或復合菌感染普通痰標本很難確定致病菌,急性侵襲性肺曲霉病臨床表現,起病初25-33患者無癥狀 早期癥狀：干咳、發熱(用皮質激素者常無發熱)、 輕度胸痛胸膜摩擦音、咯血、呼吸困 難、低氧血癥(彌漫病變者)胸片表現多樣、病程早期可無變化 特征性改變：以胸膜為基底的楔形病變伴空洞 結節狀影 伴或不伴空洞，下葉彌 漫性炎癥影高分辨CT檢查對早期診斷重要肺結節樣病變圍以密度變淡的暈圈(halo sign)，此由水腫或出血圍繞缺血區形成肺結節樣變邊緣部分新月狀透亮區，由組織梗死后收縮所致,Halo signD 0-5,Air-crescent signD 10 -20,Air-space consolidationD 5-10,侵襲性曲霉菌肺病CT影像改變Caillot et al. J Clin Oncol 2001; 19:253-9,Neutropenia,造血干細胞移植后曲霉菌感染,治療后,侵襲性肺曲霉病的 CT 表現光暈征（暈輪告示）,異基因移植后晚期曲霉菌肺炎,念珠菌病的 CT 表現治療前后對比,肝臟CT,曲霉菌抗原檢測在侵襲性感染早期診斷中的應用,0 5 10 15 20 25 30 天,半乳甘露聚糖抗原滴度,0.5?,1.0,侵襲性真菌感染治療難點,可選擇藥物少，不良反應相對多嚴重基礎疾病,相當多病人為終末期感染繼發性真菌病很難肯定原來細菌性感染是否控制和能否停用抗生素基礎疾病常常不能停用激素或免疫抑制劑真菌病合理抗真菌治療療程尚難確定,念珠菌血癥的死亡率,確診后48h內治療,48h以后治療,International Journal of Antimicrobial Agents 2000;15: 83-90.,患者存活率%,確診后治療,經驗性早期治療,念珠菌血癥經驗性早期治療臨床效果,XIIISHAM Congress，March 1994，Australia,抗真菌藥物選擇,多烯類兩性霉素B（普通與脂質體）吡咯類藥物咪唑類三唑類棘白菌素類,白念熱帶念 近平滑念克柔念平滑念新生隱球菌莢膜組織胞漿菌 皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子蟲煙曲霉毛霉根霉鐮刀霉,各種藥物的抗真菌譜比較,真菌 AMB FCZ ITZ VCZ PCZ RCZ CF MF AF,幾種常用抗真菌藥物活性比較,幾種常見抗真菌藥物活性比較,三種最常用抗真菌藥性能比較,兩性霉素B,抗菌譜廣幾乎對所有的真菌都有較強的抗菌作用適合于各種侵襲性真菌感染(土曲霉菌,葡萄牙念珠菌例外)療效與劑量相關腎毒性及其它輸注反應,脂型兩性霉素B,二性霉素B脂質體（L-AMB）二性霉素B膠狀分散體（ABCD)二性霉素B脂質復合物（ABLD ）,脂質體兩性霉素B,兩性霉素B和脂質體組成的復合體，雙層磷脂結構包裹兩性霉素B殺菌機制與兩性霉素B相同毒副反應較兩性霉素B小療效與兩性霉素B相當療效與劑量相關,脂型兩性霉素B的藥代參數CID 2002;35:896,氟胞嘧啶,作用機制:干擾真菌細胞核酸的合成抗菌譜:隱球菌屬、念珠菌屬、光滑念珠菌及少數曲菌與兩性霉素B聯合有協同作用蛋白結合率低，可進入腦脊液不良反應較多(肝、血液、神經)單用本品極易引起耐藥性,兩種吡咯類的特點比較,伏立康唑,抑制真菌細胞膜中的14甾醇去甲基酶，因而影響麥角固醇的合成適應：侵襲性曲霉菌病與念珠菌病能透過血腦屏障不良反應發生率15% (口服)，30% (靜滴) 不良反應:可逆性視覺障礙,棘白菌素類,抗真菌作用： 對白念珠菌(包括Flu-R)、熱帶、克柔、球擬酵母作用強 對曲菌屬、卡氏肺孢子蟲具抑菌作用，實驗感染中亦有效 對隱球菌屬、鐮刀菌、毛孢子菌、接合菌綱無效作用機制 為真菌細胞壁成分1，3D葡聚糖合成酶抑制劑使葡聚糖耗竭，不能合成細胞壁 與其他抗真菌藥無交叉耐藥,卡泊芬凈,適應證：侵襲性曲菌病經其他藥物治療無效或不能耐受者 劑量：第一日70mg,此后每日50mg，靜滴1h ，療程1個月 每日最高劑量不超過100mg。不良反應：發生率1%者有發熱，頭痛，腹痛，腹瀉，惡心，嘔吐，肝酶增高，貧血，靜脈炎，血栓性靜脈炎，皮疹，搔癢等 實驗檢查可有酸性粒細胞增多、血尿、蛋白尿、低血鈣、低血鉀等,卡泊芬凈,經驗性治療藥物FDA批準,確診治療：根據病原菌用藥,隨機雙盲多中心試驗比較兩性霉素B及兩性霉素B膠狀分散體治療曲霉菌療效Clinical Infectious Diseases 2002; 35:35966,隨機雙盲多中心試驗比較膠狀分散體AmB(6mg/kg)與AmB(1-1.5mg/Kg)治療174例侵襲性曲霉菌療效CID 2002; 35:359,脂型AmB(6mg/kg)與AmB(1-1.5mg/Kg)腎毒性比較 CID 2002; 35:359,AmB分散體(6mg/kg)與AmB(1-1.5mg/Kg)毒性比較 CID 2002; 35:359,隨機研究比較脂質體AmB與AmB脂質復合物CID2000;31:115563,輸注不良反應 CID2000;31:115563,不同劑型腎毒性CID2000;31:115563,不同劑型療效CID2000;31:115563,多項隨機對照研究比較AmB與脂型AmB作為一線治療侵襲性真菌感染的療效CID2002; 35:8915,不同AmB治療真菌感染療效CID2003; 37:41525,隨機比較研究脂質體AmB與氟立康唑經驗性治療中性粒細胞減少伴發熱患者NEJM2002;346,225,AmB應用累積劑量與急性腎衰的關系 CID2001; 32:68693,557,281,276,伊曲康唑,兩性霉素 B,5,9,曲霉感染,2%,3%,114,132,需要經驗治療比例,41%,48%,18,23,死亡,6%,8%,Harrassou et al. Antimicrob Ag Chemother. 44. 2000 1887,伊曲康唑兩性霉素預防治療研究,98例血液病患者鋒克松治療安全性觀察,中國醫學科學院血液病醫院,患者特征,男53例,女45例, 中位年齡29（766）歲。用藥劑量102590mg，用藥6(1-39)天,98例中短期內中止治療5例,有5例患者只用藥一次3例因病情惡化，第二天死亡1例病情惡化，自動要求出院終止治療。1例換藥,98例患者中考慮藥物ADR停藥13例,6例腎功能損害3例頑固性低鉀1例周身皮疹1例腹脹，惡心，嘔吐1例肝功能損害1例藥物熱,98例患者ADR分析,低血鉀（14例未監測）52.38%：輕度(3.0-3.5 mmol/l) 21例。（25%）中度(2.5 -3.0mmol/l) 19例。（22.62%）頑固性低鉀(2- 3 .0mmol/l時間較長) 4例(4.76%),其它副作用,腎損害（8例未測）6例。（6.67%）肝損害（8例未測） 10例。（11.1%）藥物熱 4例（4.08%）惡心，嘔吐 5例（5.10%）皮疹 3例(3.06%）,應用鋒克松時應注意補鉀,關于低血鉀：應用鋒克松同時常規性補鉀（靜脈或口服），補鉀量1-4g/d。44例低血鉀病例中，40例臨床表現較輕，加大補鉀劑量后，短期內可以糾正。血鉀降低出現的時間為3-6天。,應用鋒克松時應注意補鉀,病例總結中發現：兩例患者在治療開始的前幾天內，血鉀水平較高（大于4 mmol/l），雖持續常規補鉀（1.5g/d）， 7日后再測血鉀時，已分別降到2.77和2.55，后經補鉀6g/d，3-4天后恢復正常。,應用鋒克松時應注意補鉀,頑固性低血鉀患者，我院補鉀量（8-12gd）, 適當補充鎂離子血鉀水平在停止治療后逐漸恢復正常,鋒克松與腎功能損害,關于腎功能損傷：6例腎功能損傷的病例中，2例與聯合用藥相關。1例聯合用藥環孢菌素A、去甲萬古霉素；1例聯合用藥依替米星均加重了發生腎功能損傷的機率和程度。另有2例治療前有血尿現象，接受治療后腎功能損傷加重,鋒克松用量超過1g臟器功能,本研究中只有3例總劑量達到1g以上：病例一用藥20天，總劑量 1.34g,無肝腎功損害。病例二用藥39天，總劑量1.1g，有轉氨酶升高（合用氟胞嘧啶），無腎功損害）。對鋒克松大劑量應用時的安全性評價，還需作進一步觀察。,鋒克松用量超過1g臟器功能,1例累計治療劑量2.59G，用藥第29天CRE129umol/L，停藥處理。7天后恢復正常。,鋒克松與肝功能損害,肝功損害主要表現為轉氨酶升高，經保肝治療或停藥后可恢復。其中1例7歲患者在6個月中，先后接受5個療程的治療（合計103天），累計劑量為2.99G，懷疑肝實質損害，停藥后好轉。,鋒克松與其它副作用,胃腸道反應較輕，如腹脹，惡心，嘔吐等經用止吐藥可減輕癥狀。皮疹反應經用地塞米松后癥狀可逐漸消除。輸液反應發生率較低，有6例在輸注過程中發生發熱，頭痛等癥狀，暫時停止滴注，用解熱鎮痛藥后，癥狀消失，可繼續滴注。,鋒克松應用體會,兩性霉素B脂質體（鋒克松）在本實驗中顯示出：質量穩定可靠。A