1、.,抗癲癇藥物的合理聯合應用,.,早期的多藥合用,理論基礎：直覺性的理念小量的兩種藥物會比大 劑量的一種藥物更有效且毒性更低 實際情況：當時的所有AEDs都有相當大的CNS毒性作用；沒有針對不同發作類型的選藥標準；沒有個體化的最佳劑量 方法：多藥合用或多種藥物特定劑量的組合 ：,.,多藥合用的問題,長期毒性作用的疊加 不良的藥物相互作用 難以評估單藥的藥效 沒有證據表明多藥效果優于單藥,.,單藥治療的優點,血藥濃度監測的臨床應用 大部分新診斷患者可通過單藥完全控制發作 藥物不良反應減少 沒有藥物間不良的相互作用 病人經濟負擔減輕 在血藥濃度監測下部分慢性癲癇患者的多藥治療轉為單藥后發作控制，智

2、能改善,.,所有癲癇病人均單藥治療？,40%-60%新診斷患者第一種AEDs有效 13%的患者用第二種藥物后不再發作 2%-3%的患者用第三種單藥后不再發作 20%-40%的患者經三種單藥治療仍不能控制,.,聯合治療實踐的可行性,A藥治療 A+B藥治療 新診斷患者 發作不能控制 B+A治療 重新發作 不再發作（A+B治療） 減去A藥 發作控制 不再發作（繼續B藥治療）,.,DPH與CBZ治療新診斷伴或不伴繼發性全身發作的部分性癲癇的觀察,DPH (100) CBZ (100 ) 第一年 無發作46 仍發作34 仍發作33 無發作47 33 34 第二年 無發作15 仍發作18 仍發作18 無發

3、作16 DPH+CBZ 36 第三年 無發作8 仍發作28,.,新型AEDs的優勢,新型AEDs添加治療使部分難治性癲癇發作控制 較傳統AEDs不良反應少，耐受性更好 較少的藥物相互作用 抗癇譜廣 新的作用機制 為合理的聯合應用提供了藥理學基礎和實踐的可行性,.,聯合治療需要思考的問題,理想的結果療效單藥，毒性單藥 協同作用的可能性：不同作用機制的聯合作用 避免不良藥代動力學相互作用 避免劑量相關的毒性反應 避免特異質反應及長期不良反應,.,劑量相關不良反應 與藥物負荷相關,Derkers等人認為多藥治療的療效和毒性總是與藥物的負荷更相關，而與藥物的數目無關 藥物負荷處方用量和固定用量的比率

4、固定用量由WHO藥物小組規定，指對成人適應癥的每天平均用量： CBZ-1000mg/d VPA-1500mg/d 某患者每日服用CBZ 600mg,其CBZ藥物負荷為0.6,.,聯合用藥時的藥物負荷,成人CBZ單藥治療（400mg/d）藥物負荷=0.4 成人口服CBZ 200mg/d（藥物負荷=0.2）+VPA 300mg/d(藥物負荷=0.2) 藥物總負荷=0.4 AEDs藥物負荷相等時單藥治療與聯合用藥的毒性作用無差異,.,聯合用藥時AEDs的特異質反應及長期不良反應,AEDs 的特異質反應及長期不良反應與藥物負荷無關 LTG + VPA 皮疹發生率 VPA + LTG 胎兒畸形率單用LT

5、G,.,AEDs之間不良相互作用,傳統的AEDs之間以及與其它藥物合用時通過肝臟P450酶發生相互作用 PB PBM DPH CBZ 誘導P450加速藥物的代謝 VPA肝酶抑制作用，減慢其它AEDs的清除（PB LTG） 新型AEDs很少影響肝酶活性 GBP PGB 在尿中原形排出，沒有藥物相互作用 LEV可被酶誘導藥物輕度降低血濃度 OXC可降低LTG TPM LEV血濃度，提高DPH的血濃度 TPM輕度抑制DPH代謝，使DPH血濃度升高,.,什么時候開始聯合治療,治療開始 一種單藥失敗后 一種以上單藥失敗后,.,開始治療即聯合用藥,Decker等人隨機選取130例未治療的成人部分性發作患者

6、，采用雙盲方式分成兩組 一組CBZ單藥治療400mg/d，藥物負荷=0.4 另一組 CBZ 200mg/d（藥物負荷=0.2）+VPA 300mg/d(藥物負荷=0.2) 總藥物負荷=0.4 觀察12個月,.,結果,療效方面無明顯差異 神經毒性、 神經心理評價 、全身毒性無差異 因不良反應退出者聯合治療組更少（14%VS22%） 該結果似乎提示以藥物負荷為基礎的聯合治療可降低AEDs劑量相關的副作用,.,一種單藥治療失敗后的聯合治療,約50%左右的新診斷癲癇患者單藥治療后發作不能控制 單藥治療失敗后23%-67%的醫生轉為多藥治療 在美國對43位癲癇專家的調查結果，在第一種單藥治療失敗后 對特

7、發性全面性癲癇100%的醫生選擇第二種單藥治療 對癥狀性部分性癲癇98%的醫生選擇第二種單藥治療,.,一種藥物失敗后聯合治療,為了解決單藥治療失敗后是聯合治療還是單藥治療的問題，Beghi等人對157例部分性發作伴或不伴繼發全面性發作的病人進行了一項12個月、多中心、隨機對照研究。 結果兩組12月的保留率 ：添加31% VS 替換38% 無發作率 ：添加16% VS 替換14% 不良反應發生率及因此而退出率:添加37%和6% 替換51%和11%,.,一種藥治療失敗后聯合用藥,在Glasgow數據庫里有一種沒有顯著意義的趨勢，即第一種AED治療失敗后，添加治療比換用另一種單藥更好 無發作比率：添

8、加26% 替換17% 嚴重不良反應：添加12% 替換26%,.,兩種單藥治療失敗后聯合用藥,兩種單藥治療失敗后采用第三種單藥治療成功率在1%-3% 50% 的英國癲癇專家在第二種單藥治療失敗后采用第三種單藥治療。,.,哪些藥物聯合更好?,目前可用于部分性發作的AEDs至少15種，理論上有105個兩種AEDs聯合的可能性 目前已有大量的兩種藥物聯合治療的動物試驗 病人身上的兩種藥物聯合的對照試驗資料缺乏,.,LTG與VPA聯合是較好的選擇,有隨機的對照研究資料表明VPA與LTG在治療部分繼發全面性發作方面有協同作用 Brodie和Yuen觀察345名服用單藥（VPA DPH CBZ）治療無效加服

9、LTG的病人 盡管LTG的血藥濃度相同，但原服用VPA組的病人添加治療的療效明顯高于DPH及CBZ組 Pisani 等對20例先后添加VPA及LTG療效不佳的13人，給予VPA LTG聯合治療，盡管藥物劑量和血藥濃度較單藥治療時低，但仍有4人發作減少60%,.,根據AEDs作用機理的聯合,不同作用機制的互補 作用于離子通道的藥物+作用于神經遞質的藥物 LTG+VPA DPH+PB LEV與所有AEDs聯合,.,對于一種以上發作類型時,選擇廣譜AEDs（VPA LTG LEV TPM）聯合較窄譜AEDs（OXC PGB等）合適 當已服用一種酶誘導作用的AEDs(CBZ DPH PB)時，添加受其

10、影響小的藥物（TPM LEV PGB等）,.,避免藥代動力學相互影響的藥物聯合,PB+VPA CBZ+LTG 避免作用機理相同的藥物聯合 CBZ/OXC +LTG 可增加中樞神經毒性，因同作用于電壓依賴性Na+通道,.,兩種藥物聯合治療無效時,可嘗試添加小劑量具有不同藥理作用的第三種藥或適量減少前兩種AEDs的負荷再加第三種AEDs。 三線藥物（硫加賓 氯巴占 乙酰唑胺）可試用 吡拉西坦用于添加治療難治性肌陣攣癲癇。,.,根據AEDs作用機理聯合用藥存在的問題,雖然目前的研究資料表明根據AEDs作用機理選擇兩種AEDs的聯合是有益的，且根據AEDs的作用機制將AEDs分類也很容易，但仍有許多問

11、題有待解決。 目前對癲癇發生和傳播的機制還有待進一步了解 AEDs在人體如何調整上述病理生理過程也不十分清楚 某些AEDs還存在某些未被人們認識的作用機制,.,AEDs應用的總體策略,藥物治療的總體目標是既要控制發作，又沒有不能忍受的不良反應及長期用藥的后遺癥 理想的AEDs既要符合發作類型，又要符合癲癇綜合癥以及患者的年齡、性別、體重、精神病史、并存疾病、相伴的藥物治療和生活習慣 如果藥物有很好的耐受性，為了完全控制發作，可以增加到最大耐受劑量 如果發作不能控制，有效范圍內最低劑量即產生明顯的副作用或發生特異質反應，可考慮換藥,.,AEDs應用的總體策略,如果發作不能達到完全控制，可以添加另

12、一種藥物治療 添加治療后發作完全控制，沒有明顯的不良反應，可以聯合治療 兩種AEDs單藥治療失敗后，可以考慮聯合用藥，因為第三種單藥治療的成功率很小,.,AEDs應用的總體策略,在開始治療前有頻繁的發作，可能提示腦內存在病理灶，如皮質發育不良或海馬萎縮 在兩種AEDs 單藥治療或單藥治療后聯合用藥發作仍不能控制時，應及早考慮外科手術治療，尤其是有大腦結構異常的患者（如顳葉內側硬化）手術是有效的,.,早期開展聯合治療,有一些因素可能提示這些病人很可能預后很差成為難治性癲癇，因此早期即可開始聯合治療 提示預后很差的因素包括：特殊的癲癇綜合癥、有病理改變、發作頻繁、同時存在精神疾病、以前有FC史、有

13、癲癇家族史等,.,利必通 (拉莫三嗪）與皮疹,.,目錄,拉莫三嗪相關皮疹概述 皮疹的發生率 引發皮疹的危險因素 皮疹的處理,.,拉莫三嗪相關皮疹,皮疹是拉莫三嗪停藥的最常見原因之一，也是最需要關注的不良事件 拉莫三嗪引發的皮疹沒有獨特的形態，皮疹通常表現為斑丘疹 皮疹通常在開始拉莫三嗪治療8周內發生，停藥后緩解。大多數皮疹是輕微的和自限性的。但是，曾罕見嚴重的、潛在威脅生命的皮疹，包括Stevens-Jonhson綜合癥（SJS）和毒性上皮壞死溶解（TEN）的報道。盡管停藥后大部分病人可以恢復，但一些患者經歷了不可逆性瘢痕 拉莫三嗪相關皮疹機制目前尚不明確 皮疹亦可是高敏綜合征（HSS）的臨床

14、癥狀之一,利必通產品說明書,.,SJS與TEN,Stevens Johnson綜合征（SJS） 死亡率5% 皮損總面積占體表面積10% 皮損較少融合性或脫離性 中毒性表皮壞死松解癥（TEN） 死亡率估計為30% 典型癥狀：總脫離率占體表面積30% 大面積的壞死表皮,Roujeau JC, et al. New Engl J Med 1995;333:1600-1607,.,絕大多數拉莫三嗪相關皮疹發生在開始用藥后2-8周 德國不良反應注冊機構數據顯示，在新服用抗癲癇藥物患者中，90%以上SJS和TEN病例發生在初始用藥后63天內 個別皮疹病例報道發生在延長時期（如6個月） 治療時間長短不能預測

15、初次皮疹發生的風險,拉莫三嗪相關皮疹出現時間,利必通產品說明書 Mockenhaupt M, et al. Neurology. 2005;64:1134-1138.,.,拉莫三嗪相關皮疹出現時間,基于拉莫三嗪II期與III期臨床試驗數據，拉莫三嗪相關皮疹及因皮疹停藥的風險率。,風險率Hazard Rate,皮疹 因皮疹停藥,Messenheimer J, et al. Drug Safety 1998;18(4):281-96,皮疹發生時間（天數）,.,目錄,拉莫三嗪相關皮疹概述 皮疹的發生率 引發皮疹的危險因素 皮疹的處理,.,GSK嚴重皮疹的定義,GSK使用一個更寬廣的定義來收集臨床試驗

16、中發生的嚴重皮疹 任何皮膚反應導致住院治療和拉莫三嗪的停藥 任何可疑Stevens Johnson綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死松解癥（TEN）病例 該定義有可能導致將臨床上一些非嚴重皮疹歸類為嚴重 皮疹,Messenheimer JA. Can J Neurol Sci. 1998;25(suppl 4):S14-S18.,.,拉莫三嗪癲癇臨床試驗中兒童與成人皮疹發生率,利必通產品說明書,(N=3378),(N=1081),.,不同抗癲癇藥物的皮疹發生率（1/2）,基于3項臨床研究的數據分析，結果顯示，拉莫三嗪皮疹及因皮疹停藥率與苯妥英、卡馬西平相似。 3項研究均無SJS/TEN及因皮疹住

17、院病例出現。,Safety review of adult clinical trial experience with lamotrigine. Drug Saf 1998;18:281-296,.,不同抗癲癇藥物的皮疹發生率（2/2）,SANAD是英國一項多中心、開放、隨機對照研究。1721例部分性癲癇患者，分別給予卡馬西平、奧卡西平、拉莫三嗪、加巴噴丁、或托吡酯治療。 結果顯示，拉莫三嗪組皮疹發生率為3%，低于卡馬西平組（7%）與奧卡西平組（6%）。,Marson AG, et al. The Lancet, 2007; 369 (9566): 1000-1015.,.,抗癲癇藥物相關S

18、JS/TEN發生風險的估計值*,Mockenhaupt M, et al. Neurology. 2005;64:1134-1138.,*實際的發生與每年抗癲癇藥物的市場增長有關 德國皮疹登記處1998-2001數據分析顯示，90%Stevens Johnson綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死松解癥（TEN）發生在開始服藥后63天。新服抗癲癇藥患者SJS/TEN發生風險為拉莫三嗪2.5/10000，苯妥英鈉8.3/10000，苯巴比妥8.1/10000，卡馬西平1.4/10000，丙戊酸鈉0.4/10000。,.,嚴重皮疹發生報告與臨床試驗數據比較,*嚴重皮疹指因皮疹導致住院和拉莫三嗪停藥或S

19、JS或TEN。,嚴重皮疹 (癲癇) 0.8%,SJS/TEN .03,兒童發生率,嚴重皮疹(聯合治療癲癇): 0.3%,SJS/TEN .02%,成人發生率,臨床試驗數據庫,處方數據評估,人群風險定義,Low,Very high,診斷準確性,No,Yes,確診,Serious rash*,SJS and TEN,診斷目標,GSK 拉莫三嗪臨床試驗,德國皮疹登記處1，2,參數,1Data on File. German Rash Registry 1993-2005. 2Mockenhaupt M, et al. Neurology. 2005;64:1134-1138.,.,目錄,拉莫三嗪相關

20、皮疹概述 皮疹的發生率 引發皮疹的危險因素 皮疹的處理,.,拉莫三嗪相關皮疹的危險因素,年齡16歲 女性 可能的危險因素 拉莫三嗪與丙戊酸聯用 拉莫三嗪初始劑量超過推薦劑量 拉莫三嗪遞增劑量超過推薦劑量 有對其他抗癲癇藥物過敏或皮疹史患者，發生拉莫三嗪相關非嚴重皮疹風險增高（約3倍于無抗癲癇藥物過敏或皮疹史患者） 缺乏上述危險因素的患者也有皮疹的報道,Factors influencing the incidence of lamotrigine-related skin rash. Ann Pharmacother 1999;33:1037-1042,.,拉莫三嗪起始劑量對癲癇患者*皮疹發生

21、率的影響,* 16 years of age,Messenheimer JA, et al. Drug Saf. 1998;18:281-296.,.,一項英國多中心回顧分析，旨在評估按照廠方推薦減少拉莫三嗪起始劑量，對皮疹發生率的影響。 1050例癲癇患者分為2組并給予拉莫三嗪治療，1組給予較大起始劑量，另一組給予廠方推薦起始劑量（較小）。,LTG起始劑量對皮疹影響研究（1/2）,*EIAED：肝酶誘導抗癲癇藥，如苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥、及撲米酮 等。,Wong IC, et al. Ann Pharmacother 1999;33:1037-42.,.,嚴重皮疹的發生率從1.5%降至0

22、% 起始劑量是皮疹發生的重要影響因素 按照推薦起始劑量給藥能夠顯著降低嚴重皮疹的發生率,Wong IC, et al. Ann Pharmacother 1999;33:1037-42.,LTG起始劑量對皮疹影響研究（2/2）,嚴重皮疹發生率,.,LTG加量速度對皮疹影響研究,拉莫三嗪單藥治療最初5周內的平均劑量與因皮疹導致停藥的患者比例,按照說明書的推薦 加量速度能夠降低 因皮疹而導致停藥 的患者比例 按照目前推薦的 單藥治療劑量， 前五周平均劑量應 該為50mg/天,Drug safety 1998 Apr;18(4),.,與丙戊酸鈉聯用時，低起始劑量拉莫三嗪顯著降低皮疹導致停藥率,一項多

23、中心臨床試驗，117例丙戊酸鈉控制癲癇療效不佳患者，添加拉莫三嗪并逐漸增加劑量替代丙戊酸鈉。 組1：LTG起始劑量100mg qn 組2：LTG起始劑量25mg qn 組3：LTG起始劑量25mg qod 研究表明，與丙戊酸鈉聯用時，拉莫三嗪較低起始劑量并緩慢遞增劑量能夠有效降低皮疹發生率。,Brodie M.J., Yuen A.W.C., 105 Study Group, Epilepsy Research 26 (1997) 423432.,.,拉莫三嗪相關皮疹的交叉過敏性,一項回顧性分析，共入選988例接受拉莫三嗪治療的癲癇患者。 結果顯示，有其他抗癲癇藥物皮疹史患者發生皮疹風險顯著高

24、于無其他抗癲癇藥物皮疹史患者（13.9% vs 4.6， P0.001）。卡馬西平和奧卡西平相關皮疹史患者，發生LTG相關皮疹風險分別為18.8%和27.3%。,Hirsch LJ et al. Epilepsia 2006;47(2):318-322.,.,目錄,拉莫三嗪相關皮疹概述 皮疹的發生率 引發皮疹的危險因素 皮疹的處理,.,皮疹的處理,提前與患者充分溝通皮疹發生的可能性，缺乏宣教可能導致皮疹發生后進展為嚴重皮疹 出現皮疹的所有患者都應迅速被評估并立即停用拉莫三嗪 除非確診皮疹與此藥無關 當患者服用拉莫三嗪時，一旦出現皮疹或其他過敏癥狀 （如發熱、淋巴結腫大），應立即告知醫師,GSK 產品說明書,.,良性皮疹的特點和處理方式,良性皮疹的特征 在數天內病情到達高峰，并在服藥后10-14天內出現 出疹，相互不融合，無疼痛 全血細胞計數，肝功能，尿素氮，肌酐和尿常規都在正常范圍內 在這種情況下，拉莫三嗪應該減量，如果皮疹騷癢，可以使用抗組胺類和地塞米松 監測病人情況，病情進展需立即停藥 可以使用低劑量