1、肝功能衰竭的處理 現狀和思考,上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院 感染科 謝 青,肝功能衰竭,肝功能衰竭,肝細胞大量壞死,一組臨床綜合征,黃疸,凝血障礙,腹水,肝性腦病,其他并發癥,有效肝細胞數量減少,肝功能衰竭的現代處理,二種情況: 既往無肝病病史，由于肝細胞大量 壞死最終導致肝功能衰竭（ALF， SALF） 慢性肝病基礎上受到各種誘因導致 肝功能衰竭，最終引發多器官衰竭 （AOCLF，CLF）,關鍵,肝衰竭的早期診治,預防、識別和早處理并發癥,避免多器官衰竭,提高生存率,肝功能衰竭,肝衰竭處理面臨的現狀,診斷標準與國際上有差距 診斷缺乏統一標準 國內大多單位診斷命名仍以“重型肝炎”為主 引起肝

2、衰竭的病因、疾病分型各國不一 有些治療措施缺乏足夠的循證醫學證據 除了凝血酶原時間(活動度)缺乏特異的重癥化預警指標 難以把握肝移植的時機,10,20,30,40,50,46,14,12,7.7,5.9,4.6,2.6,1.4,0.9,0.8,4.8,病例數(%),撲熱息痛,不明原因,藥物反應,HBV,自身免疫性疾病,缺血性,HAV,肝豆狀核變性,BCS,孕婦,其他,病 因,1998年-2008年來自23個美國醫學中心的1400多例患者,在歐美國家以藥物性占多數，而中國以HBV 感染為主， 但藥物引起的肝衰竭不應忽視！,任何引起肝功能異常的因素都可 成為肝衰竭的病因,我國肝功能衰竭病因學特點,

3、乙型肝炎最多見、慢性肝病基礎上合并肝炎病毒感染、多種病毒疊加感染（HBV+HAV、HBV+HEV、HBV+CMV） 藥物因素應引起高度重視：抗癆藥、解熱鎮痛藥、中藥（治療皮膚病藥、骨關節藥、增生疾病藥、減肥藥等） 感染：嚴重細菌和真菌感染導致敗血癥和膿毒血癥 腫瘤化療或接受免疫抑制藥物后乙肝病毒再激活 隨著認知和診斷技術的提高，自身免疫性肝炎檢出率逐漸提高 年輕人：肝豆狀核變性等代謝性疾病 各種手術后并發癥,淋巴瘤接受化療尤其是美羅華,膽道感染,腹腔感染!,2006-2008年瑞金醫院收治的252例肝功能衰竭患者分析,乙肝病毒感染（包括重疊感染）引起的肝功能衰竭占88.9%,33%,年齡分布,

4、平均46歲,86%,肝衰竭的處理,引起肝衰竭的病因多種，一旦發生，后續反應眾多，互為因 果，形成惡性循壞，尤其出現并發癥者救治難度高，因此， 對肝衰竭的治療應強調陣地前移，預防肝衰竭的發生以及并 發癥的發生。 由于肝衰竭是一組臨床綜合征，應強調綜合治療為基礎的多 元化處理。,內科 綜合 治療,人工 肝臟 治療,肝移 植 （補救治療）,肝衰竭治療,在肝功能衰竭處理中需要注意的若干問題,藥物性肝衰竭 應引起高度重視，有時候來勢非常兇猛，可以在短時間內發生暴發性肝衰竭，出現肝性腦病、肝腎綜合征等并發癥。 即使做肝移植,預后也不非常樂觀,往往伴有腎衰竭 有無特效解毒藥？N-乙酰半胱氨酸（NAC） 血液

5、凈化治療是否有效？,一、有關病因治療的問題,乙肝病毒相關的肝衰竭,特殊人群、受人關注、熱點和難點問題 抗病毒治療仍存在不同觀點甚至爭論： 終末期肝病抗HBV究竟能起多大效能？ 即使病毒檢測不出，但仍死于各種并發癥 急性/亞急性肝衰竭的治療數據非常有限 現有資料大多涉及慢乙肝后肝硬化失代償/慢加急性肝衰竭 對這一人群抗病毒治療的管理大多套用“慢乙肝”,治療人群,治療時機,治療方案,治療療程,？,治療人群,治療時機,治療方案,治療療程,應在常規綜合治療的基礎上早期使用抗病毒治療，如病情發展迅速或繼續加重，應及時行人工肝治療，仍不能控制，應及時作肝移植。 指征：檢出病毒，立即治療； 藥物：核苷（酸）

6、類，有效安全； 目標：挽救治療，防止惡化； 療程：長期治療，甚至終生； 策略：強效、聯合，預防耐藥； 結局：減少移植，延長生命；,HBV相關肝衰竭抗病毒治療的共識和原則,關于急性/亞急性HBV肝衰竭的抗病毒治療,對于此類病人是否需要抗病毒治療存在不同意見。有人認為此類病人存在對HBV免疫亢進，可自然清除病毒，加用抗病毒治療并不增強療效。但多數人認為HBV是發病的始動因素，過度免疫反應可引起強烈的免疫損傷。早期應用可抑制病毒復制，減輕免疫反應和損傷，改善肝細胞凋亡和壞死。 抗病毒藥物的選擇:LAM, ETV，LDT, 療程:直至HBsAg清除，OLTx者則不定,Lok ASF, McMahon

7、BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology, 2007, 45(2): 507-539.,早期應用抗病毒治療的綜合治療可明顯減少肝性腦病、肝移植及降低病死率,Tillmann等。,其他核苷類藥物治療HBV相關肝功能衰竭的臨床研究正在進行中。 臨床實踐中發現，除了LAM以外，ETV和LDT同樣有效，為了爭取時間，選 擇藥物時應考慮藥物的作用強度和起效時間！,二、激素使用的問題,腎上腺糖皮質激素,在肝衰竭治療中的應用尚存在爭議，弊大于利 對于急性肝衰竭早期，病情發展迅速的患者，為了抑制強烈的免疫反應和炎癥反應，制止其向中晚期轉化，可以慎選，但應掌握好用藥時機！ 中晚期病

8、例（特別是亞急性型和慢性型），當屬禁忌 激素是一把雙刃劍:用得好可以救人,用得不當,可以送人! 實際上，臨床醫生很難去把握好使用激素的時機，相反激素帶來的不良反應影響了其預后。感染是激素使用后最常見的并發癥，一旦發生感染可加重病情，更易發生多器官衰竭，導致死亡。應權衡利弊！,三、并發癥的預防和治療,這是提高肝功能衰竭存活率的有效保證,繼發感染 中樞神經系統：肝性腦病、腦水腫 凝血功能障礙 肝腎綜合征 代謝紊亂。,并 發 癥,多器官全身衰竭（MOSF）：死亡的主要原因。 感染是引起MOSF的最主要的觸發因素。 SIRS（全身炎癥反應綜合癥）表現為T38C， 或12x109/L 或4x109/L以

9、及HR90bpm SIRS可以由感染引起，也可以無感染的情況下發生， 由壞死的肝臟釋放大量的炎性細胞因子引起。 SIRS是引起MOSF最主要的因素,出血,顱內高壓,感染,多器官全身衰竭,肝衰竭死亡原因： 由于出血引起死亡的發生率 從25%下降到5% 顱內高壓引起死亡的發生率 已下降到20.25% 最常見的死亡原因是MOSF （常常由敗血癥激發）， 可以加重出血，增加顱內高 壓發生機會。,繼發感染的特點 在肝硬化患者中感染發生率遠高于普通患者 失代償性肝硬化患者并發感染高于代償性肝硬化患者 原因和機制：1. 抗原提呈能力受損 2. 補體C3、C4缺乏 3. 巨噬細胞通過Fc-r受體介導抗體包裹的

10、 細菌清除能力障礙 臨床表現不典型，部分僅有發熱及白細胞升高，肝壞死亦常出現此種現象，增加診斷困難性 感染是導致病情重癥化的重要原因,感染部位 自發性細菌性腹膜炎:最常見 膽道系統感染 腸道感染 呼吸道感染 敗血癥 各種醫療操作所致菌血癥 只有50%-70%細菌培養陽性,微生物類型 社區獲得感染的病原菌: 60%： G-桿菌: 大腸埃希菌常見 30-35%: G+ 球菌 5-10%：混合感染 醫療操作及濫用抗生素獲得的感染 60%: G+ 球菌 30-35%：G-桿菌 常見致病菌：大腸埃希菌、金葡菌、 糞場球菌、肺炎鏈球菌。 15%：真菌感染：假絲酵母菌,繼發感染的治療和預防原則,治療原則：

11、選敏感藥物 殺菌劑、足劑量 避免肝損抗菌藥 不放松對ALF及并發癥治療 支持治療,預防原則： 無菌操作 定期血、尿、痰細菌和真菌培養 床旁胸片 預防性抗細菌和抗真菌治療,代謝紊亂低鈉的問題,是預后不良的預測因子，尤其是反復不能糾正的低鈉血癥，還是肝移植的一個危險因子，低鈉血癥可影響大腦功能和誘發肝性腦病。 血清鈉120mmol/l，以限制水的攝入為主；血清鈉120mmol/l，宜積極處理： 最近一類名為Vaptans的新藥（托伐普坦）正被評估用于低鈉血癥的療效。機制是特異性拮抗精氨酸加壓素與腎小管上V2受體結合。短期使用可顯著提高腎臟排泄無溶質水的能力，從而改善低鈉血癥。不良反應：口渴。,在糾

12、正低鈉血癥時應注意不宜過快過多補鈉， 以防止腦實質脫髓鞘樣病變，導致昏迷不醒。,四、對人工肝和肝移植的定位,人工肝 治療目的： 延長病人生存時間，促進殘存肝細胞迅速再生，肝功能逐漸改善，并過渡到完全恢復； 病人在等待肝供體期間，可治療嚴重并發 癥，渡過難關，以獲得肝移植機會。,肝移植,肝移植是各類終末期肝病患者，包括急慢性肝功能衰竭患者最后可能有效的治療措施。 對內科醫師來說，如何掌握肝移植的時機是一個關鍵。,五、肝功能衰竭的預后模型,藥物性肝功能衰竭：KCH模型、倫敦模型 KCH模型是目前預測藥物性肝功能衰竭的首選方法， 尤其適用于醋氨酚導致的肝功能衰竭 肝炎病毒相關肝功能衰竭： MELD評

13、分 各種病因所致肝功能衰竭： MELD評分優于KCH模型 改良的MELD評分：增加與預后相關的獨立危險因子， MELD-Na評分、iMELD評分,評價肝功能衰竭預后的生化指標,甲胎蛋白 苯丙酸A/卵泡抑素（F/A） 肝細胞生成素 G球蛋白、C反應蛋白、可溶性CD163 氨：124umol/L：生存與否的界限，敏感度和特異 度分別為78.6%和76.3%，準確率更達77.5% 乳酸：KCH標準中加入血清乳酸水平可將其敏感度 從76%提高至91%。 改良的MELD評分：MMELD（MELD+CK18M30,M65),血清生化指標與患者預后密切相關，可納入判斷肝衰竭預后標準中,未來發展方向,肝功能衰竭的定義和診斷標準 分型、分期和診