最新：補體靶向治療開啟神經免疫疾病治療

從機制到臨床，探究補體抑制劑藥物的特點。

補體是機體免疫系統的重要組成部分，在免疫監視和組織穩態中起著至關

重要的作用。越來越多的證據表明，補體激活不僅可以對機體產生保護作

用，而且參與多種自身免疫性疾病的發生和發展⑴。其中就包括重癥肌無

力（MG）、視神經脊髓炎譜系疾病（NMOSD）等神經系統自身免疫性

疾病。近年來，隨著對補體的認識不斷加深，補體靶向治療也成為眾多神

經系統自身免疫性疾病的臨床研究熱點。本文整理了當前補體系統在MG

及NMOSD發病機制中的作用，以及補體抑制劑在這些疾病治療中的相關

研究進展，與讀者共享。

補體系統過度活化如何引發神經系統免疫危機？

經典途徑■凝集索途徑■旁路途徑

所F

MBLS03b

公病原體,損飭［?

骯原抗體用合物通過日露糜結合凝集素等直接激活C3

結合證原體糖基f

IMAS./CFD

Cl.1C4/CFB

卜^^/CFP

C3轉做

rC3b

調理/吞噬炎癥

作用

C5轉化的協

---------------------------------------C5---------------r---------------?06a----------------------------------------

C5b1C6,CZC8.C9

IJC

C56-97細胞裂解和活化

FcRIVl/tC3aR

—<CR1IM.C5aR

圖1補體級聯反應及效應途徑

補體是一類血清蛋白質，廣泛存在于人和脊椎動物血清、組織液和細胞膜

表面，因輔助抗體清除病原體而得名。補體與位于細胞膜表面的膜相關蛋

白共同構成補體系統，補體系統是一個具有精密調控機制的蛋白質反應系

統，可以通過經典途徑、凝集素途徑或旁路途徑被激活⑴。三條激活途徑

均形成C3和C5轉化酶，通過C3a和C5a刺激炎癥產生，導致膜攻擊

復合物（MAC）形成，觸發經典的補體活性，發揮其生物學作用⑵。

補體在免疫系統的功能已被普遍認可，它是先天免疫和適應性免疫之間的

橋梁，能夠激活參與適應性和先天免疫反應的細胞，觸發和調節多種免疫

活動。與在其他器官中一樣，補體在大腦中也參與免疫防御，如清除死亡

細胞和其他組織碎片⑶。除此之外，補體系統還參與調節神經發生、神經

元遷移和突觸重塑⑷。補體系統處于激活和調節之間的微妙平衡中，當這

種平衡受到干擾時，疾病就會隨之而來，補體的過度活化被認為是多種炎

性或自身免疫性疾病的驅動或加劇因素⑸。在NMOSD、MG等自身免疫

性疾病中，許多系統、器官損傷及疾病狀態均與循環補體及局部補體的過

度激活有關⑹。

近年來針對補體抑制治療主要的靶點有靶向Cl/Clq,靶向C3,靶向C5

等，其中靶向補體C5是首個成功的靶點，也是當下補體抑制治療研究領

域持續探索的熱門靶點。C5補體抑制劑是一類針對補體系統末端通路的

藥物，通過抑制C5蛋白的裂解來阻止MAC的形成，從而減少對細胞的

損傷。目前已有多種針對C5的單克隆抗體藥物被開發出來用于臨床實踐,

如依庫珠單抗(Eculizumab)、Zilucoplan等。

減輕神經肌肉接頭損傷，補體抑制劑顯著提升MG患者生活質量

MG是一種由自身抗體介導的獲得性神經-肌肉接頭(NMJ)傳遞障礙的

自身免疫性疾病。患者表現為波動性無力和易疲勞性,癥狀呈“晨輕暮重”，

活動后加重、休息后可減輕。在MG的發病機制中，補體可被乙酰膽堿受

體(AChR)抗體激活，啟動經典補體途徑的級聯反應，導致NMJ功能

破壞⑺。C5補體抑制劑可通過抑制C5轉化酶的活性，阻止C5裂解成

C5a和C5b,從而減少對NMJ的損害。

依庫珠單抗是一種人源化抗C5單克隆抗體，在依庫珠單抗治療gMG的

川期國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗(REGAIN試驗)中⑻,

共納入125例中、重度難治性AChR抗體陽性的gMG成人患者，主要終

點為從基線至第26周的MG日常生活活動量表(MG-ADL)評分變化。

結果顯示，在主要終點方面依庫珠單抗組與安慰劑組未達統計學差異，但

其敏感性分析顯示，依庫珠單抗治療1周時患者MG-ADL評分即較基線

改善，治療26周時，依庫珠單抗治療組患者MG-ADL(P=0.0058)>

MG定量評分(QMG)(P=0.0006)、MG復合評分(MGC)(P=0.0134)

和MG相關生活質量15項評分(MG-QOL15)(P=0.0010)均較安慰

劑組相比差異顯著，安全性方面，無治療相關的嚴重不良事件發生，常見

不良反應為頭痛、上呼吸道感染、背痛、惡心等。

圖2依庫珠單抗治療后MG-ADL較基線的變化

Zilucoplan是一種靶向C5的多肽片段，具有雙重作用機制。既能通過高

親和力與C5結合,有效抑制C5轉化酶的活性，從而阻止C5裂解成C5a

和C5b,又能通過與C5b結合，阻斷了C5b與C6的相互作用。在

Zilucoplan治療gMG的隨機、雙盲、安慰劑對照用期臨床試驗（RAISE

試驗）中⑼，結果顯示，Zihicoplan組在治療1周后觀察到MG-ADL評

分改善，且降低持續至12周，至治療12周時QMG、MGC和MG-QoL15r

評分也均有顯著改善。

*P<O-O1vs安慰劑（事后分析，未經多重拄制）

TP<0001vs安慰劑停后分析，未經多至控制）

圖3Zilucoplan治療12周后MG-ADL較基線的變化

NMOSD反復發作，補體抑制劑顯著降低疾病復發風險

NMOSD是一種免疫介導的以視神經和脊髓受累為主的中樞神經系統炎

性脫髓鞘疾病。臨床上多以嚴重的視神經炎和縱向延伸的長節段橫貫性脊

髓炎為特征表現。NMOSD中約7。％~80%患者AQP4抗體表達陽性，

在AQP4抗體陽性的NMOSD中，AQP4抗體可與視神經、脊髓上AQP4

表位結合，激活補體級聯反應，裂解補體C5生成MAC,引發補體依賴

的細胞毒作用（CDC）,導致原發性星形膠質細胞損傷，受攻擊后的星形

膠質細胞會產生細胞因子進一步破壞血腦屏隙，導致大量的炎性細胞（包

括中性粒細胞、巨噬細胞和嗜酸性粒細胞）浸澗，進而引起繼發性的少突

膠質細胞損傷、脫髓鞘、神經元損傷”①。

依庫珠單抗作為一種靶向補體C5的人源化單克隆抗體，可通過特異性結

合補體蛋白C5,從而阻止C5分解為C5a和C5b片段，阻斷末端補體級

聯反應，減少星形膠質細胞損傷和神經炎癥與脫髓鞘在一項山期隨機、

雙盲、安慰劑對照、事件時間試驗（PREVENT研究）中口3納入143

例AQP4抗體陽性NMOSD成人患者，以2：1的比例隨機分至依庫珠單

抗組（前4周每周一次IV輸注900mg、第5周IV輸注1200mg,后續

每14±2天IV輸注1200mg）或安慰劑組。結果顯示，隨機分組后約

211周時，依庫珠單抗組的復發率為3%,明顯低于安慰劑組的43%

（HR=0.06,95%CI0.02-0.20;P<0.001）。在預先指定的未聯合使

用免疫抑制治療的患者的亞組分析中，依庫珠單抗組中復發率為。％,21

名患者均未發生復發，安慰劑組的13名患者中有7名（54%）出現復發。

體D抗就5

S使劑要C

抗4后然制重

4OP。

PMQ生雖抑關生

QNA發究疫至產

A性低件研免著的

了陽降事該他起病

例體于發次其中

比入疾

納抗對復再用態性

者抗次；使穩

83患僅與力疫

單3并織

43究D免

1發S2效合組

研珠

8

13復在的身

該O庫許和

自

24無M究%

2先依0允視

中N或

n4n研

o25o首此8仍監

itit

aa組性性

zizi，該少

2因者疫

m35m

oo亞炎

dd性陰次至

nn，患免

a1

46a療種

RR體，

ee限異其了在

cc

ni6ni1治；，多

s49s局抗差留外

ss

kk制

e20e324定致

e51e1在在保抗分

WWP

抑導

8332存存確仍單部

511疫Q會

3然面不時昔成

063A

611免仍妥組也

4仍方異

4而

811用

62效利要化

4究，點差

840聯

722研療除重活

6者特間

未

300T的的度

832床組但

6和N患

發，統過

2?1ED臨估

9329群、復照系其

VS

6713評

9421人

EO制者在對疫但

體R

3sdeEO9kbkbM機患劑免，

siasiaP但

E.uswwedJo&2uy'l<dRmRm

uoo整N

tzbtuzb，病性，慰是用

aileaile

.uc.uc

ocalocal

NEPNEP4外性疾陰止安語體作

圖此陽在體終用結補的

補體抑制劑作為靶向治療手段，在MG和NMOSD等神經系統自身免疫

性疾病的治療中已經積累了豐富的臨床經驗，為患者提供了新的治療選擇。

隨著對補體系統研究的深入，C5補體抑制劑有望進一步改善患者的預后，

提高患者生活質量。

參考文獻：

⑴謝竹西，劉磊，王佳偉.補體靶向治療在神經系統自身免疫性疾病中的應用[JL中華神經科雜

志,2022,55⑸:536-543.⑵WestEE,KemperC.Complosome-theintracellularcomplement

system.NatRevNephrol.2023Jul;19(7):426-439.[3]FatobaO,ItokazuT,Yamashita

T.Complementcascadefunctionsduringbraindevelopmentandneurodegeneration.FEBS

J.2022Apr;289(8):2085-2109.[4]ChenY,ChuJMT,Chang