申請人名稱：海雅美生物技術（珠海）有限公司 3 3 3 3 4 4 4 7 一、申請人名稱二、申請人住所珠海市金灣區三灶鎮定灣六路247號三、生產地址珠海市金灣區三灶鎮定灣六路247號一、產品概述（一）產品結構及組成該產品由預灌封注射器和封裝在注射器中的透明質酸鈉溶液組成。溶液由透明質酸鈉和磷酸鹽緩沖體系組成。其中透明質酸鈉由微生物發酵法制備，標示濃度為12mg/mL。封裝了溶液的注射器經高溫蒸汽滅菌。一次性使用。（二）產品適用范圍該產品在醫療機構中使用，用于面部真皮淺層注射，暫時性改善成人皮膚干燥、膚色暗沉。（三）型號/規格產品型號：ANN0012產品規格：0.5mL、1mL、1.5mL、2mL、2.5mL、3mL（四）工作原理利用透明質酸鈉的保水能力，通過注射于面部皮膚使皮膚保持水分，暫時性改善成人皮膚干燥、膚色暗沉。二、臨床前研究概述（一）產品性能研究1.產品技術要求產品技術要求研究項目如表1所示。表1產品技術要求摘要123456pH值789123452.產品性能研究產品性能研究提交了產品技術要求中各項目的指標和測試方法確定依據及有關支持性資料，并且對產品的粘彈性能、體外降解性能、使用劑量/頻率等性能進行了研究，提交了以人成纖維細胞為模型體外細胞試驗研究，提供了組方的確定依據，提交了與電子注射器及一次性使用無菌注射針體外細胞試驗研究中，以人成纖維細胞為模型，分別進行免疫組化等研究，評估產品對細胞活性的影響。結果表明產品符合設計輸入要求。（二）生物相容性該產品屬于無源植入器械，通過注射至面部真皮層，與人體的組織持久接觸。申請人依據GB/T16886系列標準進行生物相容性評價，選擇開展的生物學試驗評價終點包括：體外細胞毒性、皮膚致敏、動物皮內反應、熱原、急性全身毒性、亞急性全身毒性、亞慢性全身毒性、植入后局部反應試驗、降解、遺傳毒性、慢性全身毒性、致癌性等。另外，提交了初包裝的生物學評價資料。評價結果表明，產品的生物相容性風險可接受。該產品為終端滅菌產品，滅菌方式為高溫蒸汽滅菌。申請人提供了滅菌確認報告，產品無菌保證水平(SAL)可達到（四）產品有效期和包裝該產品貨架有效期為2年。申請人提供了貨架有效期驗證和包裝驗證報告，包括產品穩定性、包裝完整性和模擬運申請人開展了動物試驗研究，每3周重復注射1次，累術后6周、術后12周6個觀察時間點。重點關注注射后植入樣品的局部反應和全身毒性反應，包括各隨訪時間點動物體重變化、大體檢查、臨床檢查、組織病理、臟器病理、皮膚含水量等。三、臨床評價概述申請人選擇臨床試驗路徑進行臨床評價，臨床試驗的目的為評價申報產品用于暫時性的改善皮膚干燥、膚色暗沉的安全性和有效性。臨床試驗設計采用前瞻性、多中心、隨機、空白對照、評估者設盲、優效性試驗設計。臨床試驗在6家臨床機構開展，計劃入組420例，實際入組420例受試者，按2:1入組，280例進入試驗組，140例例；PPS中試驗組256例，對照組137例。臨床試驗的主要評價指標為：GAIS改善有效率、皮膚干燥和膚色暗沉綜合有效率。次要評價指標為：全局美容效果（GAIS）評價、反映暫時性改善皮膚干燥和膚色暗沉的綜合量表評價、膚色暗沉改善效果評分、皮膚干燥改善效果評分、受試者滿意度評分、艾爾建細紋量表（AFLS）、艾爾建皮膚粗糙度量表（ASRS）、皮膚水分、皮膚彈性、皮膚膚質，安全性指標為：不良事件、預期的注射相關反應、實驗室檢查、器械缺陷、生命體征。臨床試驗結果中主要評價結果如下：（1）GAIS改善有效率（盲態評估人員評估）基于FAS分析，試驗組末次注射后滿3周的GAIS改善有效率（盲態評估者評價）為86.45%，對照組隨機化后滿9周的GAIS改善有效率為3.57%，對GAIS改善有效率的CMH檢驗的結果顯示，試驗組-對照組的差值為83.13%，其95%置信區間為[77.72%,88.54%]，下限大于優效界值。基于PPS分析，試驗組末次注射后滿3周的GAIS改善有效率（盲態評估者評價）為90.63%，對照組隨機化后滿9周的GAIS改善有效率為3.65%，對GAIS改善有效率的CMH檢驗的結果顯示，試驗組-對照組的差值為87.29%，其95%置信區間為[82.22%,92.36%]，下限大于優效界值。（2）皮膚干燥和膚色暗沉綜合有效率（盲態評估人員評估）基于FAS分析，試驗組末次注射后滿3周的綜合改善有效率為79.85%，對照組隨機化后滿9周的綜合改善有效率為3.57%，對綜合改善有效率的CMH檢驗的結果顯示，試驗組-對照組的差值為76.67%，其95%置信區間為[70.76%,82.58%]，下限大于優效界值。基于PPS分析，試驗組末次注射后滿3周的綜合改善有效率為83.20%，對照組隨機化后滿9周的綜合改善有效率為3.65%，對綜合改善有效率的CMH檢驗的結果顯示，試驗組-對照組的差值為79.91%，其95%置信區間為[74.06%,85.75%]，下限大于優效界值。全局美容效果（GAIS）評價、膚色暗沉改善效果評分、皮膚干燥改善效果評分，采用盲態評估者評價、受試者評價、注射研究者評價時，兩組間在對應訪視點改善有效率比較，差異均有統計學意義，試驗組高于對照組。反映暫時性改善皮膚干燥和膚色暗沉的綜合量表評價，采用盲態評估者評價、注射研究者評價時，兩組間在對應訪視點綜合改善有效率比較，差異均有統計學意義，試驗組高于對照組。受試者滿意度評分在末次注射后滿3周/隨機化后滿9周時，結果顯示兩組之間滿意度比較，差異具有統計學意義，試驗組高于對照組。艾爾建細紋量表（AFLS）和艾爾建皮膚粗糙度量表（ASRS）-盲態評估人員評價，兩組間在對應訪視點改善有效率比較，差異均有統計學意義，試驗組高于對照組。皮膚水分，試驗組和對照組之間額部、左右側臉頰的皮膚水分測量值（Hydration）在除基線期的各個訪視點和測量部位皮膚水分測量值的組間比較，均有統計學意義（P<0.05），試驗組高于對照組，除了末次注射額部，其余試驗組水分測量值均高于對照組。皮膚彈性，試驗組和對照組之間額部、左右側臉頰的皮膚彈性測量值（R2）在除基線期的各個訪視點和測量部位皮膚彈性測量值的組間比較，除二次注射/隨機化后滿3周訪視點及末次注射/隨機化后滿6周右臉的測量值無統計學差異，其余訪視點和測量部位均有統計學意義（P＜0.05試驗組高于對照組。皮膚膚質，兩組間各訪視點的面部紋理、毛孔測量值，差異均無統計學意義。臨床試驗期間，共186例(45.04%)受試者發生381例次不良事件，其中試驗組153例(56.04%)發生329例次，對照組33例(23.57%)發生52例次。試驗中出現的注射相關不良反應均為同類產品常見的不良反應，嚴重程度多為輕到中度，且大多可在1-2周內自行恢復。試驗組實驗室檢查異常改變均對應不良事件及既往病史相關變化，其不良事件與試驗器械無關。臨床試驗過程中未發生器械缺陷。綜上，申請人提供的臨床評價資料符合目前的臨床審評四、產品受益風險判定根據申請人提供的申報資料，經綜合評價，在目前認知水平上，認為該產品的上市為適用人群帶來的受益大于風險。為保證用械安全，在說明書中提示以下禁忌證信息。禁止對以下人群使用：-已知對透明質酸和/或鏈球菌蛋白質過敏者；-凝血機制異常，或正在接受血栓溶解劑、抗凝劑治療-易于形成瘢痕疙瘩、增生性瘢痕或其他任何愈合異常-處于皮膚皰疹發作期、皮膚感染期的患者；-處于過敏發作期的患者；-孕婦、哺乳期婦女、備孕期婦女和未成年人；-本產品不得用于乳房部位注射；-本產品不得用于眶周注射；-多療程注射的安全有效性未經驗證。注冊申請人