申請人名稱：北京佰仁醫療科技股份有限公司 3 3 3 3 4 4 5 10 12 16一、申請人名稱北京佰仁醫療科技股份有限公司二、申請人住所北京市昌平區科技園東區華昌路2號三、生產地址北京市昌平區科技園東區華昌路2號一、產品概述（一）產品結構及組成該產品由生物瓣膜、輸送器、球囊擴張導管、導管鞘套件、壓握器、充壓泵組成。生物瓣膜由牛心包瓣葉、鈷鉻合金瓣架、PET包覆物、縫線（PET、PTFE）組成。生物瓣膜經液體化學滅菌，貨架有效期五年。其他組件經環氧乙烷滅菌，貨架有效期兩年。（二）產品適用范圍該產品適用于因先前置入的外科生物二尖瓣瓣膜衰敗（狹窄、反流或二者均存在）導致的癥狀性心臟病，且經心臟團隊結合評分系統評估為外科手術高風險或不適合接受常規外科手術（例如根據美國胸外科醫師學會（STS）評分系統評估和其它STS未涵蓋的臨床并發癥，預測30天死亡率≥8%）的患者，進行經心尖的二尖瓣瓣膜置換。（三）型號/規格經導管瓣中瓣系統中各部件規格型號見下表1：表1經導管瓣中瓣系統各部件規格型號生物瓣膜規格型號表：輸送器規格型號表：球囊擴張導管規格型號表：導管鞘套件規格型號表：壓握器規格型號表：充壓泵規格型號表：（四）工作原理經導管瓣中瓣系統生物瓣膜可在體外通過壓握器裝載至輸送器球囊上，通過導管輸送至毀損的人工二尖瓣生物瓣膜內，經球囊擴張后實現定位錨定，以替代毀損瓣膜。二、臨床前研究概述（一）產品性能研究1.產品技術要求研究項目如下表2所示。表2產品技術要求研究摘要1物理性能234件56782.產品性能評價產品性能評價還包括：生物瓣膜：滲透量、支架疲勞性能、瓣葉厚度、熱皺縮溫度、瓣葉斷裂力、斷裂伸長率、瓣膜抗移位、射線可探測性、孔隙率、MRI兼容性、耐久性、破裂強度、拉伸強度、鎳離子析出、瓣架化學成分、瓣架顯微結構、戊二醛殘留等；瓣膜系統：配套使用器械的兼容性、瓣膜與輸送系統連接強度、瓣膜系統模擬使用等；輸送器：釋放力與釋放時間、壓握直徑及均勻度、支架約束后球囊爆破壓、支架約束后球囊疲勞、射線可探測性、耐腐蝕性、水合性、球囊再折疊形態、可調彎角度等；球囊擴張導管：耐腐蝕性、球囊再折疊形態、射線可探測性、水合性、模擬使用等；導管鞘套件：射線可探測性；壓握器：預裝相關力值、開合一致性、模擬使用等；充壓泵：尺寸等。其結果表明產品符合設計輸入要求。（二）生物相容性申報產品包含生物瓣膜、輸送器、球囊擴張導管、導管鞘套件、壓握器、充壓泵。其中生物瓣膜屬于植入器械，與人體循環血液持久接觸，按照GB/T16886進行了生物學評價，對細胞毒性、皮膚致敏、皮內反應、急性全身毒性、熱原、溶血、體內血栓形成、遺傳毒性、局部植入反應、亞急性全身毒性、亞慢性全身毒性、慢性全身毒性、致癌性，通過動物試驗觀察了體內血栓性成。針對亞急性、慢性毒性和致癌性評價終點進行了評價。經導管瓣中瓣系統組件（輸送器、球囊擴張導管、導管鞘套件）與人體循環血液短期接觸，按照GB/T16886進行生物學評價，對細胞毒性、致敏反應、皮內反應、熱原、急性全身毒性、血液相容性（血栓形成、溶血、凝血）進行評價。壓握器和充壓泵屬于不與患者接觸，與使用者完好皮膚接觸，接觸時間≤24h的表面接觸醫療器械，申請人對細胞毒性、致敏反應、皮內反應等終點進行評價。經綜合評價，申報產品的生物學風險可接受。（三）生物源材料的安全性研究提交了生物安全性研究資料，包括原材料來源控制、病毒滅活、免疫原性控制等報告。該產品中生物瓣膜與同企業已上市經導管主動脈瓣系統和外科瓣瓣膜病毒去除/滅活及免疫原性控制工藝完全相同。經綜合評價，申報產品的生物安全性風險可接受。申報產品包含生物瓣膜、輸送器、球囊擴張導管、導管菌，其余部件均采用環氧乙烷滅菌。申請人提供了滅菌確認報告，證明無菌保證水平可達到10-6。提交了瓣膜清洗驗證、相關化學物質殘留的驗證資料。（五）產品有效期和包裝該產品包括生物瓣膜、輸送器、球囊擴張導管、導管鞘套件、壓握器、充壓泵六部分。其中，生物瓣膜部分貨架有效期為5年，其余部件貨架有效期為2年。申請人分別提供了各組件的貨架有效期驗證報告，包括產品穩定性、包裝完整性和運輸模擬驗證資料。（六）動物試驗研究申請人開展綿羊模型的動物試驗研究以確認產品使用性能、體內應用初步的安全性和有效性。評價指標包括有效性指標（產品可操作性、血液動力學性能等）和安全性指標（血栓、炎癥和鈣化反應、心臟病理觀察、主要器官組織病理等）。試驗結果表明，產品符合設計輸入要求。三、臨床評價概述申請人選擇臨床試驗路徑進行臨床評價。臨床試驗的設計采用前瞻性、多中心、單組目標值法設計，目標值、預期值假設檢驗及統計學樣本量估算等針對二尖瓣位的臨床應用進行設計，經統計學，考慮10%脫落率樣本量需120例受試者。實際入組121例受試者。重要的入選標準為此前植入的人工生物二尖瓣瓣膜已經發生損毀需要接受治療，且面臨常規外科手術換瓣高風險的患者，重要的排除標準為小尺寸瓣膜、評估術后存在嚴重左室流出道梗阻高風險患者、其它瓣膜同時需要外科干預的情形、瓣周漏、心腔內血栓等多種情況。臨床試驗的主要有效性評價指標為術后1年全因死亡率。次要評價指標為術后30天和12個月的跨瓣壓差、瓣口反流程度、瓣周漏程度、NYHA心功能分級、生活質量評分；安全性評價指標為術后30天的全因死亡率和術后1年的主要心血管不良事件發生率（包括心梗、腦卒中、永久性起搏器植入、因心衰再入院）、器械成功率。總隨訪時間為1年。臨床試驗結果：主要評價指標：術后1年全因死亡率。FAS集和PPS集中，術后1年全因死亡受試者共5例，死亡率為4.2%，Kaplan-Meier生存分析方法計算術后12個月全因死亡率雙側95%置信區間為[1.8%;9.7%]，置信區間上限為9.7%，小于預設目標值，滿足臨床試驗設計。剔除6例STS評分小于8的患者，統計115例二尖瓣患者，FAS集和PPS集中，術后1年全因死亡受試者共5例，死亡率為4.4%，Kaplan-Meier生存分析方法計算術后12個月全因死亡率雙側95%置信區間為[1.9%;10.2%]，置信區間上限為10.2%，小于預設目標值，滿足臨床試驗設計。次要評價指標：跨瓣壓差：二尖瓣位術后30天和12月跨瓣壓差平均值分別為6.07±2.78mmHg、6.63±3.21mmHg；瓣口反流程度：二尖瓣位術后30天和12月反流情況較術前明顯改善；術后12個月輕微反流14.8%、輕度反流3.5%和中度反流0.9%，無重度以上反流；瓣周漏程度：二尖瓣位術后30天和12月輕度反流1例，無中度以上反流；NYHA心功能分級：術前67.5%和22.7%的受試者分別為III級和IV級，術后12月時，40.8%的受試者心功能恢復到I級，52.1%為II級，無IV級受試者。生活質量評分：術前EQ-VAS得分平均值為69.91±18.10，術后安全性評價全因死亡率：術后30天全因死亡共1例，全因死亡率0.8%。主要心血管不良事件發生率包括心梗、腦卒中、永久性起搏器植入、因心衰再入院術后1年主要心血管不良事件發生共8例，占比6.6%；器械成功率：器械綜上，申請人提供的臨床評價資料符合目前的臨床審評四、產品受益風險判定申請人對該產品進行風險分析。對目前已知及可預測風險采取了風險控制措施，經綜合評價，在目前認知水平上，認為該產品上市帶來的受益大于風險。為保證用械安全，需在說明書中提示以下信息：1.生物瓣膜的長期耐久性尚未確定。建議定期進行醫學隨訪以評估瓣膜性能。2.為保持瓣葉的正常對合，手術中請勿過度充盈輸送器3.生物瓣膜的保存液不是滅菌劑，不能實現對生物瓣膜4.應按照推薦的瓣膜清洗次數和清洗時間進行清洗，以減少生物學風險。5.本產品僅供經過專業培訓具備相關手術操作能力的心血管醫生使用。6.嚴格按照本產品的使用說明進行操作。7.在介入手術中，本產品全程在肝素狀態下進行操作。8.對于存在人工瓣膜感染和感染性心內膜炎等風險的患者，建議術后使用適當的抗生素進行預防。對于具有以下情形或合并癥的患者，手術安全性和有效性尚未確定：?射血分數<20%的嚴重心室功能障礙；?嚴重血液病：白細胞減少癥（WBC計數<3,000/mL）、急性貧血（Hb<9g/dL）、血小板減少癥（血小板計數<50,000/mL）或出血或凝血障礙史；?肥厚型心肌病存在或不存在梗阻；?超聲心動圖證實心臟內存在腫塊、血栓或贅生物；?已知對阿司匹林、肝素、噻氯匹定、氯吡格雷過敏或存在禁忌證，或對造影劑過敏；?存在妨礙輸送系統通過的狀況，如通路血管嚴重鈣化、嚴重彎曲、或直徑過小。9.對于已植入的生物瓣膜，其制造商、型號和尺寸信息的確認非常重要，以確保植入尺寸適當的瓣膜，避免發生瓣膜和患者不匹配的情況。此外，必須在術前應用影像學方法，盡可能準確地測得內徑。10.該產品目前在我國尚無相關診療指南，建議臨床醫生參考國外相關治療指南和國內專家共識，如美國AHA/ACC心臟瓣膜病指南、歐洲ESC心臟瓣膜病指南等開展術前評估，在適宜的人群中使用。建議臨床醫生根據患者年齡、手術風險、臨床指征等綜合判斷產品的適用性。11.考慮產品風險受益，建議70歲以下人群謹慎使用。1.本器械的設計、使用和分發僅限于一次性使用，請勿重新消毒或重復使用器械。2.有臨床意義的冠狀動脈疾病患者植入生物瓣膜時應經評估后謹慎使用。3.鈣代謝異常的患者可能導致生物瓣膜的過早衰敗。4.生物瓣膜選擇直徑應滿足前置瓣膜的要求，生物瓣膜尺寸選擇不正確可能導致瓣周漏、移位、栓塞、瓣環破裂。5.在植入前，生物瓣膜必須始終保持濕潤狀態，不能暴露于除運輸儲存溶液和無菌生理鹽水以外的溶液中，在手術過程中，生物瓣膜任何部分處理不當或損壞，都需要更換生6.出現下述情況，請勿使用該介入生物瓣膜：7.防撕毀標簽破損、儲存溶液未完全覆蓋生物瓣膜、溫度指示器報警、生物物瓣膜損壞或過期。8.如果產品的包裝有破損或懷疑有污染的情形、已打開或損壞（如扭結或拉伸）、部件過期，請勿使用。9.對鈷、鎳、鉻、鉬、鈦、錳、硅和/或聚合物材料過敏10.使用前仔細檢查包裝是否完好，如有損壞或漏氣，請勿使用，使用時應符合無菌操作的要求；本產品從開包裝到使用都應嚴格遵循無菌操作。11.本產品生物瓣膜使用前必須嚴格遵守清洗程序，必須小心沖洗輸送系統，以避