藥品數據管理實務數據可靠性正大天晴：王曉暉時間：2023年12月目錄一、數據可靠性概述二、數據可靠性定義三、數據可靠性的基本原則1、數據可靠性概述2、為什么有數據可靠性要求？3、數據可靠性發展史4、數據可靠性的法規要求一、數據可靠性概述質量管理體系序質量管理體系：是為在藥品質量方面指導和制藥公司為控制藥品質量而建立的管理體系

，質量管理體系通過對產品的整個生命周期（包括藥品研發、技術轉移、商業化生產和產品退出市場）中影響產品質量的所有因素進行管理，從而對產品的質量提供全面有效的保證，實施全生命周期的質量管理，對于藥品質量至關重要。產品生命周期階段的目標設計出一個產品以及其能持續性生產出符合預期性能的滿足患者和臨床用藥、法規要求及中間客戶要求的生產工藝。在同一或不同生產廠家、研發和生產間產品和工藝信息的轉移，以實現產品的成果化。產品的成果化、建立和維持一種控制狀態，便利持續性的優化。有效地管理產品生命周期最后的階段。一旦產品停產，預先制定好的措施將用于管理活動。質量管理體系序產品研發技術轉移商業化生產產品終止質量管理體系序產品生命周期的GXP體系質量管理體系序臨床前階段化學藥學毒理學新藥申請（報臨床）/INDA臨床階段I期II期III期新藥申請（報生產）/NDAGCP→GMP商業化生產GMP/GVP藥監審查（資料和工廠）生產/IV期臨床藥品注冊證/補充申請獲批通知書批準/轉正GMP/GCP經銷商GSP/GDP醫院/消費者藥監檢查生產許可證GUP/GPPGLP產品許可證數據可靠性概述一記錄數據完整是藥品研發、生產、銷售體系中最基本的要求，數據可靠性(Dataintegrity)體現在數據的一致性、真實性和完整性三個方面。當前我國醫藥生產企業飛行檢查中數據完整性方面出現問題仍較多，回顧藥品記錄“數據完整性”的來龍去脈，同時理解當前法規對“數據完整性”的本質要求，對解決如何更好的完善數據完整性具有很好的指導意義。1、數據可靠性概述9自2015年來，大量關于電子記錄的警告信、檢查報告橫空出世，將電子數據完整性問題推到風口浪尖。感覺似乎是有了電子記錄才出現了數據完整性的問題，才會有這么多警告信和檢查報告，仿佛紙質記錄時代整個行業沒有數據完整性問題。而事實恰恰相反，數據完整性問題在紙質記錄時期更嚴重，只是因為造假成本和技術難度又相對較低，在有限的檢查時間內更難以發現問題而已，問題被掩蓋著。當前，在新的手段（電子記錄方式）下，監管方更容易發現隱藏在數據后面的造假行為而已，且監管方也有意加強這方面的檢查，所以問題才一下子被大量集中暴露出來了。數據可靠性概述一2、為什么有數據可靠性要求？10數據可靠性概述一2、為什么有數據可靠性要求？數據可靠性出現的原因根本原因?信息不對稱?誠信缺失直接原因?計算機化系統成為不可或缺的工具?與國際接軌11數據可靠性概述一2、為什么有數據可靠性要求？數據可靠性的根本原因Text信息不對稱：藥品生產研發的一個特性是信息不對稱，即監管部門和藥品的研制生產者在藥品技術信息方面是不對稱的，藥品的研發和生產機構最清楚藥品本身的質量、特性和屬性以及風險。而對于監管部門來說，他們對藥品的評價都是基于申請者提交的資料。監管部門做出的批準與否、上市前許可的檢查、上市后的監測，實際上都是基于申請者提交的這些技術資料。如果申請者提交的資料或者數據不完整、不準確，這對于監管部門包括用藥者和患者都存在很大風險和不確定性。誠信缺失：從主觀上來說企業的利益、員工的利益導致了數據可靠性在一定程度上并不那么可靠；從客觀上來說工藝的不穩定性和GMP硬件、軟件的不完善導致了數據從根源上就不可能可靠。12數據可靠性概述一2、為什么有數據可靠性要求？數據可靠性的直接原因Text計算機化系統成為不可或缺的工具：2015年12月01日開始實施的GMP附錄《計算機化系統》對計算機化系統的管理、驗證、使用等做了全面的要求，藥品數據管理規范這一新規出臺更多的側重點就是計算機化系統所帶來的電子數據。而計算機化系統使用程度最高的部門就是質量檢驗部門，這也是為什么化驗室成為了數據可靠性的重災區。與國際接軌：2015年開始，包括MHRA、WHO、FDA、EMA等先后以指南、要求、問答等形式出臺了關于數據完整性的一系列要求。美國FDA針對2015年3月2日至7日對國內知名藥企浙江海正藥業臺州工廠的原料藥檢查出具483form之后，2015年6月16日，加拿大衛生部要求暫時隔離所有使用浙江海正藥業有限公司API產品。2016年1月4日，FDA由于不滿浙江海正的回復又出具了警告信。CFDA要求中國藥企建立良好的藥品數據管理從另一方面來說也是促進企業發展，保護企業利益。13FDA483報告（缺陷報告）：也稱現場觀察報告（InspectionalObservation），它是FDA

檢查官根據cGMP規范，對醫藥企業的質量體系進行現場檢查過程中所發現的不符合cGMP

之處列出的總結清單。這份表格編號是“FormFDA483”。483一般是不公開的，只有企業自己收到。除非FDA認為有必要，會在FDA官網公開部分483。另外根據美國的信息自由法案項FDA要求公開483。收到483后，要確保在15個工作日內書面回復，如果回復被FDA認可，則不會上升為警告信。其目的是正式通知接受檢查的企業管理層這些不符合cGMP的情況，FDA鼓勵公司采用書面形式，對FDA483中所列缺陷進行逐一的回復。回復的好壞將直接影響到FDA的最終批準與否，回復不充分，有可能直接導致FDA給企業簽發警告信。數據可靠性概述一2、為什么有數據可靠性要求？14警告信：用以通知被監管在FDA的檢查中或調查中有被記錄在案的違法事實的一種信件。如果FDA認為企業對483的回復不充分，FDA會開警告信。警告信是公開在FDA官網的，所有人都可以看到。收到警告信，對于外國制造商，至少就不能在美國市場繼續銷售產品。警告信是全球都可以看到的，公司的名譽瞬間下滑，還有好多國家衛生部門會在看到警告信后，也將這家公司的產品列入禁止進口名單。這才是警告信的可怕之處。歐盟與美國FDA調查報告是共享的。數據可靠性概述一2、為什么有數據可靠性要求？《藥品管理法》中規定：第一條為了加強藥品管理，保證藥品質量，保障公眾用藥安全和合法權益，保護和促進公眾健康，制定本法。第三條藥品管理應當以人民健康為中心，堅持風險管理、全程管控、社會共治的原則，建立科學、嚴格的監督管理制度，全面提升藥品質量，保障藥品的安全、有效、可及。第七條從事藥品研制、生產、經營、使用活動，應當遵守法律、法規、規章、標準和規范，保證全過程信息真實、準確、完整和可追溯。第十八條開展藥物非臨床研究，應當符合國家有關規定，有與研究項目相適應的人員、場地、設備、儀器和管理制度，保證有關數據、資料和樣品的真實性。2、為什么有數據可靠性要求？數據可靠性概述一16第十九條開展藥物臨床試驗，應當按照國務院藥品監督管理部門的規定如實報送研制方法、質量指標、藥理及毒理試驗結果等有關數據、資料和樣品，經國務院藥品監督管理部門批準。國務院藥品監督管理部門應當自受理臨床試驗申請之日起六十個工作日內決定是否同意并通知臨床試驗申辦者，逾期未通知的，視為同意。其中，開展生物等效性試驗的，報國務院藥品監督管理部門備案。第二十四條申請藥品注冊，應當提供真實、充分、可靠的數據、資料和樣品，證明藥品的安全性、有效性和質量可控性。第一百二十三條提供虛假的證明、數據、資料、樣品或者采取其他手段騙取臨床試驗許可、藥品生產許可、藥品經營許可、醫療機構制劑許可或者藥品注冊等許可的，撤銷相關許可，十年內不受理其相應申請，并處五十萬元以上五百萬元以下的罰款；情節嚴重的，對法定代表人、主要負責人、直接負責的主管人員和其他責任人員，處二萬元以上二十萬元以下的罰款，十年內禁止從事藥品生產經營活動，并可以由公安機關處五日以上十五日以下的拘留。數據可靠性概述一2、為什么有數據可靠性要求？17中國數據可靠性發展歷程20152016201720182015.12《計算機化系統》附錄開始實施，該附錄中提出“數據完整性”概念2017.08食品藥品監管總局辦公廳公開征求《藥品數據管理規范（征求意見稿）》2016.10國家食品藥品監管總局食品藥品審核查驗中心組織起草了《藥品數據管理規范（征求意見稿）》，《意見稿》中提出“數據可靠性”概念2018.01國家食品藥品監督管理總局公開征求《藥品數據管理規范》（征求意見稿）意見的通知數據可靠性概述一3、數據可靠性發展史1820152016201620162015.01MHRA（英國藥監機構）《數據完整性指南》2016.06WHO（世界衛生組織）《數據完整性指南要求》2016.04FDA《數據完整性指南要求（Draft）18個問題回答》2016.08EMA（歐洲藥物管理局）《數據完整性問答》國際數據可靠性發展歷程數據可靠性概述一3、數據可靠性發展史19國家與地區法規

生效日期及狀態NMPA藥品記錄與數據管理要求（試行）（2020年7月）2020年12月1日EDQM計算機化系統驗證核心文件2018年8月OMCL指南：計算機化系統驗證

附錄1：Excel電子表格的驗證2018年8月EMA歐盟EMA數據完整性問答2016年4月MHRAGXP數據完整性指南和定義2018年3月美國FDA數據完整性及其cGMP符合性行業指南2016年4月cGMP及Part112013年WHOWHO數據完整性指南要求2021年版本（第十五次技術報告）PIC/S受監管GMP/GDP環境下數據管理和完整性優良規范2021年7月ICHGCPE6(R2)：數據完整性（DataIntegrity）的四大要素，即全面性（Complete）、一致性（Consistent）、準確性（Accurate）和可信賴性（Trustworthy）2016年11月ISPE良好自動化實踐（GAMP5）第二版2022年版數據完整性，源于設計2020年11月PDA技術報告TR80制藥實驗室數據完整性管理體系2018年10月APIC基于風險的數據完整性管理實踐指南2019年3月（2023年4月問答）數據可靠性概述一4、數據可靠性的法規要求20NMPA：國家藥品監督管理局（一）負責藥品（含中藥、民族藥，下同）、醫療器械和化妝品安全監督管理。擬訂監督管理政策規劃，組織起草法律法規草案，擬訂部門規章，并監督實施。研究擬訂鼓勵藥品、醫療器械和化妝品新技術新產品的管理與服務政策。（二）負責藥品、醫療器械和化妝品標準管理。組織制定、公布國家藥典等藥品、醫療器械標準，組織擬訂化妝品標準，組織制定分類管理制度，并監督實施。參與制定國家基本藥物目錄，配合實施國家基本藥物制度。（三）負責藥品、醫療器械和化妝品注冊管理。制定注冊管理制度，嚴格上市審評審批，完善審評審批服務便利化措施，并組織實施。（四）負責藥品、醫療器械和化妝品質量管理。制定研制質量管理規范并監督實施。制定生產質量管理規范并依職責監督實施。制定經營、使用質量管理規范并指導實施。數據可靠性概述一21NMPA：國家藥品監督管理局（五）負責藥品、醫療器械和化妝品上市后風險管理。組織開展藥品不良反應、醫療器械不良事件和化妝品不良反應的監測、評價和處置工作。依法承擔藥品、醫療器械和化妝品安全應急管理工作。（六）負責執業藥師資格準入管理。制定執業藥師資格準入制度，指導監督執業藥師注冊工作。（七）負責組織指導藥品、醫療器械和化妝品監督檢查。制定檢查制度，依法查處藥品、醫療器械和化妝品注冊環節的違法行為，依職責組織指導查處生產環節的違法行為。（八）負責藥品、醫療器械和化妝品監督管理領域對外交流與合作，參與相關國際監管規則和標準的制定。（九）負責指導省、自治區、直轄市藥品監督管理部門工作。（十）完成黨中央、國務院交辦的其他任務。數據可靠性概述一22EDQM：歐洲藥品質量管理局(EuropeanDirectoratefortheQualityofMedicines&HealthCare)創立于1964年，隸屬于1949年創立的歐洲理事會(CouncilofEurope，DirectorateGeneralⅢSocialCohesion)，1996年更名為EDQM。位于法國Strasbourg，Strasbourg同時也是歐洲理事會和歐洲議會(ParliamentofEurope)的總部。職能：1、歐洲藥典委員會的技術秘書處提供技術支持2、負責歐洲藥典及相關產品的出版與發行3、負責化學藥物標準品和生物制品標準品的制備與銷售4、負責對歐洲藥典各論的適用性認證5、負責構建歐洲官方藥品檢驗實驗室網絡，承擔生物制品批簽發與上市藥品的監督任務。數據可靠性概述一23EMA：歐洲藥品管理局(EuropeanMedicinesAgency)，歐盟藥品監管機構。職能：1、負責協調提交到委員會的藥品科學評價意見，在歐盟內監督藥品使用的安全性和有效性，協調、監督、檢查GMP、GLP、GCP，并在歐盟內部促進科學技術的發展和交流。2、促進藥物的創新與開發，使患者更快獲得安全、有效的藥品。3、負責歐洲經濟共同體全部成員國的公共健康問題，確保藥物的安全性、有效性以及高質量，其服務范圍為超過5億人口的歐盟地區市場。數據可靠性概述一24MHRA：英國藥監機構（Medicinesandhealthcareproductsregulatoryagency）。MHRA為英國衛生部下屬的執行政府機構，保證藥物和醫療器械的安全和有效。職能：主管藥物和醫療器械的安全和有效，其性質類似于美國FDA或者國內的NMPA。數據可靠性概述一25FDA：美國食品藥品監督管理局，（FoodandDrugAdministration）的簡稱。美國FDA是美國政府在健康與人類服務部(DHHS)下屬的公共衛生部(PHS)中設立的執行機構之一。美國FDA隸屬于美國國務院保健與服務部的公共健康服務署，負責美國所有有關食品，藥品，化妝品及輻射性儀器的管理，它也是美國最早的消費者保護機構。FDA不僅搜集處理80000項美國境內制造或進口的產品樣品并施以檢驗，而且，每年派遣上千名檢查員，奔赴海外15000個工廠，以確認他們的各種活動是否符合美國的法律規定。數據可靠性概述一26FDA的主要職責：確保美國本國生產或進口的食品、藥品、醫療器械、化妝品、激光輻射產品、煙草等的安全性。食品安全監管：FDA負責監督和確保美國市場上的食品安全。他們制定并執行相關法規和標準，對食品生產、加工、運輸、儲存等環節進行監督和檢查，以防止食品中的污染物、有害物質或不合規的成分對公眾健康造成威脅。藥品監管：FDA負責審批和監督藥品的研發、生產和銷售。他們評估新藥的安全性和有效性，監督藥品制造過程的質量控制，并監督藥品廣告和宣傳的準確性和合規性，以確保公眾使用的藥品安全有效。醫療器械監管：FDA監管和審批醫療器械的生產、銷售和使用。他們確保醫療器械的安全性和性能符合標準，并審查和批準醫療器械的市場準入申請。此外，FDA還監督醫療器械的后市場安全監測和報告。化妝品監管：FDA負責監管和確保化妝品的安全性。他們制定并執行化妝品相關的法規和標準，評估化妝品成分的安全性，監督化妝品的生產和銷售過程，并處理與化妝品安全相關的投訴和事件。輻射產品監管：FDA監管激光器、醫用X射線設備和核醫學產品等輻射產品的安全性和性能。他們確保這些產品的設計、制造、使用和維護符合相關標準，以保護公眾和醫療從業人員免受輻射的危害。煙草監管：FDA負責監管煙草產品，制定并執行煙草產品的監管政策和標準。他們監督煙草產品的生產、銷售和廣告宣傳，要求煙草制造商披露產品成分和風險信息，并采取措施減少青少年吸煙。數據可靠性概述一27藥品、生物制品FDA認證FDA對醫藥產品有一整套完整的認證程序以便確保新藥的安全與有效.該程序如下:1.

研究性新藥審請(IND):當制藥公司向FDA遞交IND,FDA對新藥的監測開始了.此時新藥的人體實驗尚未開始,FDA主要審核體外安全數據與動物實驗數據,以決定此藥是否足夠安全進入人體實驗階段。2.人體實驗：共分4個階段一期主要測試藥物的安全性,主要副作用,代謝機理,等,樣本數一般小于200。二期主要測試藥物的有效性,以決定藥品是否能有效的作用于人體.同時,藥品的安全性與毒副作用也是密切觀察的對象.二期實驗的樣本數一般小于300。如果二期實驗令人鼓舞,則更大的樣本將備測試,實驗進入三期.三期將包括不同的年齡段,不同的種群,與不同的用藥量,以全面的研究藥的安全性與有效性.三期實驗的樣本數在幾百到幾千不等.四期主要在新藥批準后進行,主要測試藥物的長期安全性,新的種群,等.3.新藥申請

NewDrugApplication(NDA)、生物制品許可申請BiologicLicenseApplication（BLA):當制藥公司完成了人體實驗,驗證了新藥的安全有效性后,正式向FDA提交NDA申請.FDA審核全部的動物與人體實驗數據,以及藥物的代解機制數據,藥物生產的GMP數據,如果數據不全或不合理,FDA會拒絕申理,否則FDA會在10個月左右申核完畢,給予同意或拒絕意見.數據可靠性概述一28通過進行FDA注冊，企業或產品被認可并合法地在美國市場銷售和流通。數據可靠性概述一29WHO：世界衛生組織（WorldHealthOrganization）是聯合國下屬的一個專門機構，總部設置在瑞士日內瓦，只有主權國家才能參加，是國際上最大的政府間衛生組織。成立時間：1948年4月7日，共有194個成員國（2015年）。包括：印度、巴西、加拿大、法國、德國、葡萄牙、俄羅斯、西班牙、日本、菲律賓、韓國，等。宗旨：1、使全世界人民獲得盡可能高水平的健康。2、世界衛生組織給健康下的定義為“身體、精神以及社會活動中的完美狀態”。日內瓦世衛組織辦公大樓數據可靠性概述一30成立時間：1995年11月2日，它是世界上唯一的由GMP檢查執法機關組成的國際合作組織。宗旨：PIC/S成立的宗旨旨在通過制定統一的GMP標準和為檢查員提供培訓機會，以協調全球藥品檢查標準，促進GMP交流合作，增加檢查機構互信。目前，其成員覆蓋全球56個國家藥品監管機構。PIC/SGMP是迄今全球最嚴謹的GMP規范，因此實施PIC/SGMP后，可進一步提高藥品質量，保障用藥安全。PIC/S的三大核心：1、安全(原料和生產過程的嚴密監控)2、有效(處方的最優化及其監控)3、均一(官方與國際的通用認證)數據可靠性概述一PIC/S：是國際藥品監查合作計劃組織（ThePharmaceuticalInspectionCo-operationScheme）的簡稱。31PIC/S：國際藥品認證合作組織認定任務：1.相互承認官方認證結果2.制定統一的GMP規范統一GMP認證系統3.對檢查認證人員統一培訓4.進行GMP信息的交流5.建立各國衛生主管機關的檢查互信數據可靠性概述一32PIC/S作為藥品領域重要的國際組織，通過制訂國際通行的藥品GMP指南，協調統一各國的藥品GMP檢查標準，從而促進各國藥品監管機構之間的合作互信。加入PIC/S，借鑒國際管理經驗，有助于完善我國藥品GMP標準，改進我國GMP檢查體系，推動藥品檢查員隊伍建設，加強國際檢查交流合作，促進我國藥品監管事業高質量發展。數據可靠性概述一2023年9月下旬，國家藥監局向藥品檢查合作計劃（PIC/S）提交了正式申請材料。2023年11月8日，PIC/S致函國家藥監局，確認國家藥監局正式申請者身份。后續，國家藥監局將加強與PIC/S的溝通與合作，積極推進我國早日成為PIC/S正式成員，并以此為契機，持續完善我國藥品檢查制度和標準，不斷健全藥品檢查質量管理體系，穩步推進檢查員隊伍建設，提升我國藥品監管現代化水平。33ICH：人用藥品技術要求國際協調理事會The

International

Councilfor

HarmonisationofTechnicalRequirementsforPharmaceuticalsforHumanUse自1990年成立以來，ICH逐漸發展，以應對制藥行業日益全球化的發展。越來越多的監管機構應用這些ICH指南。ICH的使命是在全球范圍內實現更大程度的協調，以確保用高效利用資源的方式開發、注冊和維護藥物，使藥物安全、有效且高質量，同時滿足高標準。數據可靠性概述一34ICH：人用藥品技術要求國際協調理事會中國加入ICH進程：2017年5月31日至6月1日，國際人用藥品注冊技術協調會（ICH）2017年第一次會議在加拿大蒙特利爾召開。會議通過了中國國家食品藥品監督管理總局的申請，總局成為國際人用藥品注冊技術協調會正式成員。

2018年6月7日，在日本神戶舉行的國際人用藥品注冊技術協調會（ICH）2018年第一次大會上，中國國家藥品監督管理局（現NMPA）當選為ICH管理委員會成員。

2021年6月3日，在國際人用藥品注冊技術協調會(ICH)2021年第一次大會上，中國國家藥品監督管理局再次當選為ICH管理委員會成員。

數據可靠性概述一35

ICH成員：歐盟委員會（EC）美國食品藥品管理局（FDA）日本厚生勞動省/日本藥品及醫療器械管理局（MHLW/PMDA）加拿大衛生部（HealthCanada）瑞士醫藥管理局（Swissmedic）巴西衛生監督局（ANVISA）中國國家藥品監督管理局（NMPA）新加坡衛生科學局（HSA）韓國食品藥品安全部（MFDS）美國生物技術創新協會（BIO）國際仿制藥和生物類似藥協會（IGBA）全球自我醫療聯合會（GlobalSelf-CareFederation）…數據可靠性概述一ICH觀察員：國際制藥企業和協會聯合會（IFPMA）世界衛生組織（WHO）印度中央藥品標準控制組織（CDSCO）哥倫比亞國家藥品和食品監督局（INVIMA）馬來西亞國家藥品管理局（NPRA）俄羅斯聯邦衛生監督局（Roszdravnadzor）南非健康產品管理局（SAHPRA）澳大利亞治療產品管理局（TGA）…在將監管機構和制藥行業聚集在一起，討論藥品的科學和技術問題并制定指導原則方面，ICH的作用是獨一無二的。監管機構行