斑塊內新生血管在頸動脈粥樣硬化中的作用研究進展2025頸動脈粥樣硬化斑塊是缺血性卒中的重要病因，約20%的缺血性卒中源于頸動脈粥樣硬化斑塊破裂導致的栓塞[1]。評估斑塊穩定性是預防卒中的生風險顯著增加[2]。闡明IPN的病理機制對指導臨床降低腦血管疾病發生風險至關重要。筆者系統綜述了頸動脈斑塊IPN形成的病理機制、檢測方法、危險因素、分級的臨床意義及治療策略，以期為頸動脈粥樣硬化斑塊的精準風險分層與個體化治療提供理論依據。1IPN的病理機制1.1血管起源爭議外膜起源假說認為，IPN幾乎完全起源于外膜滋養血管，當氣擴散極限時斑塊內發生缺氧，慢性缺氧刺激外管壁的中膜層和內膜層到達斑塊，形成IPN[3-4]。然而隨著研究的不斷開由管腔側向斑塊內遷移的影像，組織病理學連續切片也進一步證實管腔側新生血管的存在[5]。上述研究表明IPN可能具有多向性起源，需進一步驗證其生物學特性及臨床意義。1.2結構與功能缺陷通透性增加，導致炎癥細胞和脂蛋白滲入，促進膽固醇沉積和斑塊不穩易導致斑塊破裂出血[4]。可將IPN的結構缺陷作為干預靶點，探索促進周細胞招募與分化的療法或通過基質蛋白修復基底膜，以增強血管穩定性。1.3IPN的特征與斑塊易損性1.3.1IPN的分布：既往研究認為斑塊肩部區的IPN通過炎癥反應促使斑塊失穩，導致該區域脆弱新生血管引發斑塊內出血和破裂[6]。然而，2024年有研究者應用免疫組化染色和組織形態學分析方法，對110例頸動脈斑塊患者IPN的分布及病理特征進行研究，結果顯示，斑塊中段區IPN的斑塊內出血面積[(9.3±1.5)mm2比(5.5±1.5)mm2,P=0.011]和纖維帽破裂率[60%(36/60)比28%(14/50),P=0.001]均高于斑塊肩部區，提示斑塊中段區IPN可能是頸動脈斑塊更易損的關鍵靶點[7]。此外，斑塊中段區與肩置依賴性特征或可為IPN的精準干預提供新思路。1.3.2IPN的內徑：IPN的內徑與斑塊穩定性相關。一項針對115例頸動脈斑塊患者的研究采用免疫組化染色方法對切除的頸動脈斑塊組織中的IPN進行識別，并應用顯微鏡對IPN進行觀察和測量，根據內徑大小將IPN分為小IPN(內徑<50μm)和大IPN(內徑≥50μm)兩組，結果顯示，小I血管不成熟和斑塊內出血[83.5(96/115)],提示其與斑塊易損性相關，而大有重要預測價值。McCarthy等[9]的研究采用免疫組化染色對28例行頸動脈內膜切除術患者IPN的密度和形態學進行評估，根據的平均密度高于無癥狀組(15例；4.0個/mm2比0.7個/mm2,P<0.01),且13例有癥狀患者中11例存在新生血管迂曲形態(無癥狀組為0)。IPN點線狀增強[11]。3等級分類為0級：斑塊內未見明顯微泡；I級：斑塊肩部區或外膜側可見中等量微泡；Ⅱ級：斑塊內廣泛分布大量微泡[12]。2等級內可見廣泛微泡增強，并延伸至斑塊核心[13]。基于超聲造影的斑塊增強分級與組織學檢查結果具有較高的一致性(Kappa=0.81),敏感度為94%,陽性預測值為87%,且適用于腎功能不全患者，但存在過敏風險[14]。超微血管成像無需對比劑，與超聲造影檢查結果一致性良好(Kappa=0.825),但對內徑<250μm的微血管及流速<4mm/s的血流檢測效果有限[2,15]。平面波超敏感血流顯像技術雖具有無創、高分辨率優勢，但對設備要求高且成像易受運動偽影干擾[16]。其他技術如病理活檢因其有創性、光學相干斷層掃描因其侵入性、動態增強MRI因其掃描時間長和成本高、正電子發射體層攝影因其輻射等問題，在臨床應用中受限[17-18]。目前多模態影像學聯合策略逐漸成為研究熱點，未來結合人工智能的影像融合技術有望進一步提升IPN的檢測效率和準確性。3IPN的危險因素IPN的形成受多種因素共同調控，包括代謝異常、炎癥反應及其他外部因素。這些因素通過復雜的相互作用促進IPN形成，進而影響斑塊的穩定性3.1代謝異常157例有前循環梗死癥狀的頸動脈狹窄患者，根據血糖水平分為3組(<6.20mmol/L組、6.20～13.35mmol/L組和>13.35mmol/L組),應例)IPNⅢ~IV級的風險是血糖<6.20mmol/L組(52例)的5.55倍(OR=5.55,95%CI:1.85～16.66,P=0.002),且糖尿病是IPN形成的獨立危險因素(OR=3.27,95%CI:1.10～9.78,P=0.中風險(至少具備3項卒中危險因素)患者采用超微血管成像技術檢測患者±1.12)mmol/L比(4.33±1.00)mmol/L,P<0.01]、低密度脂蛋白膽固醇[(3.40±1.01)mmol/L比(2.96±0.92)mmol/L,P<0.01]和非高相關性最強(OR=2.62,95%CI:1.35～5.06,P<0.01),提示非高密度脂蛋白膽固醇或可作為IPN風險評估的重要靶點[20]。一項研究納入244例接圍、腰高比)與IPN分級[4]呈正相關(r>0.1,P<0.05)[21],可能與脂肪堆積(OR=1.052,95%CI:1.029~1.076,P=0.040)和同型半胱氨酸(易損斑塊組21.45μmol/L比穩定斑塊組20.33μmol/L,P=0.022)水平升高可能促進了IPN形成，而膽紅素(總膽紅素和直接膽紅素)則對IPN形成表現出抑制以上研究結果提示，代謝異常在IPN形成中發揮關鍵作用，未來需重點探索強化血糖控制、優化降脂治療及體質量管理等干預策略，以降低IPN相關卒中風險。3.2炎癥反應炎癥反應是促進IPN形成的關鍵因素。一項研究納入144例無癥狀頸動脈狹窄患者，通過超聲造影評估其IPN,根據中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophiltolymphocyteratio,NLR)的四分位數將患者分為4組(Q1組NLR<1.73,Q2組NLR1.73～<2.3NLR≥3.38),結果顯示，Q4組(36例)患者發生IPNⅡ級的風險是Q1組(36例)的4.55倍(OR=4.55,95%CI:1.69~12.25,P=0.003),經多因素Logistic回歸校正后仍保持獨立相關性(OR=5.71,95%CI:1.73~18.91,P=0.004)[13],表明NLR或可作為評估IPN的簡便血液學指標，進而無創評估斑塊易損性。白細胞可通過分泌腫瘤壞死因子a、白細胞介素6等促炎因子，加劇斑塊炎癥反應并促進單核細胞遷移，同時刺激促進單核細胞浸潤并誘導血管內皮生長因子(vascularendothelial表現出對IPN形成的預測價值。一項納入了29例頸動脈粥樣硬化狹窄(狹窄率≥50%)患者的橫斷面研究，根據超微血管成像評估的IPN程度將患者正相關(r值為0.466~0.491),廣泛IPN組血漿成纖維細胞生長因子23中位水平達132.8ng/L,較無IPN組(中位水平為84.2ng/L)升高了57.7%(P=0.027)[24];血清脂蛋白相關磷脂酶A2由淋巴細胞和巨噬細胞3.3其他危險因素吸煙與纖溶系統異常也是促進IPN形成的重要危險因素。對120例頸動獨立危險因素(OR=1.247,95%CI:1.084~1.335,P=0.039)[2與煙草中的有害成分誘發炎癥反應和慢性缺氧有關。一項納入244例頸高于穩定斑塊組(IPNI~Ⅱ級；179例；11.70mg/L,P=0.043)[4,21],表明纖溶系統激活程4IPN分級的臨床意義4.1卒中風險預警IPN分級在卒中風險評估中表現出重要的預測價值。一項研究納入155例50%~69%)19例，重度狹窄(狹窄率70%~99%)82例；4例(21.1%)中度狹窄和46例(56.1%)重度狹窄患者進行了頸動脈血運重建],發病后24個月復發風險相關(HR=4.535,95%CI:1.8在校正頸動脈狹窄程度后仍存在(HR=3.491,95%CI:1.410~8.646,P=0.007),重度狹窄也與卒中復發風險CI:1.400~9.948,P=0.008),在校正IPN分級后不相關(HR=2.525,95%CI:0.913~6.982,P=0.074),表明IPN可能是比血管狹窄程度更敏感的卒中復發風險預測指標[27]。一項研究回顧性分析了62例伴有頸動脈斑塊的缺血性卒中患者(觀察組)和60例伴有頸動脈斑塊但未發生缺血性卒中的患者比例高于對照組[77.42%(48/62)比16.67%(10/60),P<0.05],且IPN分級與卒中患者入院時美國國立衛生研究院卒中量表評分(r=0.537,P<0.01)和改良Ran納入98例缺血性卒中患者的1年隨訪研究顯示，IPN分級>I級(OR=4.765)和Essen卒中風險評分量表評分>4分(OR=3.352)是卒中復0.709、0.671,二者聯合應用可提高卒中復發的預測效能(曲線下面積為與Essen卒中風險評分量表評分的預測模型對卒中復發具有較高的臨床4.2腦白質病變項納入269例頸動脈粥樣硬化患者的前瞻性研究顯示，IPN分級與腦白質患者的25.84倍(95%CI:6.83~97.71,P<0.001)[29]。盡管95%CI分布4.3手術決策優化向”轉變。一項研究納入3120例無癥狀頸動脈狹窄(狹窄率70%~99%)后10年隨訪結果顯示，手術+藥物組同側卒中發生率僅比單純藥物組低4.5個百分點[13.4%(209/1560)比17.9%(280/1560)];基于無癥狀頸即使圍手術期死亡或卒中零風險，每1000例手術患者中僅74例能避免卒術對無癥狀患者的獲益有限[30]。這一現度決策是否行頸動脈內膜切除術的局限性。歐洲血管外科學會2023年的5IPN的治療策略降脂治療是穩定IPN的關鍵手段。一項納入了15項關于降脂治療對頸動治療6個月可使IPN形成風險較基線水平下降55%(OR=0.45,95%CI:0.24~0.72),高劑量他汀(如阿托伐他汀40mg/d)治療6個月可使IPN分級[12]較基線下降27%[32]。前蛋白轉化酶枯草溶菌素9抑制劑(proproteinconvertasesubtilisin/kexintype9,PCSK9)聯合他汀治療可提升IPN的改善效果，研究顯示，對41例頸動脈斑塊患者分組進行52周的不同降脂方案治療，結果顯示，聯合治療組(PCSK9抑制劑+他汀)治療后IPN分級[11]較基線降低[(0.50±0.60)分比(1.50±0.54)分比(1.26±0.65)分，P<0.05],聯合治療組IPN分級降幅大于對照組(P=0.003);此外，聯合治療組的IPN分級改善率(52周時IPN分級較基線降低的患者比例)達91%(20/22),高于對照組(11/19;P=0.026)[33]。以上研究結果表明，PCSK9抑制劑聯合他汀治療在抑制IPN形成方面具有顯著優勢。采用他汀類藥物治療IPN需根據IPN分級進行劑量調整，PCSK9抑制劑為IPN高分級患者提供新選擇，兩者更多研究驗證其長期療效和安全性。5.2抗血管生成治療針對IPN的特異性抗血管生成治療策略可能提供額外獲益，其中VEGF抑制劑和微泡載藥技術展現出獨特優勢。靶向抑制VEGF信號通路可通過抑制內皮細胞增殖降低早期斑塊(IPN分級[4]I~Ⅱ級)的血管通透性(血管壁允許物質通過的能力),但對成熟斑塊(IPN分全身性治療可能干擾正常血管修復功能，建議采用局部或限時給藥策略[32,34]。抗血管生成治療的難度在于精準平衡療效與安全性，需嚴格優化治療窗口。微泡載藥技術實現了精準靶向治療，在載脂蛋白E基因敲除小1抗體共價修飾行微泡治療組的斑塊面積縮小[(46.78±9.98)%比(68.995.3新型療法華卟啉鈉聲動力療法可通過誘導巨噬細胞凋50%[(0.30±0.08)比(0.60±0.12),P<0.01],斑塊體積縮小42%[(87.0±15.0)mm2比(150.0±20.0)mm2,P<0.01][3]。與傳統藥物相比，靶向療法表現出獨特優勢。一項研究采用載脂蛋白E3*Leiden轉基因小鼠(共23只，其中對照組12只，治療組11只)