藥品工藝變更管理制度一、總則（一）目的為加強公司藥品生產工藝變更管理，確保藥品生產過程的一致性、穩定性和安全性，保證藥品質量符合預定標準，特制定本制度。（二）適用范圍本制度適用于公司所有藥品生產工藝變更的管理，包括原料藥、制劑等各類藥品生產工藝的變更。（三）基本原則1.質量第一原則：工藝變更必須以保證藥品質量為前提，不得降低藥品質量標準。2.依法合規原則：嚴格遵守國家藥品法律法規及相關規范要求，確保工藝變更合法合規。3.風險評估原則：對工藝變更進行全面的風險評估，充分考慮對藥品質量、安全性和有效性的影響，采取有效的風險控制措施。4.科學嚴謹原則：工藝變更應基于科學研究和驗證，有充分的實驗數據和證據支持變更的合理性。二、工藝變更的分類（一）微小變更1.定義：對藥品生產工藝進行的不影響藥品質量、安全性和有效性的輕微改變，如設備的微小調整、操作參數的微調等。2.舉例：更換同一型號的設備零部件；調整溫度、壓力等操作參數在規定范圍的±5%以內；改變包裝材料的供應商但包裝形式和質量標準未變等。（二）中等變更1.定義：對藥品生產工藝有一定影響，但通過適當的驗證和評估可以確保藥品質量不受顯著影響的變更，如生產設備的較大調整、生產工藝步驟的局部修改等。2.舉例：更換不同型號但功能相似的生產設備；增加或減少某一生產工藝步驟；改變原輔料的來源但質量標準不變等。（三）重大變更1.定義：對藥品生產工藝有重大影響，可能改變藥品質量、安全性或有效性的變更，如生產工藝路線的改變、關鍵生產設備的更換、原輔料質量標準的改變等。2.舉例：采用全新的生產工藝路線；更換關鍵生產環節的核心設備；原輔料質量標準提高或降低導致藥品質量可能發生變化等。三、工藝變更的流程（一）變更申請1.提出：相關部門或人員（如生產部門、質量控制部門、研發部門等）根據實際需求，提出工藝變更申請。申請應詳細說明變更的原因、變更的具體內容、預計對生產和質量的影響等。2.填寫申請表：申請人按照規定格式填寫《藥品工藝變更申請表》，包括變更類別、變更內容、變更理由、實施計劃等信息，并附上相關的技術資料和數據。（二）變更評估1.初步審核：質量管理部門接到變更申請后，對申請內容進行初步審核，判斷變更的必要性和合理性。對于符合微小變更定義的申請，可由質量管理部門直接進行審核決定。2.風險評估：對于中等變更和重大變更，由質量管理部門牽頭組織相關部門（如生產、研發、工程等）進行風險評估。評估內容包括對藥品質量、安全性、有效性的潛在影響，以及變更可能帶來的其他風險（如生產可行性、成本影響等）。風險評估可采用風險矩陣等工具進行分析，確定風險等級。3.評估報告：根據風險評估結果，編寫《藥品工藝變更風險評估報告》，明確變更的風險水平，提出風險控制措施建議。評估報告應經相關部門負責人和質量管理負責人簽字確認。（三）變更方案制定1.方案設計：根據變更評估結果和風險控制要求，由相關部門（如研發部門或工程技術部門）制定工藝變更方案。方案應包括變更的詳細步驟、操作方法、質量控制要點、驗證計劃等內容，確保變更后工藝的可行性和可靠性。2.方案審核：變更方案制定完成后，提交質量管理部門審核。質量管理部門重點審核方案是否能夠有效控制風險，保證藥品質量符合標準要求。審核通過后，由質量管理負責人簽字批準。（四）變更實施1.培訓：變更實施前，由生產部門組織對相關操作人員進行培訓，使其熟悉變更后的工藝要求和操作方法。培訓內容應包括變更的目的、內容、操作要點、質量風險等，并進行考核，確保操作人員具備實施變更的能力。2.驗證：按照變更方案進行驗證工作。驗證內容包括工藝驗證、清潔驗證、設備性能驗證等，以證明變更后的工藝能夠穩定生產出符合質量標準的藥品。驗證過程應嚴格按照相關驗證指南進行，記錄驗證數據和結果。3.記錄：在變更實施過程中，詳細記錄各項操作過程、參數變化、檢測結果等信息，形成完整的變更實施記錄。記錄應真實、準確、完整，便于追溯和查詢。（五）變更批準1.審核：變更實施完成并驗證合格后，由質量管理部門對變更實施情況進行審核。審核內容包括變更方案的執行情況、驗證結果、產品質量數據等。審核通過后，編寫《藥品工藝變更審核報告》。2.批準：質量管理負責人根據審核報告，對工藝變更進行最終批準。批準后的變更方可正式生效并投入使用。對于重大變更，還需報公司高層領導審批。（六）變更后監控1.穩定性考察：變更批準后，對變更后的產品進行穩定性考察。在規定的時間間隔內，對產品的質量指標進行檢測，觀察產品質量是否隨時間發生變化，以評估變更對產品穩定性的影響。2.持續跟蹤：生產部門和質量控制部門對變更后的生產過程進行持續跟蹤，及時發現和解決可能出現的問題。如發現質量異常情況，應立即啟動偏差調查程序，采取相應的措施進行處理。四、文件管理（一）變更文件的編制1.工藝變更申請批準后，相關部門應及時編制與變更相關的文件，如變更后的工藝規程、標準操作規程、批生產記錄等。2.文件內容應準確反映變更后的工藝要求和操作方法，與變更方案保持一致。同時，應明確標注變更的版本號、生效日期等信息。（二）文件審核與批準1.變更文件編制完成后，由質量管理部門進行審核，確保文件內容符合質量標準和規范要求。審核通過后，提交質量管理負責人批準。2.批準后的變更文件應及時發放至相關部門和崗位，替換原有的舊文件，并確保相關人員能夠及時獲取和使用最新版本的文件。（三）文件存檔1.質量管理部門負責將工藝變更相關的文件進行存檔管理，包括變更申請表、風險評估報告、變更方案、驗證報告、審核報告、變更后文件等。2.存檔文件應按照類別和時間順序進行整理，便于查閱和追溯。同時，應建立電子檔案備份，確保文件的安全性和完整性。五、培訓與溝通（一）培訓1.根據工藝變更的情況，及時組織相關人員進行培訓，使員工了解變更的內容、目的、影響及操作要求。2.培訓方式可采用內部培訓、外部培訓、現場操作演示等多種形式，確保培訓效果。培訓結束后，應對員工進行考核，考核合格后方可上崗操作。（二）溝通1.在工藝變更過程中，加強部門之間的溝通與協作，確保各部門之間信息暢通。特別是生產部門、質量控制部門、研發部門等相關部門，應密切配合，及時解決變更過程中出現的問題。2.對于涉及到供應商、客戶等外部相關方的工藝變更，應提前與其進行溝通，告知變更的情況和對其可能產生的影響，必要時取得其同意和支持。六、附則（一）本制度自發布之日起生效，如有未盡事宜，按照國家相關法律法規及公司其他