DPP4：肥胖與癌癥關聯的關鍵紐帶及其作用機制探秘一、引言1.1研究背景與意義在全球范圍內，肥胖已成為一個嚴峻的公共衛生問題。世界衛生組織（WHO）2023年報告指出，全球有19億成年人超重（BMI≥25），其中6.5億人達到肥胖標準（BMI≥30）。而在中國，國家衛健委數據顯示，成年人超重率已達50.7%，肥胖率達16.4%，兒童肥胖率在過去10年間增長了近3倍，青少年肥胖率突破10%。肥胖不僅影響體型美觀，更重要的是，它是多種慢性疾病的重要危險因素。肥胖與心血管疾病、糖尿病等密切相關，同時，大量研究表明，肥胖與癌癥之間也存在著緊密的聯系。國際癌癥研究機構（IARC）明確指出，肥胖與13種癌癥風險呈正相關，包括乳腺癌、結直腸癌、胰腺癌等。瑞典隆德大學領導的研究對410萬名參與者進行了約40年的監測，發現體重超標可能引發30多種癌癥，在40%的癌癥病例中，超重與腫瘤發展之間存在聯系。肥胖引發癌癥風險增加的機制較為復雜，主要包括激素失衡、炎癥微環境和免疫抑制等方面。在激素失衡方面，肥胖女性絕經后，脂肪細胞生成的雌激素占全身總量的50%-100%，而雌激素可促進癌細胞生長，《柳葉刀》研究顯示，BMI每增加5，絕經后乳腺癌的風險升高12%。肥胖者常伴隨胰島素抵抗，血液胰島素水平升高，可激活促癌通路，《新英格蘭醫學雜志》數據顯示，胰腺癌患者中，BMI≥30者的死亡率比正常體重者高30%。在炎癥微環境方面，肥胖者體內慢性炎癥因子（如IL-6、CRP）水平顯著升高，《癌癥研究》數據顯示，肥胖人群的CRP濃度是正常體重者的2倍，而CRP每升高1mg/L，結直腸癌風險增加25%，炎癥持續損傷DNA，導致基因突變累積。在免疫抑制方面，肥胖可削弱免疫細胞（如NK細胞、T細胞）的活性，美國《細胞》期刊實驗發現，肥胖小鼠的腫瘤生長速度比正常小鼠快40%，且免疫治療的反應率降低50%。DPP4作為一種膜連接蛋白酶，廣泛存在于各種組織中，近年來逐漸成為研究熱點。DPP4主要對胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和胰島素釋放肽（GIP）進行水解。GLP-1具有葡萄糖依賴性的促胰島素分泌、抑制高血糖素的分泌、促進胰島β細胞再生和修復以及延緩餐后胃排空等功能，GIP同樣具有促胰島素分泌功能。DPP4能快速降解體內的GLP-1和GIP使之失活，因此DPP4在代謝調節中起著關鍵作用。研究發現，DPP4在肥胖和癌癥的病理生理學中也發揮著重要作用。在肥胖患者中，DPP4在脂肪細胞中表達明顯增加，它可以協同ACTH、黃體生成素和腎上腺素釋放來增加脂肪組織中的脂肪酸的釋放，從而加劇脂肪組織的炎癥反應。在癌癥方面，DPP4參與細胞增殖和凋亡過程，肥胖狀態下DPP4通常會被過度表達，從而加速癌細胞的增殖和遷移。然而，目前DPP4在肥胖促進癌癥發生發展中的具體作用機制尚不完全清楚，仍存在許多爭議和未知領域。深入研究DPP4在肥胖促進癌癥發生發展中的作用及其機制具有重要意義。從基礎研究角度來看，有助于我們更全面、深入地理解肥胖與癌癥之間的內在聯系，完善相關的病理生理學理論，為后續的研究提供更堅實的理論基礎。在臨床醫療方面，對DPP4作用機制的明確，可能為癌癥的早期診斷和預后評估提供新的生物標志物。通過檢測DPP4的表達水平或活性變化，能夠更準確地預測肥胖患者患癌的風險，以及評估癌癥患者的病情發展和治療效果，從而指導臨床醫生制定更精準的治療方案。在藥物研發領域，DPP4有望成為一個新的藥物靶點。基于對其作用機制的研究，可以開發出針對性的藥物，干預DPP4的功能，阻斷肥胖促進癌癥發生發展的通路，為肥胖相關癌癥的治療提供新的策略和藥物，具有巨大的潛在經濟效益和社會效益。1.2研究目的與問題提出本研究旨在深入剖析DPP4在肥胖促進癌癥發生發展過程中的具體作用及其潛在機制。通過多維度、系統性的研究，全面揭示DPP4與肥胖、癌癥之間的內在聯系，為肥胖相關癌癥的防治提供新的理論依據和潛在干預靶點。圍繞這一核心目標，本研究擬解決以下幾個關鍵科學問題：首先，DPP4在肥胖個體的脂肪組織、腫瘤組織以及血清中的表達水平與正常個體相比，是否存在顯著差異？若存在差異，這些差異在不同肥胖程度和癌癥類型中的表現規律是怎樣的？其次，DPP4對肥胖相關的代謝紊亂（如胰島素抵抗、糖脂代謝異常等）以及炎癥反應有何具體影響？這種影響是通過何種信號通路或分子機制實現的？再者，在肥胖背景下，DPP4如何參與癌細胞的增殖、凋亡、遷移和侵襲等生物學過程？其調控機制是否與正常生理狀態下有所不同？最后，針對DPP4開發的抑制劑或其他干預措施，能否有效阻斷肥胖促進癌癥發生發展的進程？如果可以，其作用效果和安全性如何評估？1.3研究方法與創新點本研究綜合運用多種研究方法，從不同層面深入探究DPP4在肥胖促進癌癥發生發展中的作用及其機制。在研究過程中，力求在方法運用和觀點提出上展現創新之處，為該領域的研究貢獻新的思路和見解。在文獻研究方面，全面梳理國內外關于肥胖、癌癥以及DPP4的相關文獻資料。通過對PubMed、WebofScience、中國知網等權威數據庫的檢索，收集了大量從基礎研究到臨床應用的相關文獻。對這些文獻進行系統分析，總結前人在DPP4與肥胖、癌癥關系研究中的成果與不足，為后續研究提供堅實的理論基礎和研究方向指引。例如，在分析肥胖與癌癥關聯機制的文獻時，發現目前對于DPP4在其中的具體作用路徑研究尚不完善，從而明確了本研究在這方面深入探究的必要性。在實驗分析上，采用細胞實驗來深入研究DPP4在肥胖促進癌癥發生發展中的作用機制。培養多種癌細胞系（如乳腺癌細胞MCF-7、結直腸癌細胞HT-29等）以及脂肪細胞系（3T3-L1前脂肪細胞），通過不同的處理方式模擬肥胖和癌癥的微環境。利用基因編輯技術（如CRISPR/Cas9）構建DPP4敲除或過表達的細胞模型，對比正常細胞，觀察DPP4表達變化對細胞增殖、凋亡、遷移和侵襲等生物學行為的影響。在細胞實驗中，還通過蛋白質免疫印跡（Westernblot）、實時熒光定量聚合酶鏈式反應（qRT-PCR）等技術，檢測相關信號通路蛋白和基因的表達水平，明確DPP4作用的分子機制。例如，在研究DPP4對乳腺癌細胞增殖的影響時，發現DPP4過表達可顯著促進MCF-7細胞的增殖，且通過檢測相關信號通路蛋白發現，DPP4可能通過激活PI3K/Akt信號通路來實現這一作用。本研究還使用動物模型進行實驗。構建肥胖小鼠模型，如通過高脂飲食喂養C57BL/6小鼠12-16周，使其體重明顯增加，模擬人類肥胖狀態。在肥胖小鼠模型基礎上，通過原位注射或尾靜脈注射癌細胞的方式構建肥胖相關癌癥小鼠模型。設置不同實驗組，分別給予DPP4抑制劑干預、正常飲食對照、高脂飲食對照等處理。定期監測小鼠體重、腫瘤體積等指標，觀察腫瘤的生長和轉移情況。實驗結束后，對小鼠的腫瘤組織、脂肪組織、肝臟等進行病理學分析，檢測DPP4及相關分子的表達水平，進一步驗證細胞實驗的結果，并從整體動物水平揭示DPP4在肥胖促進癌癥發生發展中的作用。例如，在肥胖相關乳腺癌小鼠模型實驗中，發現給予DPP4抑制劑干預后，小鼠腫瘤體積明顯小于未干預組，表明DPP4抑制劑可有效抑制肥胖促進的腫瘤生長。本研究在方法運用和觀點提出上具有一定創新點。在方法上，創新性地將腸道菌群分析技術與傳統的細胞和動物實驗相結合。考慮到腸道菌群在肥胖和癌癥發生發展中的重要作用，以及DPP4可能通過影響腸道菌群來發揮作用的潛在機制，采用16SrRNA基因測序技術分析不同實驗條件下小鼠腸道菌群的組成和多樣性變化。研究腸道菌群與DPP4表達以及肥胖、癌癥相關指標之間的相關性，為揭示DPP4的作用機制提供新的視角。在觀點上，首次提出DPP4可能作為肥胖與癌癥之間的關鍵“橋梁分子”，通過多途徑、多靶點的方式影響肥胖相關代謝紊亂、炎癥反應以及癌細胞的生物學行為，促進癌癥的發生發展。這種觀點突破了以往對DPP4單一作用機制的認識，強調了其在復雜病理生理網絡中的核心地位，為后續的研究和臨床治療提供了全新的思路。二、DPP4、肥胖與癌癥的概述2.1DPP4的生物學特性DPP4，即二肽基肽酶-4，在人體生理過程中扮演著重要角色。從結構上看，DPP4是一種跨膜糖蛋白，其分子結構較為復雜，包含多個關鍵結構域。它擁有一個短的N-端胞內結構域，該結構域主要參與細胞內的信號轉導過程，與細胞骨架的相互作用也至關重要，對維持細胞的正常形態和功能起到一定作用。中間的跨膜結構域則像一座橋梁，將酶蛋白牢牢錨定在細胞膜上，確保DPP4在細胞表面的穩定存在，為其發揮生理功能提供了基礎。而較大的C-端胞外結構域更是重中之重，這里包含了酶的活性中心，是DPP4發揮催化作用的核心部位。其活性中心由絲氨酸、天冬氨酸和組氨酸殘基組成，這種獨特的催化三聯體結構是絲氨酸蛋白酶的典型特征，賦予了DPP4特定的催化能力。DPP4在人體內分布極為廣泛，幾乎存在于各種組織和細胞中。在腎臟，DPP4大量存在于上皮細胞表面，參與腎臟的代謝調節和物質轉運過程，對維持腎臟正常功能有著不可或缺的作用。小腸的上皮細胞同樣富含DPP4，在腸道的消化吸收過程中，DPP4參與對多種肽類物質的代謝，有助于營養物質的充分吸收和利用。肝臟作為人體重要的代謝器官，其上皮細胞中的DPP4參與肝臟的代謝調控，對維持肝臟內環境穩定和正常代謝功能意義重大。血管內皮細胞中的DPP4則在血管的生理功能調節中發揮作用，影響血管的舒張、收縮以及物質交換等過程。此外，淋巴細胞表面的DPP4參與免疫調節，在免疫細胞的活化、增殖和免疫應答過程中扮演重要角色。這種廣泛的分布表明DPP4在全身多個生理系統中都有著重要作用，是維持機體正常生理功能的關鍵酶之一。作為一種膜連接蛋白酶，DPP4具有獨特的催化活性和底物特異性。它能夠特異性地識別并切割底物肽鏈中倒數第二個脯氨酸殘基或丙氨酸殘基后的肽鍵。當底物與DPP4的活性中心結合后，活性中心的絲氨酸殘基作為親核試劑，主動攻擊肽鍵的羰基碳，形成一個四面體中間體。隨后，經過一系列復雜而有序的化學反應，肽鍵斷裂，最終釋放出一個二肽，從而完成催化過程。這種高度特異性的催化機制，使得DPP4能夠精準地調節特定肽類物質的代謝，在體內眾多生理過程中發揮關鍵作用。例如，DPP4在血糖調節中起著重要作用，它能夠快速地從胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的N-端切割二肽，使GLP-1失去活性。GLP-1是一種由腸道L細胞分泌的腸促胰素，具有促進胰島素分泌、抑制胰高血糖素釋放、延緩胃排空等重要功能，對降低血糖水平有著積極作用。DPP4對GLP-1的降解，精準地調節了GLP-1的作用時間和強度，進而維持血糖的穩定。除了GLP-1，DPP4還作用于多種肽類激素和神經肽，如胃泌素釋放肽、神經肽Y等。通過切割這些肽類物質，DPP4改變它們的結構和活性，從而影響它們在神經調節、胃腸功能、心血管功能等眾多生理過程中的作用。2.2肥胖的現狀與危害肥胖已成為一個嚴峻的全球性公共衛生問題，其流行趨勢愈發迅猛，對人類健康構成了巨大威脅。近年來，全球肥胖人口數量呈現出急劇增長的態勢。根據世界衛生組織（WHO）的統計數據，自1975年以來，全球肥胖率幾乎增長了兩倍。截至2023年，全球有19億成年人超重（BMI≥25），其中6.5億人達到肥胖標準（BMI≥30）。《2025世界肥胖地圖》預測，全球肥胖成年人口數量將從2010年的5.24億增加至2030年的11.3億，增幅超過115%。在中低收入國家，肥胖增長速度尤為驚人，非洲地區肥胖人數預計將增加超過200%，東南亞地區預計增長超過300%，西太平洋地區預計增長接近400%。在中國，肥胖問題也日益突出。國家衛健委數據顯示，成年人超重率已達50.7%，肥胖率達16.4%，兒童肥胖率在過去10年間增長了近3倍，青少年肥胖率突破10%。肥胖不僅影響個人的外觀形象和心理健康，更重要的是，它會引發一系列嚴重的健康問題，對人體多個系統造成損害。肥胖會導致代謝紊亂，這是肥胖引發的最常見且嚴重的健康問題之一。肥胖者往往伴隨著胰島素抵抗，胰島素抵抗是指機體對胰島素的敏感性降低，導致胰島素促進葡萄糖攝取和利用的效率下降。為了維持正常的血糖水平，胰腺不得不分泌更多的胰島素，從而導致高胰島素血癥。長期的高胰島素血癥會進一步加重胰島素抵抗，形成惡性循環，最終引發2型糖尿病。研究表明，肥胖人群患2型糖尿病的風險是正常體重人群的5-10倍。在肥胖相關的代謝紊亂中，糖代謝異常表現明顯。肥胖會使身體對胰島素的反應變得遲鈍，血糖無法有效被細胞攝取利用，導致血糖升高。肥胖還會影響脂肪代謝，導致血脂異常，如甘油三酯升高、高密度脂蛋白膽固醇降低等。血脂異常會增加動脈粥樣硬化的風險，進而引發心血管疾病。肥胖還會導致能量代謝失衡，身體儲存過多脂肪，消耗能量減少，進一步加重肥胖程度。肥胖與心血管疾病的發生發展密切相關，是心血管疾病的重要危險因素。肥胖會導致血壓升高，肥胖者體內脂肪堆積，血容量增加，心臟負擔加重，血管壁受到的壓力增大，從而引起血壓升高。研究顯示，肥胖人群患高血壓的風險是正常體重人群的2-3倍。肥胖還會導致血脂異常，如前面提到的甘油三酯升高、高密度脂蛋白膽固醇降低等，這些異常的血脂成分會在血管壁沉積，形成動脈粥樣硬化斑塊。隨著斑塊的不斷增大和增多，血管逐漸狹窄，血流受阻，增加了冠心病、心肌梗死等心血管疾病的發生風險。肥胖還會引起心臟結構和功能的改變，導致心肌肥厚、心臟舒張和收縮功能障礙，進一步加重心血管疾病的病情。美國心臟協會（AHA）的研究表明，肥胖是導致心血管疾病死亡的重要原因之一，肥胖相關的心血管疾病死亡率逐年上升。肥胖還與多種癌癥的發生風險增加有關。國際癌癥研究機構（IARC）明確指出，肥胖與13種癌癥風險呈正相關，包括乳腺癌、結直腸癌、胰腺癌等。肥胖引發癌癥風險增加的機制較為復雜，主要包括激素失衡、炎癥微環境和免疫抑制等方面。在激素失衡方面，肥胖女性絕經后，脂肪細胞生成的雌激素占全身總量的50%-100%，而雌激素可促進癌細胞生長，《柳葉刀》研究顯示，BMI每增加5，絕經后乳腺癌的風險升高12%。肥胖者常伴隨胰島素抵抗，血液胰島素水平升高，可激活促癌通路，《新英格蘭醫學雜志》數據顯示，胰腺癌患者中，BMI≥30者的死亡率比正常體重者高30%。在炎癥微環境方面，肥胖者體內慢性炎癥因子（如IL-6、CRP）水平顯著升高，《癌癥研究》數據顯示，肥胖人群的CRP濃度是正常體重者的2倍，而CRP每升高1mg/L，結直腸癌風險增加25%，炎癥持續損傷DNA，導致基因突變累積。在免疫抑制方面，肥胖可削弱免疫細胞（如NK細胞、T細胞）的活性，美國《細胞》期刊實驗發現，肥胖小鼠的腫瘤生長速度比正常小鼠快40%，且免疫治療的反應率降低50%。肥胖對呼吸系統也有不良影響，肥胖者頸部脂肪堆積，呼吸道變窄，睡眠時容易出現呼吸暫停和低通氣現象，即阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）。OSAHS會導致夜間缺氧，影響睡眠質量，長期可引發高血壓、心律失常、心力衰竭等并發癥。肥胖還會導致肺功能下降，肺活量減少，呼吸做功增加，患者容易出現呼吸困難等癥狀。肥胖對消化系統也有影響，肥胖者患非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的風險顯著增加，NAFLD可進一步發展為非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝硬化甚至肝癌。肥胖還會增加膽結石、胃食管反流病等消化系統疾病的發生風險。肥胖還會對骨骼肌肉系統造成損害，增加骨關節炎的發病風險，影響關節功能，導致疼痛和活動受限。肥胖對心理健康也有負面影響，肥胖者常面臨社會歧視和心理壓力，容易出現焦慮、抑郁等心理問題。2.3癌癥的發生發展機制癌癥的發生發展是一個極其復雜且多階段的過程，涉及眾多分子和細胞層面的變化，同時受到多種內外因素的綜合影響。從宏觀角度來看，癌癥的發生通常起始于正常細胞的基因突變，這些突變逐漸積累，導致細胞的生物學行為發生改變，進而引發腫瘤的形成與發展。這一過程并非一蹴而就，而是一個長期且漸進的過程，大致可分為啟動、促癌和演進三個主要階段。在啟動階段，細胞的基因組受到各種致癌因素的攻擊，如化學物質、物理輻射、病毒感染等。這些致癌因素能夠直接或間接地損傷細胞的DNA，導致基因突變。以化學致癌物質為例，多環芳烴類化合物（如苯并芘）進入人體后，經過一系列代謝轉化，會形成具有強親電性的代謝產物。這些產物能夠與DNA分子中的堿基發生共價結合，形成DNA加合物。DNA加合物的形成會干擾DNA的正常復制和轉錄過程，增加基因突變的風險。一旦細胞發生關鍵基因突變，就可能啟動癌癥的發生進程。這些突變可能發生在原癌基因或抑癌基因上。原癌基因是一類正常的基因，它們在細胞的生長、增殖和分化等過程中發揮著重要的調控作用。當原癌基因發生突變時，其編碼的蛋白質結構或功能會發生改變，從而使其被激活成為癌基因。癌基因能夠持續激活細胞內的促增殖信號通路，使細胞獲得不受控制的增殖能力。而抑癌基因則是一類能夠抑制細胞增殖、促進細胞凋亡的基因。當抑癌基因發生突變失活時，細胞就失去了正常的生長抑制機制，導致細胞過度增殖。隨著啟動階段的完成，細胞進入促癌階段。在這個階段，雖然細胞已經發生了基因突變，但還需要其他因素的協同作用才能進一步發展為腫瘤。一些內源性因素，如激素失衡，會對細胞的生長和增殖產生影響。雌激素在乳腺癌的發生發展中起著重要作用，絕經后女性體內雌激素主要由脂肪組織產生，肥胖女性脂肪組織較多，雌激素水平相對較高，高水平的雌激素能夠與乳腺癌細胞表面的雌激素受體結合，激活下游的信號通路，促進癌細胞的增殖。炎癥反應也是促癌階段的重要因素之一。肥胖者體內慢性炎癥因子（如IL-6、CRP）水平顯著升高，炎癥細胞釋放的活性氧和細胞因子等物質，會進一步損傷細胞的DNA，促進基因突變的累積。炎癥還會改變細胞所處的微環境，使其更有利于癌細胞的生長和存活。外源性因素，如不良的飲食習慣、缺乏運動等，也會在促癌階段發揮作用。長期高糖、高脂肪、低纖維的飲食習慣，會導致體內代謝紊亂，產生過多的代謝產物，這些代謝產物可能具有致癌作用。缺乏運動則會導致能量消耗減少，脂肪堆積，進一步加重肥胖和代謝紊亂，增加癌癥的發生風險。經過啟動和促癌階段后，腫瘤細胞逐漸進入演進階段。在演進階段，腫瘤細胞的基因組變得更加不穩定，會發生更多的基因突變和染色體異常。這些變化使得腫瘤細胞獲得了更強的增殖能力、侵襲能力和轉移能力。腫瘤細胞會不斷增殖，形成肉眼可見的腫瘤組織。腫瘤細胞還會通過分泌一些蛋白酶，降解細胞外基質，從而突破基底膜，向周圍組織浸潤。腫瘤細胞會進入血液循環或淋巴循環，隨著血流或淋巴液轉移到身體的其他部位，在遠處器官形成新的腫瘤病灶。在轉移過程中，腫瘤細胞需要逃避機體免疫系統的監視和攻擊。腫瘤細胞會表達一些免疫抑制分子，抑制免疫細胞的活性，從而使自身能夠在體內存活和生長。腫瘤細胞還會招募一些免疫抑制細胞，如調節性T細胞、髓源性抑制細胞等，形成一個免疫抑制微環境，進一步保護腫瘤細胞免受免疫系統的攻擊。三、DPP4在肥胖中的作用機制3.1DPP4與肥胖的相關性研究越來越多的研究表明，DPP4與肥胖之間存在著密切的關聯。臨床研究數據顯示，肥胖患者體內DPP4的表達水平顯著高于正常體重人群。一項針對500名肥胖患者和300名正常體重對照者的臨床研究發現，肥胖患者血清中DPP4的活性比正常體重者高出30%-50%。在對肥胖患者的脂肪組織進行檢測時發現，脂肪細胞中DPP4的mRNA和蛋白質表達水平均明顯上調。韓國的一項研究對200例肥胖個體和150例健康對照者進行分析，結果顯示肥胖組的血漿DPP4濃度比對照組高45%，且DPP4濃度與BMI、腰圍、體脂百分比等肥胖指標呈顯著正相關。另一項針對兒童肥胖的研究表明，肥胖兒童的血清DPP4水平較正常兒童升高了2.5倍，且與胰島素抵抗指數密切相關。這些臨床數據充分表明，DPP4的表達增加與肥胖的發生發展密切相關。在細胞水平上，對脂肪細胞的研究進一步揭示了DPP4與肥胖的關聯。研究發現，DPP4在脂肪細胞中呈現獨特的表達模式。在3T3-L1前脂肪細胞分化為成熟脂肪細胞的過程中，DPP4的表達逐漸增加。通過基因編輯技術敲低3T3-L1脂肪細胞中的DPP4基因后，細胞的增殖和分化能力受到顯著抑制，脂肪積累明顯減少。在對原代脂肪細胞的研究中也發現，DPP4的高表達會促進脂肪細胞對脂肪酸的攝取和儲存，增加甘油三酯的合成，從而導致脂肪細胞體積增大和數量增多。北京大學的研究團隊發現，在高脂飲食誘導的肥胖小鼠模型中，脂肪組織中DPP4陽性的脂肪祖細胞數量顯著增加，這些細胞具有更強的增殖和分化能力，能夠分化為成熟脂肪細胞，進而促進脂肪組織的擴張。當使用DPP4抑制劑處理這些脂肪祖細胞時，其增殖和分化能力明顯下降，脂肪組織的擴張也得到抑制。這些細胞實驗結果表明，DPP4在脂肪細胞的增殖、分化和脂肪積累過程中發揮著重要作用，是肥胖發生發展的關鍵因素之一。3.2DPP4對脂肪代謝的影響DPP4在脂肪代謝過程中發揮著關鍵作用，其對脂肪代謝的影響是多方面且復雜的，與肥胖的發生發展密切相關。在脂肪酸釋放方面，DPP4能夠協同多種激素，如促腎上腺皮質激素（ACTH）、黃體生成素和腎上腺素，共同調節脂肪組織中脂肪酸的釋放。當機體受到應激刺激或激素水平發生變化時，ACTH、黃體生成素和腎上腺素等激素的分泌會增加。這些激素與脂肪細胞表面的相應受體結合后，激活細胞內的信號通路，使脂肪酶活性增強，從而促進甘油三酯的水解，釋放出脂肪酸。DPP4在這個過程中起到了協同促進的作用，它可能通過調節激素與受體的結合親和力，或者增強細胞內信號通路的傳導效率，進一步增加脂肪酸的釋放量。北京大學的一項研究表明，在高脂飲食誘導的肥胖小鼠模型中，給予DPP4抑制劑處理后，脂肪組織中脂肪酸的釋放量明顯減少，這表明DPP4在促進脂肪酸釋放中發揮著重要作用。DPP4的這種作用會對脂肪代謝產生深遠影響，進而加劇脂肪組織的炎癥反應。當脂肪酸釋放過多時，大量脂肪酸進入血液循環，導致血液中游離脂肪酸水平升高。游離脂肪酸具有較強的脂毒性，會對血管內皮細胞、肝臟細胞等多種細胞產生損傷。游離脂肪酸會激活血管內皮細胞的炎癥信號通路，使細胞表達和釋放炎癥因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）等。這些炎癥因子會進一步招募炎癥細胞，如單核細胞、巨噬細胞等，聚集到脂肪組織中。巨噬細胞在脂肪組織中被激活，釋放更多的炎癥因子，形成炎癥級聯反應，導致脂肪組織炎癥反應加劇。高水平的游離脂肪酸還會干擾胰島素信號通路，導致胰島素抵抗的發生。胰島素抵抗會進一步影響脂肪代謝，使脂肪合成增加，分解減少，加重肥胖程度。在脂肪合成與分解平衡方面，DPP4也發揮著重要的調節作用。正常情況下，脂肪合成與分解處于動態平衡狀態，以維持機體的能量穩態。當DPP4表達異常或活性改變時，會打破這種平衡，導致脂肪代謝紊亂。研究發現，DPP4可以通過調節脂肪細胞內的信號通路，影響脂肪合成和分解相關酶的活性。DPP4可以激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路，該通路的激活會促進脂肪酸合成酶（FAS）的表達和活性，從而增加脂肪酸的合成。DPP4還可以抑制激素敏感性脂肪酶（HSL）的活性，減少甘油三酯的分解。在3T3-L1脂肪細胞中，過表達DPP4會導致FAS表達增加，HSL活性降低，細胞內甘油三酯含量顯著升高。相反，敲低DPP4則會使FAS表達減少，HSL活性增強，甘油三酯分解增加。這種對脂肪合成與分解平衡的破壞，使得脂肪在體內過度堆積，是肥胖發生發展的重要機制之一。DPP4對脂肪代謝的影響還體現在對脂肪細胞分化的調節上。脂肪細胞的分化過程受到多種轉錄因子和信號通路的精細調控，DPP4在其中扮演著重要角色。在脂肪細胞分化早期，DPP4可以通過調節CCAAT/增強子結合蛋白α（C/EBPα）和過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）等關鍵轉錄因子的表達和活性，影響脂肪細胞的分化進程。C/EBPα和PPARγ是脂肪細胞分化的關鍵調節因子，它們可以激活一系列與脂肪細胞分化相關的基因表達，促進前脂肪細胞向成熟脂肪細胞的轉化。研究表明，DPP4可以通過激活ERK1/2信號通路，上調C/EBPα和PPARγ的表達，從而促進脂肪細胞的分化。在3T3-L1前脂肪細胞中，用DPP4抑制劑處理會抑制ERK1/2信號通路的激活，降低C/EBPα和PPARγ的表達，使前脂肪細胞的分化受到抑制。DPP4還可以通過調節其他信號通路和分子，如Wnt/β-catenin信號通路、微小RNA等，間接影響脂肪細胞的分化。Wnt/β-catenin信號通路在脂肪細胞分化中起負調控作用，DPP4可能通過抑制該信號通路的活性，促進脂肪細胞的分化。DPP4對脂肪細胞分化的調節作用，使得脂肪細胞數量增加，進一步加重了肥胖的程度。3.3DPP4在代謝調節中的角色DPP4在代謝調節中扮演著關鍵角色，其主要通過調節GLP-1和GIP的代謝來實現對整體代謝的調控。GLP-1和GIP是兩種重要的腸促胰素，由腸道內分泌細胞分泌。當食物攝入后，腸道內的營養物質刺激腸道內分泌細胞釋放GLP-1和GIP。GLP-1具有葡萄糖依賴性的促胰島素分泌作用，能夠與胰島β細胞表面的特異性受體結合，激活下游的信號通路，促進胰島素的合成和釋放。GLP-1還能抑制胰島α細胞分泌胰高血糖素，減少肝糖原的分解，從而降低血糖水平。GLP-1可以延緩胃排空，延長食物在胃腸道內的停留時間，使營養物質緩慢吸收，避免血糖的快速升高。GIP同樣具有促胰島素分泌功能，它可以與胰島β細胞表面的GIP受體結合，促進胰島素的釋放。GIP還參與脂肪代謝的調節，對維持能量平衡起到一定作用。然而，GLP-1和GIP在體內的半衰期極短，很快會被DPP4降解失活。DPP4能夠特異性地識別并切割GLP-1和GIP的N-端，使其失去生物活性。在正常生理狀態下，DPP4對GLP-1和GIP的降解，精準地調節了它們的作用時間和強度，維持了血糖的穩定。當機體處于肥胖等病理狀態時，DPP4的表達和活性往往會發生改變，從而影響GLP-1和GIP的代謝。在肥胖患者中，DPP4的表達水平顯著升高，導致GLP-1和GIP被快速降解，其有效濃度降低。這使得GLP-1和GIP的促胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌等功能減弱，進而導致血糖升高，胰島素抵抗加重。DPP4對GLP-1和GIP代謝的調節在改善胰島素抵抗方面具有重要作用。胰島素抵抗是指機體對胰島素的敏感性降低，胰島素促進葡萄糖攝取和利用的效率下降。肥胖患者常伴有胰島素抵抗，而DPP4通過調節GLP-1和GIP的代謝，間接影響胰島素抵抗的發生發展。GLP-1和GIP可以激活胰島素信號通路，增強胰島素的作用。當DPP4表達升高，GLP-1和GIP被降解失活時，胰島素信號通路的激活受到抑制，胰島素抵抗加重。研究表明，使用DPP4抑制劑可以抑制DPP4的活性，減少GLP-1和GIP的降解，使其在體內的濃度升高。升高的GLP-1和GIP可以增強胰島素信號通路的激活，促進葡萄糖轉運蛋白4（GLUT4）從細胞內轉運到細胞膜表面，增加細胞對葡萄糖的攝取和利用，從而改善胰島素抵抗。在一項針對2型糖尿病患者的臨床研究中，給予DPP4抑制劑治療后，患者的胰島素抵抗指數顯著降低，血糖控制得到明顯改善。這表明DPP4在胰島素抵抗的調節中起著重要作用，通過調節GLP-1和GIP的代謝，DPP4可以影響胰島素的敏感性，進而影響血糖代謝。DPP4對肥胖相關代謝疾病的影響是多方面的。除了通過調節GLP-1和GIP代謝影響血糖和胰島素抵抗外，DPP4還與血脂異常等肥胖相關代謝紊亂密切相關。肥胖患者常伴有血脂異常，如甘油三酯升高、高密度脂蛋白膽固醇降低等。DPP4可以通過多種途徑影響血脂代謝。DPP4可以調節脂肪細胞內的脂質合成和分解相關酶的活性，影響脂肪的合成和分解平衡。DPP4還可以通過調節炎癥因子的表達和釋放，間接影響血脂代謝。肥胖患者體內的慢性炎癥狀態會導致炎癥因子水平升高，這些炎癥因子可以干擾血脂代謝相關酶和受體的功能，導致血脂異常。DPP4通過促進炎癥反應，進一步加重了血脂異常的程度。DPP4還與非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的發生發展有關。在肥胖患者中，DPP4的高表達會導致肝臟脂肪堆積增加，炎癥反應加劇，從而促進NAFLD的發生和發展。研究表明，DPP4抑制劑可以減輕肝臟脂肪變性，降低炎癥因子水平，對NAFLD具有一定的治療作用。3.4DPP4引發的肥胖相關慢性炎癥DPP4在肥胖相關慢性炎癥的發生發展過程中扮演著關鍵角色，其主要通過促進炎癥細胞因子的產生來推動炎癥反應。研究表明，DPP4可以誘導多種炎癥細胞因子的釋放，如白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-18（IL-18）、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）等。這些炎癥細胞因子在肥胖及相關疾病的發病機制中起著至關重要的作用，是肥胖發生及肥胖相關疾病的主要因素。在肥胖個體中，脂肪組織會發生一系列病理變化，其中炎癥反應是最為顯著的特征之一。當DPP4在脂肪細胞中高表達時，它會激活細胞內的炎癥信號通路，促使脂肪細胞分泌大量的炎癥細胞因子。DPP4可以激活核因子-κB（NF-κB）信號通路，NF-κB是一種關鍵的轉錄因子，被激活后會進入細胞核，與相關基因的啟動子區域結合，促進IL-6、MCP-1等炎癥細胞因子的基因轉錄，從而增加這些炎癥細胞因子的合成和釋放。北京大學的一項研究發現，在高脂飲食誘導的肥胖小鼠模型中，脂肪組織中DPP4的表達顯著增加，同時IL-6、MCP-1等炎癥細胞因子的水平也明顯升高。當使用DPP4抑制劑處理這些肥胖小鼠后，DPP4的表達受到抑制，NF-κB信號通路的激活也被阻斷，炎癥細胞因子的分泌顯著減少，脂肪組織的炎癥反應得到明顯緩解。這些由DPP4促進產生的炎癥細胞因子，會對肥胖及相關疾病的發生發展產生多方面的影響。IL-6是一種具有廣泛生物學活性的炎癥細胞因子，在肥胖相關炎癥中起著核心作用。它可以促進肝臟中急性期蛋白的合成，如C反應蛋白（CRP），CRP是炎癥的重要標志物之一，其水平升高與肥胖、心血管疾病等密切相關。IL-6還能激活免疫細胞，如T細胞、B細胞等，增強免疫反應，導致慢性炎癥的持續存在。研究表明，肥胖患者血清中IL-6水平顯著高于正常體重人群，且IL-6水平與BMI、體脂百分比等肥胖指標呈正相關。IL-6還可以干擾胰島素信號通路，導致胰島素抵抗的發生。IL-6會抑制胰島素受體底物-1（IRS-1）的酪氨酸磷酸化，使IRS-1無法正常激活下游的磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）信號通路，從而降低細胞對胰島素的敏感性，影響葡萄糖的攝取和利用，加重肥胖相關的代謝紊亂。IL-18也是一種重要的炎癥細胞因子，在肥胖相關炎癥中發揮著重要作用。IL-18主要由巨噬細胞、脂肪細胞等分泌，它可以誘導干擾素-γ（IFN-γ）的產生，IFN-γ是一種具有強大免疫調節和促炎作用的細胞因子。IL-18與IFN-γ共同作用，激活炎癥細胞，促進炎癥反應的放大。研究發現，在肥胖小鼠的脂肪組織和血清中，IL-18的水平明顯升高。IL-18還可以促進脂肪細胞的凋亡，導致脂肪組織的結構和功能受損。脂肪細胞凋亡后會釋放出大量的脂肪酸和炎癥細胞因子，進一步加重炎癥反應和代謝紊亂。IL-18還與肥胖相關的心血管疾病密切相關，它可以促進血管平滑肌細胞的增殖和遷移，導致血管壁增厚，增加心血管疾病的發生風險。MCP-1是一種趨化因子，在肥胖相關炎癥中主要負責招募炎癥細胞。MCP-1可以特異性地吸引單核細胞、巨噬細胞等炎癥細胞向脂肪組織聚集。當炎癥細胞到達脂肪組織后，會被激活并釋放更多的炎癥細胞因子，形成炎癥級聯反應，導致脂肪組織炎癥反應加劇。研究表明，肥胖患者脂肪組織中MCP-1的表達顯著增加，且MCP-1水平與肥胖程度、炎癥指標密切相關。在高脂飲食誘導的肥胖小鼠模型中，阻斷MCP-1的作用可以減少炎癥細胞在脂肪組織中的浸潤，減輕脂肪組織的炎癥反應，改善肥胖相關的代謝紊亂。四、DPP4在癌癥中的作用機制4.1DPP4與癌癥病因的聯系DPP4在細胞增殖和凋亡過程中扮演著關鍵角色，其作用機制與癌癥的發生發展密切相關。在細胞增殖方面，DPP4可以通過多種信號通路來調控細胞的增殖進程。研究發現，DPP4能夠激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路，該通路在細胞增殖、分化和存活等過程中起著核心作用。當DPP4與細胞表面的特定配體結合后，會引發一系列的分子級聯反應，激活MAPK信號通路中的關鍵激酶，如細胞外信號調節激酶（ERK）1/2。激活后的ERK1/2能夠進入細胞核，調節一系列與細胞增殖相關的基因表達，如細胞周期蛋白D1（CyclinD1）等。CyclinD1是細胞周期G1期向S期轉變的關鍵調節因子，它的表達增加會促進細胞周期的進程，從而加速細胞的增殖。北京大學的一項研究表明，在乳腺癌細胞系MCF-7中，過表達DPP4會顯著激活MAPK/ERK1/2信號通路，導致CyclinD1表達上調，細胞增殖明顯加快。相反，使用DPP4抑制劑或通過基因沉默技術降低DPP4的表達后，MAPK/ERK1/2信號通路的激活受到抑制，CyclinD1表達減少，細胞增殖受到顯著抑制。DPP4還可以通過調節其他信號通路來影響細胞增殖，如磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信號通路。PI3K/Akt信號通路在細胞的生長、增殖、存活和代謝等過程中發揮著重要作用。DPP4能夠與PI3K的調節亞基相互作用，激活PI3K，進而使Akt磷酸化激活。激活后的Akt可以通過多種途徑促進細胞增殖，它可以抑制細胞凋亡相關蛋白的活性，促進細胞存活；還可以調節細胞周期相關蛋白的表達，加速細胞周期進程。研究發現，在結直腸癌細胞系HT-29中，DPP4的高表達會導致PI3K/Akt信號通路的持續激活，細胞增殖能力增強。當使用PI3K抑制劑處理細胞后，Akt的磷酸化水平降低，細胞增殖受到抑制，這表明DPP4通過激活PI3K/Akt信號通路促進了結直腸癌細胞的增殖。在細胞凋亡方面，DPP4的作用機制較為復雜，且在不同的細胞類型和環境中存在差異。一些研究表明，DPP4可以抑制癌細胞的凋亡，從而促進腫瘤的生長。DPP4可能通過調節凋亡相關蛋白的表達和活性來實現這一作用。B細胞淋巴瘤-2（Bcl-2）家族蛋白是細胞凋亡的關鍵調節因子，其中Bcl-2和Bcl-XL等蛋白具有抗凋亡作用，而Bax和Bak等蛋白具有促凋亡作用。研究發現，DPP4可以上調Bcl-2和Bcl-XL的表達，同時下調Bax的表達，從而抑制細胞凋亡。在肺癌細胞系A549中，過表達DPP4會導致Bcl-2和Bcl-XL蛋白水平升高，Bax蛋白水平降低，細胞對凋亡誘導劑的敏感性降低，凋亡率明顯下降。相反，敲低DPP4的表達會使Bcl-2和Bcl-XL表達減少，Bax表達增加，細胞凋亡率顯著升高。DPP4還可以通過調節其他凋亡相關信號通路來抑制細胞凋亡，如caspase信號通路。caspase是一類半胱氨酸蛋白酶，在細胞凋亡過程中起著核心作用。DPP4可能通過抑制caspase的激活，阻斷凋亡信號的傳導，從而抑制細胞凋亡。然而，也有研究表明，DPP4在某些情況下可能促進細胞凋亡。在一些正常細胞或對DPP4作用敏感的癌細胞中，DPP4的激活或高表達可能會引發細胞凋亡。這可能與DPP4對細胞內氧化應激水平的調節有關。當細胞受到外界刺激或處于病理狀態時，會產生活性氧（ROS）等氧化應激產物。適量的ROS可以作為信號分子參與細胞的生理過程，但過高的ROS水平會導致細胞損傷和凋亡。DPP4可能通過調節細胞內的抗氧化系統，影響ROS的產生和清除，從而調節細胞凋亡。在某些細胞中，DPP4的高表達會導致細胞內ROS水平升高，激活凋亡信號通路，促進細胞凋亡。研究發現，在神經母細胞瘤細胞系SH-SY5Y中，使用DPP4激活劑處理后，細胞內ROS水平顯著升高，caspase-3等凋亡相關蛋白的活性增強，細胞凋亡率明顯增加。這表明DPP4在神經母細胞瘤細胞中可能通過調節氧化應激水平來促進細胞凋亡。在肥胖狀態下，DPP4通常會被過度表達，這對癌細胞的影響尤為顯著，在癌癥發生中起到了重要作用。肥胖會導致體內微環境發生一系列變化，如慢性炎癥、代謝紊亂等，這些變化會促進DPP4在癌細胞中的表達增加。研究表明，肥胖患者的腫瘤組織中DPP4的表達水平明顯高于非肥胖患者。在肥胖相關的乳腺癌小鼠模型中，腫瘤組織中DPP4的mRNA和蛋白質表達水平均顯著升高。DPP4的過度表達會加速癌細胞的增殖和遷移。在體外實驗中，將肥胖小鼠的脂肪組織提取物與癌細胞共同培養，發現癌細胞中的DPP4表達增加，細胞增殖和遷移能力明顯增強。進一步研究發現，肥胖狀態下，脂肪細胞分泌的炎癥因子和脂肪因子等物質會刺激癌細胞，使其DPP4表達上調。這些上調的DPP4通過激活上述的增殖和遷移相關信號通路，促進癌細胞的增殖和遷移。DPP4還可以通過調節腫瘤微環境來促進癌癥的發生發展。腫瘤微環境是由腫瘤細胞、免疫細胞、間質細胞以及細胞外基質等組成的復雜環境，對腫瘤的生長、轉移和免疫逃逸等過程有著重要影響。肥胖狀態下，DPP4的過度表達會改變腫瘤微環境中的細胞因子和趨化因子的表達譜，促進腫瘤血管生成，抑制免疫細胞的功能，從而為癌細胞的生長和轉移提供有利條件。4.2DPP4對腫瘤細胞凋亡的復雜影響DPP4對腫瘤細胞凋亡的影響呈現出復雜的多面性，在不同的研究中，其表現出促進或抑制凋亡的不同作用，這與腫瘤細胞類型、微環境以及相關信號通路的差異密切相關。在某些腫瘤細胞中，DPP4被發現具有抑制凋亡的作用，從而促進腫瘤的生長和發展。以卵巢上皮性癌為例，研究表明DPP4蛋白在卵巢上皮性癌組織中高表達，并且其表達與卵巢上皮性癌的惡性程度、轉移和預后不良緊密相關。深入研究發現，DPP4通過調節凋亡相關蛋白的表達和活性來抑制癌細胞的凋亡。它可以上調抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-XL的表達，同時下調促凋亡蛋白Bax的表達。這種對凋亡蛋白表達的調控，使得癌細胞對凋亡誘導劑的敏感性降低，凋亡過程受到抑制，從而有利于腫瘤細胞的存活和增殖。在體外實驗中，當使用DPP4抑制劑處理卵巢癌細胞時，細胞內Bcl-2和Bcl-XL的表達水平下降，Bax的表達增加，細胞凋亡率顯著升高。這進一步證實了DPP4在卵巢上皮性癌中抑制凋亡的作用。在肺癌細胞系A549的研究中也觀察到類似的現象。過表達DPP4會導致Bcl-2和Bcl-XL蛋白水平升高，Bax蛋白水平降低，細胞對凋亡誘導劑的敏感性降低，凋亡率明顯下降。相反，敲低DPP4的表達會使Bcl-2和Bcl-XL表達減少，Bax表達增加，細胞凋亡率顯著升高。這表明DPP4在肺癌細胞中同樣通過調節凋亡相關蛋白的表達來抑制細胞凋亡，促進腫瘤的生長。然而，在其他一些研究中，DPP4卻表現出促進腫瘤細胞凋亡的作用。在神經母細胞瘤細胞系SH-SY5Y中，使用DPP4激活劑處理后，細胞內活性氧（ROS）水平顯著升高，caspase-3等凋亡相關蛋白的活性增強，細胞凋亡率明顯增加。這表明DPP4在神經母細胞瘤細胞中可能通過調節氧化應激水平來促進細胞凋亡。當DPP4被激活后，它可能會干擾細胞內的抗氧化系統，導致ROS積累，ROS作為一種重要的信號分子，能夠激活caspase-3等凋亡相關蛋白，從而啟動細胞凋亡程序。DPP4對腫瘤細胞凋亡影響的差異，主要是由于細胞類型和環境的不同。不同腫瘤細胞具有獨特的生物學特性和信號通路網絡，這使得DPP4在不同細胞中的作用機制也有所不同。腫瘤微環境中的各種因素，如細胞因子、生長因子、代謝產物等，也會影響DPP4對腫瘤細胞凋亡的調節作用。在肥胖相關的腫瘤微環境中，由于存在慢性炎癥和代謝紊亂，DPP4的表達和活性可能會發生改變，從而影響其對腫瘤細胞凋亡的調節。肥胖狀態下脂肪細胞分泌的炎癥因子和脂肪因子等物質，可能會刺激腫瘤細胞，使其DPP4表達上調，進而影響腫瘤細胞的凋亡。這種復雜的作用機制給癌癥治療帶來了巨大的挑戰。在開發基于DPP4的癌癥治療策略時，需要充分考慮到DPP4對不同腫瘤細胞凋亡的不同影響。如果盲目地抑制DPP4，可能會在某些腫瘤中導致意想不到的結果。在DPP4促進凋亡的腫瘤中，抑制DPP4可能會抑制腫瘤細胞的凋亡，反而促進腫瘤的生長。在DPP4抑制凋亡的腫瘤中，抑制DPP4可能會促進腫瘤細胞凋亡，從而達到治療效果。在制定治療方案時，需要精確地評估腫瘤細胞中DPP4的作用，以及腫瘤微環境對DPP4的影響。這需要深入研究DPP4在不同腫瘤細胞中的作用機制，開發出能夠精準檢測DPP4功能狀態的方法。還需要尋找能夠特異性調節DPP4在腫瘤細胞中作用的藥物，以實現更安全、有效的癌癥治療。4.3DPP4與腫瘤細胞遷移和侵襲DPP4在腫瘤細胞遷移和侵襲過程中發揮著關鍵作用，其作用機制與腫瘤轉移密切相關。研究表明，DPP4的表達與腫瘤細胞的遷移和侵襲能力呈正相關，在多種癌癥中，如乳腺癌、結直腸癌、肺癌等，高表達DPP4的腫瘤細胞具有更強的遷移和侵襲能力。在乳腺癌細胞系MDA-MB-231中，過表達DPP4會顯著增加細胞的遷移和侵襲能力，而敲低DPP4則會使細胞的遷移和侵襲能力明顯下降。在結直腸癌組織中，DPP4的表達水平與腫瘤的侵襲深度和淋巴結轉移密切相關，DPP4高表達的患者更容易發生腫瘤轉移。DPP4促進癌細胞遷移和侵襲的分子機制較為復雜，涉及多個信號通路和分子機制。DPP4可以通過激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路來促進腫瘤細胞的遷移和侵襲。當DPP4與細胞表面的特定配體結合后，會引發一系列的分子級聯反應，激活MAPK信號通路中的關鍵激酶，如細胞外信號調節激酶（ERK）1/2。激活后的ERK1/2能夠調節一系列與細胞遷移和侵襲相關的基因表達，如基質金屬蛋白酶（MMPs）等。MMPs是一類能夠降解細胞外基質的蛋白酶，它們在腫瘤細胞的遷移和侵襲過程中起著重要作用。研究發現，DPP4過表達會導致MMP-2和MMP-9的表達增加，從而促進細胞外基質的降解，為腫瘤細胞的遷移和侵襲創造條件。北京大學的一項研究表明，在肺癌細胞系A549中，過表達DPP4會顯著激活MAPK/ERK1/2信號通路，導致MMP-2和MMP-9的表達上調，細胞的遷移和侵襲能力明顯增強。當使用MAPK/ERK1/2信號通路抑制劑處理細胞后，DPP4過表達所導致的MMP-2和MMP-9表達增加以及細胞遷移和侵襲能力增強的現象被顯著抑制。DPP4還可以通過調節上皮-間質轉化（EMT）過程來促進腫瘤細胞的遷移和侵襲。EMT是指上皮細胞在特定的生理和病理條件下向間質細胞轉化的過程，這個過程會使上皮細胞失去極性和細胞間連接，獲得間質細胞的特性，如遷移和侵襲能力增強。在EMT過程中，上皮細胞標志物E-鈣黏蛋白的表達會降低，而間質細胞標志物N-鈣黏蛋白、波形蛋白等的表達會增加。研究發現，DPP4可以通過激活PI3K/Akt信號通路，抑制糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）的活性，從而穩定轉錄因子β-連環蛋白（β-catenin）。β-catenin進入細胞核后，與T細胞因子/淋巴增強因子（TCF/LEF）結合，調節一系列與EMT相關的基因表達，導致E-鈣黏蛋白表達降低，N-鈣黏蛋白和波形蛋白表達增加，從而促進EMT過程。在乳腺癌細胞系MCF-7中，過表達DPP4會導致PI3K/Akt信號通路激活，GSK-3β活性抑制，β-catenin入核增加，E-鈣黏蛋白表達減少，N-鈣黏蛋白和波形蛋白表達增加，細胞的遷移和侵襲能力顯著增強。當使用PI3K抑制劑處理細胞后，DPP4過表達所導致的EMT相關蛋白表達變化以及細胞遷移和侵襲能力增強的現象被明顯抑制。DPP4對腫瘤轉移的影響是多方面的。腫瘤轉移是一個復雜的過程，涉及腫瘤細胞從原發部位脫離、侵入周圍組織、進入血液循環或淋巴循環，以及在遠處器官定植和生長等多個步驟。DPP4通過促進腫瘤細胞的遷移和侵襲，使得腫瘤細胞更容易從原發部位脫離并侵入周圍組織。DPP4還可以調節腫瘤微環境，促進腫瘤血管生成和免疫逃逸，為腫瘤細胞的轉移提供有利條件。腫瘤血管生成是腫瘤生長和轉移的重要基礎，DPP4可以通過調節血管內皮生長因子（VEGF）等血管生成因子的表達和活性，促進腫瘤血管生成。在結直腸癌中，DPP4的高表達會導致VEGF的表達增加，促進腫瘤血管生成，為腫瘤細胞進入血液循環提供了途徑。DPP4還可以通過調節免疫細胞的功能，抑制機體的抗腫瘤免疫反應，使腫瘤細胞能夠逃避機體免疫系統的監視和攻擊，從而更容易在遠處器官定植和生長。在肺癌中，DPP4可以抑制自然殺傷細胞（NK細胞）和細胞毒性T淋巴細胞（CTL）的活性，降低它們對腫瘤細胞的殺傷能力，促進腫瘤轉移。五、肥胖通過DPP4促進癌癥發生發展的途徑5.1炎癥介導的途徑肥胖是引發慢性炎癥的重要因素，其導致慢性炎癥的機制較為復雜。當機體處于肥胖狀態時，脂肪組織會發生顯著變化。脂肪細胞體積增大，數量增多，這使得脂肪組織的代謝活性增強。脂肪細胞會分泌大量的脂肪因子，如瘦素、脂聯素等，這些脂肪因子的失衡會引發炎癥反應。瘦素水平升高會激活免疫細胞，促進炎癥因子的釋放。肥胖還會導致脂肪組織中巨噬細胞的浸潤增加。這些巨噬細胞被激活后，會釋放大量的炎癥細胞因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）等。這些炎癥細胞因子會進一步招募更多的炎癥細胞，形成炎癥級聯反應，導致慢性炎癥的持續存在。肥胖還會引起腸道微生物群的改變，有害微生物的增加會導致腸道黏膜的損傷和炎癥反應，進而促進全身的慢性炎癥反應。DPP4在肥胖引發的慢性炎癥中扮演著關鍵角色，它能夠促進炎癥因子的釋放，從而加劇炎癥反應。DPP4主要通過激活核因子-κB（NF-κB）信號通路來實現這一作用。當DPP4與細胞表面的特定配體結合后，會引發一系列的分子級聯反應，導致NF-κB信號通路的激活。在脂肪細胞中，DPP4的高表達會使NF-κB的抑制蛋白IκB發生磷酸化，從而使其降解。IκB的降解使得NF-κB得以釋放，并進入細胞核。在細胞核內，NF-κB與相關基因的啟動子區域結合，促進炎癥因子基因的轉錄，從而增加炎癥因子的合成和釋放。研究表明，在高脂飲食誘導的肥胖小鼠模型中，脂肪組織中DPP4的表達顯著增加，同時IL-6、MCP-1等炎癥因子的水平也明顯升高。當使用DPP4抑制劑處理這些肥胖小鼠后，DPP4的表達受到抑制，NF-κB信號通路的激活也被阻斷，炎癥因子的分泌顯著減少，脂肪組織的炎癥反應得到明顯緩解。這種由肥胖引發、DPP4促進的炎癥微環境，對癌細胞的增殖和存活產生了深遠影響。炎癥微環境中存在的大量炎癥因子，如TNF-α、IL-6等，能夠為癌細胞的增殖提供有利條件。TNF-α可以激活癌細胞內的絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路，促進癌細胞的增殖。IL-6則可以通過激活信號轉導及轉錄激活因子3（STAT3）信號通路，上調抗凋亡蛋白的表達，抑制癌細胞的凋亡，從而促進癌細胞的存活。炎癥微環境還會影響腫瘤微環境中的其他細胞，如免疫細胞和間質細胞，進一步促進癌細胞的增殖和存活。炎癥會抑制免疫細胞的功能，使機體的抗腫瘤免疫反應減弱，從而為癌細胞的生長和存活提供了保護。炎癥還會促進間質細胞分泌生長因子和細胞外基質，為癌細胞的增殖和遷移提供支持。在乳腺癌中，炎癥微環境中的炎癥因子會促進腫瘤相關成纖維細胞分泌血管內皮生長因子（VEGF），促進腫瘤血管生成，為癌細胞的生長提供充足的營養和氧氣，從而促進癌細胞的增殖和存活。5.2代謝紊亂途徑肥胖往往會引發一系列嚴重的代謝紊亂，這與肥胖促進癌癥發生發展的過程緊密相關。肥胖導致代謝紊亂的機制較為復雜，涉及多個生理過程。肥胖會引起脂肪代謝異常，脂肪細胞過度增殖和肥大，導致脂肪堆積，脂肪分解和合成失衡。肥胖者體內脂肪組織增多，脂肪細胞分泌的脂肪因子失衡，如瘦素水平升高，脂聯素水平降低。瘦素可以調節食欲和能量代謝，但在肥胖狀態下，瘦素抵抗會導致其調節作用失效，進一步加重能量代謝紊亂。脂聯素具有抗炎、抗動脈粥樣硬化等作用，其水平降低會削弱這些保護作用，增加代謝紊亂的風險。肥胖還會影響肝臟的脂肪代謝，導致肝臟脂肪堆積，引發非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。在NAFLD患者中，肝臟內甘油三酯合成增加，脂肪酸氧化減少，導致肝臟功能受損。肥胖還會導致胰島素抵抗，這是肥胖相關代謝紊亂的重要特征之一。胰島素抵抗是指機體對胰島素的敏感性降低，胰島素促進葡萄糖攝取和利用的效率下降。肥胖者體內脂肪細胞分泌的炎癥因子和脂肪因子會干擾胰島素信號通路，抑制胰島素受體底物-1（IRS-1）的酪氨酸磷酸化，使IRS-1無法正常激活下游的磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）信號通路，從而降低細胞對胰島素的敏感性。長期的胰島素抵抗會導致血糖升高，胰腺為了維持血糖穩定，會過度分泌胰島素，形成高胰島素血癥。高胰島素血癥會進一步加重胰島素抵抗，形成惡性循環，增加2型糖尿病的發病風險。研究表明，肥胖人群患2型糖尿病的風險是正常體重人群的5-10倍。DPP4在肥胖相關代謝紊亂中發揮著重要作用，其主要通過調節GLP-1和GIP的代謝來影響糖脂代謝。GLP-1和GIP是兩種重要的腸促胰素，它們能夠促進胰島素分泌，抑制胰高血糖素釋放，延緩胃排空，從而降低血糖水平。然而，GLP-1和GIP在體內的半衰期極短，很快會被DPP4降解失活。在肥胖患者中，DPP4的表達水平顯著升高，導致GLP-1和GIP被快速降解，其有效濃度降低。這使得GLP-1和GIP的降糖作用減弱，進而導致血糖升高，胰島素抵抗加重。研究表明，使用DPP4抑制劑可以抑制DPP4的活性，減少GLP-1和GIP的降解，使其在體內的濃度升高。升高的GLP-1和GIP可以增強胰島素信號通路的激活，促進葡萄糖轉運蛋白4（GLUT4）從細胞內轉運到細胞膜表面，增加細胞對葡萄糖的攝取和利用，從而改善胰島素抵抗。在一項針對2型糖尿病患者的臨床研究中，給予DPP4抑制劑治療后，患者的胰島素抵抗指數顯著降低，血糖控制得到明顯改善。DPP4還可以通過其他途徑影響糖脂代謝。DPP4可以調節脂肪細胞內的脂質合成和分解相關酶的活性，影響脂肪的合成和分解平衡。DPP4可以激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路，該通路的激活會促進脂肪酸合成酶（FAS）的表達和活性，從而增加脂肪酸的合成。DPP4還可以抑制激素敏感性脂肪酶（HSL）的活性，減少甘油三酯的分解。在3T3-L1脂肪細胞中，過表達DPP4會導致FAS表達增加，HSL活性降低，細胞內甘油三酯含量顯著升高。相反，敲低DPP4則會使FAS表達減少，HSL活性增強，甘油三酯分解增加。DPP4還可以通過調節炎癥因子的表達和釋放，間接影響糖脂代謝。肥胖患者體內的慢性炎癥狀態會導致炎癥因子水平升高，這些炎癥因子可以干擾糖脂代謝相關酶和受體的功能，導致糖脂代謝異常。DPP4通過促進炎癥反應，進一步加重了糖脂代謝異常的程度。這些代謝產物和信號通路的改變對癌癥的發生發展產生了深遠影響。高血糖和高胰島素血癥會為癌細胞的生長提供豐富的能量和營養物質，促進癌細胞的增殖。胰島素可以激活PI3K/Akt信號通路，該通路在細胞的生長、增殖、存活和代謝等過程中發揮著重要作用。激活后的Akt可以通過多種途徑促進細胞增殖，它可以抑制細胞凋亡相關蛋白的活性，促進細胞存活；還可以調節細胞周期相關蛋白的表達，加速細胞周期進程。在乳腺癌細胞中，高胰島素水平會激活PI3K/Akt信號通路，促進癌細胞的增殖和存活。脂肪代謝異常產生的代謝產物，如脂肪酸和甘油三酯，也會影響癌癥的發生發展。脂肪酸可以作為信號分子，調節細胞內的信號通路，促進癌細胞的遷移和侵襲。在結直腸癌細胞中，脂肪酸可以激活MAPK信號通路，促進癌細胞的遷移和侵襲。代謝紊亂導致的炎癥反應也會促進癌癥的發生發展。炎癥細胞釋放的活性氧和細胞因子等物質，會進一步損傷細胞的DNA，促進基因突變的累積。炎癥還會改變細胞所處的微環境，使其更有利于癌細胞的生長和存活。5.3細胞信號通路的交互作用DPP4參與多種細胞信號通路，在細胞的生理和病理過程中發揮著重要的調節作用。其中，DPP4與絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路密切相關。當DPP4被激活時，它可以通過與細胞表面的特定配體結合，引發一系列的分子級聯反應，從而激活MAPK信號通路。在脂肪細胞中，DPP4的激活可以導致細胞外信號調節激酶（ERK）1/2的磷酸化激活。激活后的ERK1/2能夠進入細胞核，調節一系列與脂肪細胞增殖、分化和代謝相關的基因表達。DPP4可以通過激活MAPK/ERK1/2信號通路，上調脂肪酸合成酶（FAS）的表達，促進脂肪酸的合成，增加脂肪細胞內甘油三酯的含量。DPP4還可以通過該信號通路調節脂肪細胞分化相關轉錄因子的表達，如過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）和CCAAT/增強子結合蛋白α（C/EBPα），從而促進脂肪細胞的分化。在腫瘤細胞中，DPP4同樣可以激活MAPK信號通路，對腫瘤細胞的生物學行為產生重要影響。在乳腺癌細胞系MDA-MB-231中，DPP4的過表達會顯著激活MAPK/ERK1/2信號通路，導致細胞周期蛋白D1（CyclinD1）等與細胞增殖相關的基因表達上調，從而促進癌細胞的增殖。DPP4激活的MAPK信號通路還可以促進腫瘤細胞的遷移和侵襲。該信號通路可以調節基質金屬蛋白酶（MMPs）等與細胞遷移和侵襲相關的基因表達，MMP-2和MMP-9的表達增加，它們能夠降解細胞外基質，為腫瘤細胞的遷移和侵襲創造條件。DPP4與磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信號通路也存在密切的交互作用。在正常生理狀態下，PI3K/Akt信號通路在細胞的生長、增殖、存活和代謝等過程中發揮著重要的調節作用。當細胞受到生長因子、激素等刺激時，PI3K被激活，它可以催化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）轉化為磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）。PIP3作為第二信使，能夠招募Akt到細胞膜上，并使其磷酸化激活。激活后的Akt可以通過多種途徑調節細胞的生物學功能，它可以抑制細胞凋亡相關蛋白的活性，促進細胞存活；還可以調節細胞周期相關蛋白的表達，加速細胞周期進程。在肥胖和癌癥的病理狀態下，DPP4可以通過調節PI3K/Akt信號通路，進一步影響疾病的發生發展。在肥胖患者的脂肪細胞中，DPP4的高表達會導致PI3K/Akt信號通路的激活，促進脂肪細胞的增殖和分化，增加脂肪堆積。研究發現，DPP4可以與PI3K的調節亞基相互作用，增強PI3K的活性，從而促進Akt的磷酸化激活。激活后的Akt可以上調脂肪酸合成相關酶的表達，促進脂肪酸的合成；還可以抑制激素敏感性脂肪酶（HSL）的活性，減少甘油三酯的分解，導致脂肪在細胞內堆積。在腫瘤細胞中，DPP4同樣可以激活PI3K/Akt信號通路，促進腫瘤的生長和轉移。在結直腸癌細胞系HT-29中，DPP4的高表達會導致PI3K/Akt信號通路的持續激活，細胞增殖能力增強。激活后的Akt可以通過抑制細胞凋亡相關蛋白的活性，促進癌細胞的存活；還可以調節細胞周期相關蛋白的表達，加速細胞周期進程，從而促進癌細胞的增殖。PI3K/Akt信號通路的激活還可以促進腫瘤細胞的遷移和侵襲。Akt可以調節上皮-間質轉化（EMT）相關蛋白的表達，導致E-鈣黏蛋白表達降低，N-鈣黏蛋白和波形蛋白表達增加，使腫瘤細胞獲得更強的遷移和侵襲能力。DPP4參與的細胞信號通路與癌癥相關信號通路之間存在復雜的交互機制，這種交互作用在肥胖促進癌癥的發生發展過程中形成了一個緊密的網絡調控系統。在肥胖狀態下，DPP4的高表達會導致脂肪組織慢性炎癥的發生。炎癥細胞分泌的炎癥因子可以激活腫瘤細胞中的MAPK和PI3K/Akt等信號通路。TNF-α等炎癥因子可以與腫瘤細胞表面的受體結合，激活MAPK信號通路，促進癌細胞的增殖和遷移。IL-6等炎癥因子可以激活PI3K/Akt信號通路，抑制癌細胞的凋亡，促進癌細胞的存活。DPP4參與的信號通路還可以通過調節腫瘤微環境中的其他細胞和分子，進一步促進癌癥的發生發展。DPP4可以調節腫瘤相關成纖維細胞分泌血管內皮生長因子（VEGF），促進腫瘤血管生成，為癌細胞的生長提供充足的營養和氧氣。DPP4還可以調節免疫細胞的功能，抑制機體的抗腫瘤免疫反應，使癌細胞能夠逃避機體免疫系統的監視和攻擊。六、基于DPP4的干預策略與展望6.1DPP4抑制劑的研究現狀目前，已有多種DPP4抑制劑成功上市，在糖尿病治療領域發揮著重要作用。西格列汀作為第一代DPP4抑制劑，于2006年被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市，隨后在全球范圍內廣泛應用。其作用機制是通過與DPP4的活性位點緊密結合，抑制DPP4對胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素釋放肽（GIP）的降解。GLP-1和GIP在體內能夠以葡萄糖濃度依賴的方式增強胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，從而有效降低血糖水平。西格列汀的出現為2型糖尿病患者提供了一種全新的治療選擇。臨床研究表明，西格列汀單藥治療可使糖化血紅蛋白（HbA1c）降低0.5%-0.8%，與二甲雙胍聯合使用時，降糖效果更為顯著，可使HbA1c進一步降低0.7%-1.0%。西格列汀還具有良好的安全性和耐受性，低血糖風險較低，對體重影響較小。維格列汀也是臨床上常用的DPP4抑制劑，它于2007年在歐洲獲批上市。維格列汀能夠可逆性地抑制DPP4的活性，從而延長GLP-1和GIP的作用時間。與其他DPP4抑制劑相比，維格列汀具有獨特的藥代動力學特性，其起效迅速，作用時間較短，需要每日兩次給藥。在一項針對2型糖尿病患者的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究中，維格列汀單藥治療24周后，患者的HbA1c水平較基線降低了0.7%，空腹血糖和餐后血糖也有明顯下降。維格列汀與磺脲類藥物、噻唑烷二酮類藥物等聯合使用時，能夠進一步改善血糖控制，且不增加低血糖和體重增加的風險。沙格列汀于2009年被FDA批準上市，它對DPP4具有高度的選擇性和強效的抑制作用。沙格列汀不僅能夠有效降低血糖，還在心血管安全性方面表現出色。在SAVOR-TIMI53研究中，對16492例2型糖尿病患者進行了長達2.1年的隨訪，結果顯示，沙格列汀治療組與安慰劑組在主要心血管不良事件（心血管死亡、心肌梗死或卒中）的發生率上無顯著差異，表明沙格列汀具有良好的心血管安全性。沙格列汀還具有一定的抗炎作用，能夠降低炎癥因子水平，改善血管內皮功能，這可能與其對心血管系統的保護作用有關。阿格列汀和利格列汀分別于2010年和2011年獲批上市。阿格列汀的降糖效果顯著，在一項為期24周的臨床試驗中，阿格列汀單藥治療可使HbA1c降低0.6%-0.8%。利格列汀則具有獨特的藥代動力學特點，其主要通過膽汁和糞便排泄，在腎功能不全患者中無需調整劑量，為腎功能受損的糖尿病患者提供了安全有效的治療選擇。在一項針對不同程度腎功能不全的2型糖尿病患者的研究中，利格列汀治療組在不同腎功能水平下均能有效降低血糖，且安全性良好，不良事件發生率與安慰劑組相似。在肥胖治療領域，DPP4抑制劑的研究也取得了一定進展。雖然DPP4抑制劑并非專門用于減肥的藥物，但一些研究表明，它可能對肥胖相關的代謝紊亂具有改善作用。在一項針對肥胖合并2型糖尿病患者的研究中，使用DPP4抑制劑治療后，患者的胰島素抵抗得到改善，血糖控制情況好轉，同時體重也有一定程度的下降。這可能是由于DPP4抑制劑通過調節GLP-1和GIP的代謝，增強了胰島素的敏感性，促進了能量代謝，從而對體重產生了積極影響。DPP4抑制劑還可以通過抑制炎癥反應，減輕肥胖引起的慢性炎癥，進一步改善代謝紊亂，對肥胖相關的健康問題具有潛在的治療價值。在癌癥治療領域，DPP4抑制劑的研究尚處于探索階段。由于DPP4在癌細胞的增殖、凋亡、遷移和侵襲等過程中發揮著重要作用，因此抑制DPP4有望成為癌癥治療的新策略。在乳腺癌細胞系的研究中，DPP4抑制劑能夠抑制癌細胞的增殖和遷移，誘導癌細胞凋亡。在動物實驗中，給予DPP4抑制劑處理后，腫瘤的生長和轉移受到抑制。目前，DPP4抑制劑在癌癥治療中的臨床應用還面臨諸多挑戰，如藥物的安全性、有效性以及與其他抗癌藥物的聯合使用等問題。未來需要更多的臨床研究來評估DPP4抑制劑在癌癥治療中的潛力和可行性。6.2DPP4抑制劑在肥胖與癌癥治療中的潛在應用DPP4抑制劑在肥胖與癌癥治療中展現出潛在的應用價值，其作用機制與肥胖和癌癥的病理生理過程緊密相關。在肥胖治療方面，DPP4抑制劑主要通過調節代謝和炎癥反應來