IL-18及中性粒細胞/淋巴細胞比值：ANCA相關性血管炎診療新視角一、引言1.1研究背景與目的抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）相關性血管炎（AAV）是一類嚴重的自身免疫性疾病，其主要病理特征為小血管的纖維素樣壞死性炎癥，且很少有或幾乎沒有免疫復合物沉積。在發病過程中，中性粒細胞和單核細胞被激活，進而引發免疫炎癥反應。該疾病可累及多個臟器，包括腎臟、肺部、上呼吸道、眼部和皮膚等。腎臟受累時，主要病理變化表現為少免疫復合物型新月體性腎小球腎炎和毛細血管襻纖維素樣壞死，病情進展迅速，若未及時治療，極易發展為終末期腎病。肺部受累可能導致咯血、呼吸困難等癥狀，嚴重時可危及生命。目前，ANCA是AAV的主要血清學標志物，包括胞漿型ANCA（PR3-ANCA）、核周型ANCA（MPO-ANCA）和溶酶體膜蛋白-2（LAMP-2）。然而，臨床實踐發現，ANCA并不能及時、準確地反映AAV的疾病活動度。例如，部分患者在疾病活動期，ANCA水平可能并無明顯變化；而在疾病緩解期，ANCA仍可能持續陽性。因此，探尋能夠更精準反映AAV疾病活動度的新型生物標志物，成為當前臨床診療中的關鍵問題。白細胞介素18（IL-18）是一種新發現的多效性促炎細胞因子，最初被鑒定為IFN-γ誘導因子，可刺激Th1細胞和自然殺傷細胞產生IFN-γ。在多種自身免疫性疾病中，如1型糖尿病、多發性硬化、重癥肌無力、類風濕關節炎、銀屑病和系統性紅斑狼瘡，IL-18的水平均有所升高。在AAV患者的腎活檢組織（尤其是足細胞）中，IL-18呈高表達狀態，它能夠通過P38-MAPK途徑激活中性粒細胞，促使中性粒細胞釋放水解酶和超氧化物，從而對腎臟造成損害。已有研究表明，AAV患者活動期血清IL-18水平顯著增高，且與血管炎活動度密切相關。但目前關于IL-18在AAV發病機制中的具體作用及作為生物標志物的臨床應用價值，仍有待進一步深入研究。中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）作為一個結合了兩種不同因素的免疫途徑指標，相較于單一的中性粒細胞或淋巴細胞指標，更能全面地反映全身反應的炎癥狀態。NLR比值越高，表明機體的炎癥穩態被破壞的可能性越大。近年來，NLR在多種疾病中的研究受到廣泛關注，在心血管疾病、腫瘤、糖尿病、高血壓等疾病中，NLR與疾病的發生、發展及預后密切相關，對多種惡性腫瘤、冠心病的嚴重程度及預后具有獨立的預測價值。在自身免疫性疾病領域，如銀屑病、干燥綜合征、類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化等疾病中，NLR也被報道能夠較好地反映疾病的炎癥狀態及活動情況。在AAV中，NLR是否與疾病的臨床病理分型存在關聯，以及對患者預后的影響如何，目前尚不清楚。本研究旨在通過檢測AAV患者血清IL-18水平，深入分析其與AAV疾病活動度及臨床實驗室指標的相關性；同時，探討NLR在AAV患者中的水平及其與ANCA相關性腎小球腎炎（AGN）病理分型的關系，以及對患者預后的影響。期望通過本研究，為AAV的早期診斷、病情評估及預后判斷提供新的、更有效的生物學標志物和理論依據，從而提升臨床對AAV的診療水平，改善患者的生存質量和預后。1.2國內外研究現狀在國際上，對于IL-18在ANCA相關性血管炎中的研究已取得一定進展。有研究發現，在AAV患者的腎活檢組織中，IL-18呈現高表達狀態，尤其是在足細胞中。通過對AAV患者血清IL-18水平的檢測，發現活動期患者血清IL-18水平顯著高于緩解期患者以及健康對照組，這表明IL-18與AAV的疾病活動度密切相關。有學者通過動物實驗，進一步揭示了IL-18在AAV發病機制中的作用，發現IL-18可通過P38-MAPK途徑激活中性粒細胞，促使中性粒細胞釋放水解酶和超氧化物，從而導致腎臟組織損傷。然而，目前對于IL-18在AAV中具體的信號傳導通路以及其與其他細胞因子之間的相互作用機制，仍有待深入研究。不同種族、地域的AAV患者中，IL-18水平是否存在差異，以及這種差異對疾病的診斷、治療和預后的影響，也尚未明確。在國內，針對IL-18與AAV的研究同樣備受關注。有研究采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測AAV患者血清IL-18濃度，發現其與疾病活動評分（BVAS）呈正相關，并且在區分AAV患者活動期與緩解期方面，血清IL-18水平的敏感度與特異性較高。這為IL-18作為AAV疾病活動情況的生物學標志物提供了有力的證據。但國內研究大多局限于單中心、小樣本的觀察，缺乏多中心、大樣本的臨床研究來進一步驗證IL-18在AAV中的診斷價值和臨床意義。對于IL-18在AAV發病過程中對其他免疫細胞的調節作用，國內研究也相對較少。關于中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）在ANCA相關性血管炎中的研究，國外已有不少報道。在一些自身免疫性疾病中，NLR被證實能夠較好地反映疾病的炎癥狀態及活動情況。在AAV中，部分研究發現NLR與疾病的活動度相關，NLR值越高，疾病的活動度可能越嚴重，病情也更加危險。但NLR與AAV的臨床病理分型之間的關系，目前尚未達成一致結論。有研究認為NLR可能與ANCA相關性腎小球腎炎（AGN）的某些病理分型存在關聯，但具體機制尚不明確。關于NLR對AAV患者預后的預測價值，也需要更多的前瞻性研究來進行驗證。國內對NLR在AAV中的研究也逐漸增多。有研究回顧性分析了AAV患者的臨床病理資料，探討了NLR與AGN病理分型及預后的關系，但樣本量相對較小，研究結果的普遍性和可靠性有待進一步提高。國內研究在NLR與AAV其他臨床指標的相關性分析方面還不夠深入，對于NLR在AAV發病機制中的作用研究也相對薄弱。1.3研究方法與創新點本研究將采用多種研究方法，以確保研究結果的科學性和可靠性。在研究對象的選取上，將收集[具體時間段]內于[醫院名稱]腎內科住院的AAV患者，同期選取疾病對照組（如輕度系膜增生性腎小球腎炎患者）和健康志愿者。詳細記錄所有研究對象的臨床資料，包括性別、年齡、病程、各器官受累情況、生命體征等，同時收集實驗室檢查指標，如血肌酐、血沉、C反應蛋白、β2微球蛋白、甲狀旁腺激素、eGFR、血紅蛋白、補體C3、尿素氮、尿酸、白細胞計數、血小板計數、中性粒細胞絕對值、淋巴細胞絕對值、單核細胞絕對值及紅細胞分布寬度等。對于血清IL-18水平的檢測，將采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）。嚴格按照ELISA試劑盒的操作說明書進行實驗，確保實驗結果的準確性。通過Pearson積矩相關分析，探究AAV患者血清IL-18水平與AAV臨床實驗室指標的相關性。利用受試者工作特征曲線（ROC曲線）分析，評估血清IL-18水平在區分AAV患者活動期與緩解期方面的敏感度與特異性，并與血清CRP和ESR水平進行比較。在研究中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）與ANCA相關性腎小球腎炎（AGN）病理分型及預后的關系時，將回顧性分析經腎穿刺活檢確診的AAV患者的臨床病理資料。依據腎臟病理結果，將AGN分為局灶型、新月體型、混合型和硬化型。計算所有患者的NLR值，分析NLR與不同病理分型之間的關系。通過隨訪，收集患者的預后信息，如腎功能惡化情況、疾病復發率、死亡率等，運用統計學方法，探討NLR對患者預后的預測價值。本研究的創新點主要體現在以下幾個方面。在指標綜合分析上，首次將IL-18和NLR這兩個指標結合起來，全面評估它們在ANCA相關性血管炎中的作用及意義。以往的研究大多僅關注單一指標，而本研究通過綜合分析，有望更深入地揭示AAV的發病機制和疾病進展規律。在臨床應用探索方面，深入挖掘IL-18和NLR在AAV早期診斷、病情評估及預后判斷中的臨床應用價值。通過ROC曲線分析等方法，明確這兩個指標在區分疾病活動期與緩解期、預測疾病預后等方面的敏感度與特異性，為臨床醫生提供更有效的診療依據。本研究還將注重不同種族、地域患者的差異分析，使研究結果更具普遍性和臨床指導意義。二、ANCA相關性血管炎概述2.1ANCA相關性血管炎定義與分類ANCA相關性血管炎（AAV）是一類自身免疫介導的、以小血管壁炎癥和纖維素樣壞死為主要病理特征，且很少有或幾乎沒有免疫復合物沉積的自身免疫性疾病。其發病機制復雜，涉及遺傳、環境、免疫等多種因素的相互作用。在遺傳因素方面，某些特定的人類白細胞抗原（HLA）基因與AAV的發生有關，這些基因可能影響個體對環境因素的易感性。環境因素如感染、藥物、化學物質等也在AAV的發病中起到重要作用，例如肺炎衣原體、乙型肝炎病毒和幽門螺桿菌等感染，以及吸煙、長期接觸硅塵等，都被認為是潛在的誘因。免疫系統的異常激活是AAV發病的核心機制，抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）的產生是AAV的重要特征之一，它可以與中性粒細胞的細胞質成分結合，激活補體系統，引發炎癥反應。AAV主要包括顯微鏡下多血管炎（MPA）、肉芽腫性多血管炎（GPA）和嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA）三類。顯微鏡下多血管炎（MPA）是一種主要累及小血管的系統性壞死性血管炎，病變可累及腎臟、皮膚、肺臟和胃腸道等多個器官。在腎臟方面，病理顯示局灶性節段性腎小球腎炎并有新月體的形成，這是MPA腎臟受累的典型病理表現。皮膚受累時，可出現紫癜、結節、壞死性皮疹等癥狀。肺部受累可能導致咳嗽、咯血、呼吸困難等，嚴重影響患者的呼吸功能。胃腸道受累則可能出現腹痛、腹瀉、便血等消化系統癥狀。肉芽腫性多血管炎（GPA）是一種壞死性肉芽腫性血管炎，病變主要侵犯小動脈、小靜脈以及毛細血管，尤其好發于上、下呼吸道和腎臟。在臨床上，患者常出現鼻和鼻竇炎病變，表現為鼻塞、流涕、鼻出血、鼻黏膜潰瘍等，嚴重時可導致鼻中隔穿孔、鞍鼻畸形。肺部受累時，可出現咳嗽、咯血、肺部浸潤影、薄壁空洞等表現，部分患者還可能出現胸腔積液。腎臟受累可導致進行性腎功能衰竭，是GPA患者預后不良的重要因素之一。嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA）是一種病因不明，主要累及中小動脈的系統性壞死性血管炎，其病理特征為受累組織有大量嗜酸性粒細胞浸潤和血管外肉芽腫形成。多數患者外周血嗜酸性粒細胞增多，常伴有哮喘和變應性鼻炎。除了呼吸系統癥狀外，EGPA還可累及心臟、腎臟、皮膚和外周神經等器官。心臟受累可表現為心肌梗死、心力衰竭等，嚴重威脅患者生命。腎臟受累時，可出現蛋白尿、血尿、腎功能不全等癥狀。皮膚受累表現多樣，如紫癜、結節、紅斑等。外周神經受累可導致感覺異常、運動障礙等。2.2發病機制ANCA相關性血管炎的發病機制是一個涉及遺傳、環境、免疫等多因素相互作用的復雜過程。在遺傳因素方面，研究表明某些特定的人類白細胞抗原（HLA）基因與AAV的發生密切相關。例如，HLA-DRB104:01和HLA-DPB104:01等位基因在AAV患者中的頻率顯著高于健康人群，這些基因可能通過影響免疫細胞的功能，增加個體對AAV的易感性。某些非HLA基因，如PTPN22基因的多態性，也被發現與AAV的發病風險相關。PTPN22基因編碼的蛋白參與調節T細胞的活化，其基因變異可能導致T細胞免疫調節異常，從而促進AAV的發生。環境因素在AAV的發病中也起著重要作用。感染是一個常見的環境誘因，肺炎衣原體、乙型肝炎病毒和幽門螺桿菌等感染與AAV的發生密切相關。這些病原體可能通過分子模擬機制，誘導機體產生針對自身抗原的免疫反應。例如，肺炎衣原體的成分與中性粒細胞胞某些抗原漿內的抗原具有相似性，免疫系統在攻擊肺炎衣原體時，可能誤將中性粒細胞胞漿內的抗原識別為外來病原體，從而產生ANCA。藥物和化學物質也可能觸發AAV的發病。如丙硫氧嘧啶、肼苯達嗪等藥物，長期使用可能導致ANCA的產生，增加AAV的發病風險。長期接觸硅塵、石棉等化學物質，也被認為是AAV的潛在誘因。免疫系統的異常激活是AAV發病的核心機制。抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）在這一過程中發揮著關鍵作用。ANCA主要包括胞漿型ANCA（PR3-ANCA）和核周型ANCA（MPO-ANCA），它們分別針對中性粒細胞胞漿內的蛋白酶3（PR3）和髓過氧化物酶（MPO）。當機體受到感染、藥物等環境因素刺激時，中性粒細胞被激活，PR3和MPO從胞漿內轉移到細胞表面。ANCA與細胞表面的PR3或MPO結合，激活中性粒細胞，使其釋放大量的炎癥介質，如活性氧簇（ROS）、蛋白酶等，導致血管內皮細胞損傷。ANCA還可以通過激活補體系統，進一步放大炎癥反應。補體激活產生的C5a等片段，具有趨化作用，吸引更多的炎癥細胞聚集到血管周圍，加重血管炎癥。除了ANCA，T細胞和B細胞在AAV的發病機制中也起著重要作用。T細胞可以通過分泌細胞因子，調節免疫反應的強度和方向。在AAV患者中，Th1和Th17細胞的比例增加，它們分泌的IFN-γ、IL-17等細胞因子，能夠促進炎癥反應，導致血管損傷。B細胞不僅可以產生ANCA，還可以作為抗原呈遞細胞，激活T細胞，參與免疫反應。在AAV的發病過程中，B細胞的異常活化和增殖，導致ANCA的大量產生，進一步加重了血管炎癥。免疫炎癥反應引發的血管損傷是AAV的主要病理改變。在炎癥過程中，血管內皮細胞受到損傷，導致血管通透性增加，血液中的蛋白質和細胞成分滲出到血管外，形成纖維素樣壞死。炎癥細胞浸潤到血管壁，導致血管壁增厚、管腔狹窄，影響組織器官的血液供應。在腎臟中，血管損傷可導致腎小球腎炎，表現為蛋白尿、血尿等癥狀。在肺部，血管損傷可引起咯血、呼吸困難等癥狀。嚴重的血管損傷還可能導致器官功能衰竭，危及患者生命。2.3臨床表現與診斷方法ANCA相關性血管炎的臨床表現復雜多樣，缺乏特異性，可累及全身多個系統和臟器，給診斷帶來一定的困難。全身癥狀方面，多數患者會出現發熱的癥狀，體溫可呈現低熱或高熱狀態，發熱常伴有寒戰、盜汗等表現。不明原因的體重下降也是常見癥狀之一，患者在短期內體重可能會明顯減輕。約半數患者會出現肌肉骨骼痛，主要累及四肢關節，以膝關節、踝關節等大關節多見，疼痛程度輕重不一，部分患者還可能伴有晨僵現象。在各器官病變表現上，腎臟受累較為常見，約70%的患者會出現腎臟損害。主要表現為蛋白尿、血尿、管型尿等，嚴重時可導致腎功能不全，甚至發展為終末期腎病。蛋白尿的程度可從輕度蛋白尿到大量蛋白尿不等，血尿可為鏡下血尿或肉眼血尿。管型尿的出現提示腎臟病變較為嚴重，可能存在腎小管損傷。肺部損害在ANCA相關性血管炎中也較為常見，主要表現為咳嗽、咯血、呼吸困難等。咳嗽可為干咳或伴有少量咳痰，咯血的程度也有所不同，輕者表現為痰中帶血，重者可出現大咯血，嚴重威脅患者生命。呼吸困難的程度與肺部病變的范圍和嚴重程度有關，部分患者可能會出現呼吸衰竭。皮膚損害表現多樣，可出現紫癜、結節、壞死性皮疹等。紫癜通常表現為皮膚出現紫紅色斑點，壓之不褪色，常見于下肢和臀部。結節可表現為皮下硬結，大小不一，質地較硬。壞死性皮疹則表現為皮膚出現潰瘍、壞死，愈合后可留下瘢痕。神經系統損害可表現為頭痛、頭暈、抽搐、感覺異常等。頭痛的性質多樣，可為脹痛、刺痛或搏動性頭痛。頭暈可導致患者出現平衡障礙、行走不穩等癥狀。抽搐的發生與神經系統的異常放電有關，可表現為全身性抽搐或局限性抽搐。感覺異常則包括肢體麻木、疼痛、燒灼感等，可影響患者的日常生活。ANCA相關性血管炎的診斷主要依賴于臨床表現、ANCA檢測和組織活檢。臨床表現是診斷的重要依據，醫生會詳細詢問患者的癥狀、體征，如發熱、體重下降、肌肉骨骼痛、皮膚損害、腎臟損害、肺部損害、神經系統損害等，綜合判斷是否符合ANCA相關性血管炎的表現。例如，患者出現反復的鼻出血、鼻塞，伴有咳嗽、咯血，同時有蛋白尿、血尿等癥狀，應高度懷疑ANCA相關性血管炎的可能。ANCA檢測是診斷的重要手段之一，ANCA陽性對診斷具有重要意義。目前常用的檢測方法有間接免疫熒光法（IIF）和酶聯免疫吸附試驗（ELISA）。IIF可將ANCA分為胞漿型ANCA（c-ANCA）和核周型ANCA（p-ANCA），c-ANCA主要靶抗原為蛋白酶3（PR3），p-ANCA主要靶抗原為髓過氧化物酶（MPO）。ELISA則可直接檢測血清中PR3-ANCA和MPO-ANCA的水平。在診斷過程中，若患者血清中檢測到PR3-ANCA或MPO-ANCA陽性，結合臨床表現，可進一步支持ANCA相關性血管炎的診斷。組織活檢是診斷的金標準，通過對病變組織進行病理檢查，可明確血管炎的病理類型和病變程度。例如，腎臟活檢可發現局灶性節段性腎小球腎炎并有新月體的形成，這是顯微鏡下多血管炎腎臟受累的典型病理表現。肺部活檢可發現壞死性肉芽腫性血管炎，有助于肉芽腫性多血管炎的診斷。在進行組織活檢時，應選擇合適的活檢部位，確保獲取的組織能夠準確反映病變情況。同時，病理檢查需要專業的病理醫生進行解讀，以提高診斷的準確性。2.4治療現狀與挑戰ANCA相關性血管炎的治療主要目的是控制炎癥，緩解癥狀，預防器官損傷，降低疾病復發率，提高患者的生活質量和生存率。目前，治療方法主要包括糖皮質激素、免疫抑制劑和生物制劑等。糖皮質激素是治療ANCA相關性血管炎的基礎藥物，它能夠迅速抑制炎癥反應，減輕癥狀。在疾病的誘導緩解期，通常采用大劑量的糖皮質激素進行治療。例如，對于病情嚴重的患者，可給予甲潑尼龍沖擊治療，劑量為0.5-1g/d，連續使用3天，然后改為口服潑尼松，劑量為1mg/（kg?d）。糖皮質激素的使用也存在諸多副作用，長期大劑量使用可導致感染、骨質疏松、高血壓、糖尿病、消化道潰瘍等并發癥。據研究報道，約30%-50%的患者在使用糖皮質激素治療過程中會出現不同程度的感染，嚴重影響患者的治療效果和預后。長期使用糖皮質激素還可能導致患者出現腎上腺皮質功能減退，需要逐漸減量停藥，增加了治療的復雜性和風險。免疫抑制劑常與糖皮質激素聯合使用，以減少激素用量，降低復發風險。環磷酰胺是最常用的免疫抑制劑之一，在誘導緩解期，常采用靜脈注射或口服的方式給藥。靜脈注射環磷酰胺的劑量一般為0.5-1g/m2，每月1次，連續使用3-6個月；口服環磷酰胺的劑量為2mg/（kg?d）。環磷酰胺的副作用較為嚴重，可導致骨髓抑制、性腺抑制、出血性膀胱炎、感染等并發癥。骨髓抑制可表現為白細胞、血小板減少，增加患者感染和出血的風險。性腺抑制可導致男性不育、女性閉經，對患者的生殖功能造成不可逆的損害。出血性膀胱炎可引起尿頻、尿急、尿痛、血尿等癥狀，嚴重影響患者的生活質量。硫唑嘌呤也是常用的免疫抑制劑，常用于維持治療階段。其劑量一般為1-2mg/（kg?d）。硫唑嘌呤的副作用相對較小，但也可能導致骨髓抑制、肝損害等不良反應。骨髓抑制可表現為白細胞、血小板減少，影響患者的免疫力。肝損害可導致肝功能異常，如轉氨酶升高、黃疸等，需要定期監測肝功能。甲氨蝶呤可用于病情較輕或對環磷酰胺不能耐受的患者，通常采用口服或皮下注射的方式給藥，劑量為每周7.5-25mg。甲氨蝶呤的副作用包括胃腸道反應、肝損害、骨髓抑制等。胃腸道反應可表現為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等，影響患者的食欲和營養攝入。肝損害可導致肝功能異常，長期使用還可能增加肝硬化的風險。骨髓抑制可導致白細胞、血小板減少，增加感染和出血的風險。近年來，生物制劑在ANCA相關性血管炎的治療中取得了顯著進展。利妥昔單抗是一種抗CD20單克隆抗體，能夠特異性地清除B淋巴細胞，減少ANCA的產生。在誘導治療中，利妥昔單抗與傳統環磷酰胺療效相當。對于存在環磷酰胺禁忌證，或者不能承受性腺損害、脫發等風險的患者，利妥昔單抗是誘導期治療的首選藥物。利妥昔單抗的副作用相對較小，但也可能出現感染、輸注反應等不良反應。感染是較為常見的副作用，尤其是在治療后的前幾個月，患者需要注意預防感染。輸注反應可表現為發熱、寒戰、皮疹、呼吸困難等，需要在輸注過程中密切觀察患者的反應。阿巴西普是一種細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4-免疫球蛋白（CTLA4-Ig）融合蛋白，通過阻斷T細胞的共刺激信號，抑制T細胞的活化和增殖。在ANCA相關性血管炎的治療中，阿巴西普也顯示出了一定的療效。阿巴西普的安全性較好，但也可能出現頭痛、惡心、腹瀉等輕微不良反應。盡管目前的治療方法在一定程度上能夠控制ANCA相關性血管炎的病情，但仍面臨諸多挑戰。治療過程中存在較高的復發率，部分患者在緩解期仍可能出現疾病復發。據統計，約30%-50%的患者在治療后的1-2年內會出現復發，復發后病情往往更加嚴重，治療難度也更大。長期使用免疫抑制劑和糖皮質激素帶來的嚴重副作用，嚴重影響患者的生活質量和長期預后。感染是常見的并發癥之一，由于免疫抑制劑和糖皮質激素的使用，患者的免疫力下降，容易受到各種病原體的感染，如細菌、病毒、真菌等。感染不僅會增加患者的痛苦和治療費用，還可能導致病情惡化，甚至危及生命。藥物的不良反應還可能導致患者出現其他器官系統的損害，如心血管系統、消化系統、神經系統等，進一步影響患者的健康。對于一些難治性ANCA相關性血管炎患者，現有的治療方法效果不佳，需要探索新的治療策略。這些患者往往對傳統的免疫抑制劑和生物制劑治療不敏感，病情難以控制，需要尋找更有效的治療方法，如新型生物制劑、細胞治療等。三、IL-18在ANCA相關性血管炎中的作用及機制3.1IL-18簡介白細胞介素18（IL-18），又被稱為干擾素-γ誘導因子，在人體中由IL18基因編碼。IL-18的發現歷程充滿探索。1989年，它首次被描述為“IFNγ誘導因子”，是在經過膿皰桿菌預處理的小鼠腹腔內注射內毒素后，從血清中成功分離出來的。起初，許多研究人員誤將這個血清因子認作IL-12。直到1995年，科研人員從小鼠肝臟中提純并對“IFNγ誘導因子”進行分子克隆后，才正式將其更名為IL-18。這一發現揭示了它與IL-1，尤其是IL-1β的密切關聯。IL-18與IL-1β類似，首先以沒有活性前體的形式合成，且沒有信號肽，在細胞內以細胞因子的形式存在。自1995年被正式命名后，大量研究通過中和內源性IL-18或利用IL-18缺陷小鼠，證實了它在促進炎癥和免疫反應中發揮著關鍵作用。從結構上看，IL-18屬于IL-1超家族，其基因位于人類第11號染色體，由6個外顯子和5個內含子組成，cDNA全長約1.1kb。人IL-18cDNA編碼193個氨基酸，在半胱氨酸天冬酶的作用下，于N端將其水解為成熟的IL-18，從而發揮其生物學活性。IL-18的三維結構呈現出獨特的β-三葉草結構，這種結構對于其與受體的結合以及信號傳導起著關鍵作用。IL-18作為一種促炎細胞因子，在免疫系統和炎癥過程中扮演著至關重要的角色。它能夠激活自然殺傷細胞（NK細胞），NK細胞具有殺傷病毒感染細胞和癌細胞的能力，IL-18激活NK細胞有助于快速清除感染的病原體和惡性腫瘤細胞。IL-18還能夠刺激T淋巴細胞的活化。T淋巴細胞是免疫系統中的關鍵組成部分，分為不同的亞群，包括輔助性T細胞和細胞毒性T細胞，IL-18的作用有助于激發特定的免疫應答，以對抗感染或其他病理情況。IL-18可以促使免疫細胞產生干擾素γ（IFN-γ），IFN-γ是一種免疫調節分子，對于抵御感染和調控免疫應答至關重要，它可以改變免疫細胞的活性，促進抗病原體的免疫反應。在炎癥調控方面，IL-18可以與其他細胞因子如白介素-12（IL-12）和白介素-1β（IL-1β）相互作用，協同引發炎癥反應。這種炎癥反應在正常情況下可以對抗感染，但如果不受控制，就可能導致炎癥性疾病。3.2IL-18在ANCA相關性血管炎中的表達水平變化眾多研究通過對比AAV患者與健康人群的IL-18水平，揭示了二者之間的顯著差異。有研究采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測了[X]例AAV患者和[X]例健康志愿者的血清IL-18濃度，結果顯示AAV患者血清IL-18水平顯著高于健康對照組。在另一項研究中，對AAV患者和健康人群的尿液IL-18水平進行檢測，也發現AAV患者尿IL-18水平明顯升高。這些研究結果表明，IL-18在AAV患者體內呈現高表達狀態，可能參與了AAV的發病過程。進一步分析AAV患者活動期與緩解期的IL-18水平差異，發現活動期患者的IL-18水平顯著高于緩解期。有研究對[X]例AAV患者進行觀察，其中活動期患者[X]例，緩解期患者[X]例，檢測結果顯示活動期AAV患者血清IL-18水平為（[X]±[X]）pg/ml，顯著高于緩解期患者的（[X]±[X]）pg/ml。另一項針對AAV患者尿IL-18水平的研究也得到了類似結果，活動期患者尿IL-18水平明顯高于緩解期。這表明IL-18水平與AAV的疾病活動度密切相關，隨著疾病活動度的增加，IL-18水平升高；當疾病進入緩解期，IL-18水平下降。從治療前后IL-18水平的變化來看，患者在接受有效治療后，IL-18水平會發生明顯改變。有研究對[X]例AAV患者進行治療隨訪，治療前患者血清IL-18水平為（[X]±[X]）pg/ml，經過[具體治療方案和療程]治療后，病情緩解，血清IL-18水平降至（[X]±[X]）pg/ml，差異具有統計學意義。在對AAV患者尿IL-18水平的監測中也發現，治療后病情緩解的患者，尿IL-18水平較治療前明顯下降。這進一步證實了IL-18水平可以作為評估AAV治療效果的一個重要指標，治療有效時，IL-18水平下降；若治療效果不佳，IL-18水平可能維持在較高水平或下降不明顯。3.3IL-18參與ANCA相關性血管炎發病的機制IL-18參與ANCA相關性血管炎發病的機制較為復雜，主要涉及激活免疫細胞、引發炎癥反應以及損傷血管壁和內皮細胞等多個環節。在免疫細胞激活方面，IL-18發揮著關鍵作用。IL-18可以刺激T淋巴細胞的活化，T淋巴細胞在免疫系統中扮演著核心角色，其活化后會分化為不同的亞群，如輔助性T細胞（Th細胞）和細胞毒性T細胞（CTL）。在AAV中，IL-18促使Th1和Th17細胞亞群的分化增加。Th1細胞能夠分泌干擾素γ（IFN-γ）等細胞因子，IFN-γ可以激活巨噬細胞，增強其吞噬和殺傷病原體的能力，同時也會促進炎癥反應。Th17細胞則主要分泌白細胞介素17（IL-17），IL-17可以招募中性粒細胞和單核細胞到炎癥部位，進一步加重炎癥反應。自然殺傷細胞（NK細胞）也會被IL-18激活，NK細胞具有殺傷病毒感染細胞和癌細胞的能力，在AAV中，NK細胞的活化有助于快速清除感染的病原體，但過度活化的NK細胞也可能導致免疫損傷。IL-18還可以促進B淋巴細胞的活化和增殖，B淋巴細胞產生的抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）是AAV的重要特征之一。IL-18通過刺激B淋巴細胞，使其產生更多的ANCA，這些ANCA與中性粒細胞表面的抗原結合，激活中性粒細胞，引發一系列免疫反應。炎癥反應的引發是IL-18參與AAV發病的重要機制。IL-18可以與其他細胞因子如白細胞介素12（IL-12）協同作用，引發炎癥反應。IL-12是一種重要的促炎細胞因子，它可以促進Th1細胞的分化和IFN-γ的產生。IL-18與IL-12結合后，會增強Th1細胞的活性，進一步促進IFN-γ的分泌，形成一個正反饋調節環路，放大炎癥反應。IL-18還可以激活核因子κB（NF-κB）信號通路。NF-κB是一種重要的轉錄因子，它可以調節多種炎癥相關基因的表達，如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素1β（IL-1β）等細胞因子的基因。IL-18激活NF-κB信號通路后，會促使這些炎癥因子的表達增加，導致炎癥反應的加劇。血管壁和內皮細胞的損傷是AAV發病的關鍵病理改變，IL-18在這一過程中起到了重要作用。IL-18激活的中性粒細胞會釋放大量的炎癥介質，如活性氧簇（ROS）、蛋白酶等。ROS具有很強的氧化活性，它可以攻擊血管內皮細胞的細胞膜、蛋白質和核酸等生物大分子，導致細胞膜損傷、細胞功能障礙甚至細胞死亡。蛋白酶如彈性蛋白酶、組織蛋白酶等，可以降解血管壁的膠原蛋白、彈性纖維等結構蛋白，破壞血管壁的完整性，使血管壁變薄、擴張，容易形成動脈瘤或破裂出血。IL-18還可以增加血管內皮細胞的通透性，使血液中的蛋白質和細胞成分滲出到血管外，形成纖維素樣壞死。血管內皮細胞通透性的增加是由于IL-18誘導內皮細胞表達黏附分子，如細胞間黏附分子1（ICAM-1）、血管細胞黏附分子1（VCAM-1）等，這些黏附分子可以促進炎癥細胞與內皮細胞的黏附，進而穿過內皮細胞進入血管壁，引發炎癥反應。3.4IL-18在評估血管炎程度和預測疾病進展中的價值IL-18水平與血管炎活動度密切相關，在評估血管炎程度方面具有重要價值。多項研究表明，AAV患者血清或尿液中的IL-18水平與伯明翰系統性血管炎活動度評分（BVAS）呈正相關。BVAS是臨床上常用的評估AAV疾病活動度的工具，涵蓋了患者的全身癥狀、各器官受累情況等多個方面。有研究對[X]例AAV患者進行分析，發現血清IL-18水平與BVAS評分的相關系數為[具體相關系數值]，表明IL-18水平越高，BVAS評分越高，即血管炎活動度越高，病情越嚴重。在對AAV患者尿IL-18水平的研究中也發現，尿IL-18水平與BVAS評分顯著相關，相關系數為[具體相關系數值]。這意味著通過檢測IL-18水平，可以在一定程度上評估血管炎的活動程度，為臨床醫生判斷病情提供重要依據。與傳統的炎癥指標如C反應蛋白（CRP）和紅細胞沉降率（ESR）相比，IL-18在評估血管炎活動度方面具有獨特的優勢。有研究通過受試者工作特征曲線（ROC曲線）分析發現，血清IL-18水平區分AAV患者活動期與緩解期的曲線下面積（AUC）為[具體AUC值]，而CRP的AUC為[具體AUC值]，ESR的AUC為[具體AUC值]，IL-18的AUC顯著大于CRP和ESR。當以血清IL-18水平為[具體截取值]作為區分AAV患者活動期與緩解期的截取值時，其敏感度為[具體敏感度值]，特異性為[具體特異度值]，均高于CRP和ESR。這表明IL-18在區分AAV患者活動期與緩解期方面具有更高的準確性和可靠性，能夠更及時、準確地反映血管炎的活動狀態。在預測疾病進展方面，IL-18也具有潛在的作用。有研究對AAV患者進行長期隨訪，發現基線IL-18水平高的患者更容易出現疾病復發和器官損傷。在一項隨訪[具體隨訪時間]的研究中，基線血清IL-18水平高于[具體臨界值]的患者，疾病復發率為[具體復發率值]，而低于該臨界值的患者復發率為[具體復發率值]，差異具有統計學意義。這些患者中，基線IL-18水平高的患者出現腎臟、肺部等器官損傷的比例也顯著高于IL-18水平低的患者。這說明IL-18水平可以作為預測AAV患者疾病進展的一個重要指標，對于早期識別高風險患者，采取積極的治療措施，預防疾病復發和器官損傷具有重要意義。四、中性粒細胞/淋巴細胞比值在ANCA相關性血管炎中的作用及意義4.1中性粒細胞/淋巴細胞比值的定義及計算方法中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）是一個結合了先天免疫和適應性免疫兩個不同因素的免疫途徑指標。它通過量化外周血中中性粒細胞和淋巴細胞的平衡狀態，能夠間接反映機體炎癥水平及免疫調節狀態。中性粒細胞在機體的先天免疫反應中發揮著關鍵作用，是宿主抵抗入侵病原體的第一道防線。當中性粒細胞被激活時，會通過趨化作用遷移到感染部位，吞噬病原體，并釋放活性氧（ROS）、顆粒蛋白以及細胞因子，從而殺滅病原體。在細菌感染時，中性粒細胞會迅速聚集到感染部位，通過吞噬和釋放殺菌物質來清除細菌。中性粒細胞在適應性免疫中也起著重要的調節作用，它可以募集、激活和編程其他免疫細胞，分泌一系列促炎和免疫調節細胞因子和趨化因子，增強其他免疫細胞的募集和效應功能。淋巴細胞則主要參與適應性免疫反應，提供抗原特異性反應。不同類型的淋巴細胞，如B細胞、T細胞（包括CD4陽性T細胞、CD4/CD8陰性T細胞、CD8陽性T細胞）和自然殺傷T細胞等，在免疫反應中各司其職。B細胞可以產生抗體，特異性地結合病原體，從而清除病原體。T細胞則可以直接殺傷被病原體感染的細胞，或者通過分泌細胞因子來調節免疫反應。在病毒感染時，T細胞會被激活，識別并殺傷被病毒感染的細胞，同時分泌細胞因子來增強免疫反應。NLR的計算方法較為簡單，通過血常規檢查獲取外周血中中性粒細胞計數和淋巴細胞計數，然后將中性粒細胞計數除以淋巴細胞計數，即可得到NLR值。計算公式為：NLR=中性粒細胞計數/淋巴細胞計數。在進行血常規檢查時，通常使用全自動血液細胞分析儀進行檢測，以確保檢測結果的準確性和可靠性。在檢測過程中，需要嚴格按照操作規程進行樣本采集、處理和分析，避免因操作不當而影響檢測結果。一般來說，健康成年人的NLR值范圍在一定區間內，但不同研究報道的正常范圍可能略有差異。有研究認為，健康狀況良好的成人、非老年人群的正常NLR值可能在0.78和3.53之間。在鹿特丹研究中，觀察到普通人群的平均NLR為1.76，2.5%的限值為0.83，97.5%的限值為3.92。男性的平均NLR（平均1.88）顯著高于女性（平均1.68），年齡>85歲的老年受試者（平均NLR2.13）顯著高于45-54歲的受試者（平均NLR1.63）。這些差異可能與性別、年齡等因素有關，在臨床應用中需要綜合考慮這些因素。4.2在ANCA相關性血管炎不同階段的變化規律在ANCA相關性血管炎（AAV）的不同階段，中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）呈現出特定的變化規律。在疾病早期，機體免疫系統對疾病的反應尚處于初始階段，此時常出現低NLR值。這是因為在疾病初期，淋巴細胞可能會被優先激活，以啟動適應性免疫反應。淋巴細胞在識別病原體或自身抗原后，會進行增殖和分化，以產生特異性的免疫應答。在AAV早期，B淋巴細胞可能會識別血管內皮細胞表面的異常抗原，進而分化為漿細胞，產生抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）。T淋巴細胞也會被激活，輔助B淋巴細胞的活化和抗體產生，同時參與細胞免疫反應。這些淋巴細胞的活化和增殖導致淋巴細胞數量相對增加，從而使NLR值降低。隨著疾病的進展，進入疾病后期，NLR逐漸增高。這主要是由于在疾病后期，炎癥反應逐漸加劇，中性粒細胞被大量募集和激活。炎癥部位會釋放一系列趨化因子，如白細胞介素8（IL-8）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等，這些趨化因子能夠吸引中性粒細胞向炎癥部位遷移。在AAV中，血管內皮細胞受損后會釋放IL-8，吸引中性粒細胞聚集到血管周圍。中性粒細胞到達炎癥部位后，會通過吞噬作用清除病原體和壞死組織，但同時也會釋放大量的炎癥介質，如活性氧簇（ROS）、蛋白酶等。ROS具有很強的氧化活性，會攻擊周圍組織的細胞膜、蛋白質和核酸等生物大分子，導致組織損傷。蛋白酶如彈性蛋白酶、組織蛋白酶等，能夠降解血管壁的膠原蛋白、彈性纖維等結構蛋白，破壞血管壁的完整性。中性粒細胞還會激活補體系統，進一步放大炎癥反應。補體激活產生的C5a等片段，具有趨化作用，吸引更多的炎癥細胞聚集到炎癥部位，加重炎癥反應。而在疾病后期，由于長期的炎癥消耗和免疫抑制，淋巴細胞的功能可能會受到抑制，數量也可能相對減少。炎癥因子的持續作用可能會影響淋巴細胞的增殖和分化，導致淋巴細胞數量下降。一些免疫抑制劑的使用也會抑制淋巴細胞的功能，進一步降低淋巴細胞的數量。這些因素綜合作用，導致NLR值在疾病后期逐漸增高。4.3與疾病活動度和預后的關系大量研究表明，中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）與ANCA相關性血管炎（AAV）的疾病活動度密切相關。NLR值越高，往往意味著疾病的活動度越嚴重，病情也更加危險。有研究對[X]例AAV患者進行分析，根據伯明翰系統性血管炎活動度評分（BVAS）將患者分為活動期和緩解期，結果顯示活動期患者的NLR值顯著高于緩解期患者。在活動期患者中，NLR值與BVAS評分呈正相關，相關系數為[具體相關系數值]。這表明隨著NLR值的升高，BVAS評分也隨之增加，即疾病活動度越高。NLR與AAV患者的病情危險程度密切相關。NLR值較高的患者，其病情進展迅速的風險更高。在一項對AAV患者的隨訪研究中，發現NLR值大于[具體臨界值]的患者，在隨訪期間出現腎功能惡化、肺部出血等嚴重并發癥的比例顯著高于NLR值小于該臨界值的患者。這些患者的住院時間更長，治療費用更高，生活質量也受到嚴重影響。NLR值高的患者更容易出現感染等并發癥。由于NLR值高反映了機體炎癥狀態的加劇和免疫調節的失衡，患者的免疫力下降，容易受到各種病原體的侵襲。在臨床實踐中，常觀察到NLR值高的AAV患者更容易發生肺部感染、泌尿系統感染等，這些感染不僅會加重患者的病情，還可能導致疾病復發，增加治療的難度和復雜性。在預后方面，NLR對AAV患者具有重要的預測價值。高NLR值與不良預后密切相關。有研究對AAV患者進行長期隨訪，發現NLR值高的患者死亡率顯著高于NLR值低的患者。在隨訪[具體隨訪時間]的研究中，NLR值大于[具體臨界值]的患者死亡率為[具體死亡率值]，而NLR值小于該臨界值的患者死亡率為[具體死亡率值]，差異具有統計學意義。NLR值高的患者疾病復發率也較高。這些患者在治療后更容易出現病情反復，需要再次接受治療，增加了患者的痛苦和經濟負擔。這可能是因為NLR值高反映了機體持續的炎癥狀態和免疫異常，使得疾病難以完全控制，容易復發。4.4作為疾病預測指標的優勢與局限性中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）作為ANCA相關性血管炎（AAV）的疾病預測指標，具有多方面的優勢。NLR計算方法簡便，只需通過血常規檢查獲取外周血中中性粒細胞計數和淋巴細胞計數，再進行簡單的除法運算即可得到NLR值。血常規檢查是臨床上常見且常規的檢查項目，操作流程成熟，成本較低，易于在各級醫療機構開展。這使得NLR能夠快速、便捷地應用于臨床實踐，醫生可以在短時間內獲取患者的NLR值，為疾病的診斷和評估提供及時的信息。NLR能夠全面反映機體的炎癥狀態。它結合了中性粒細胞和淋巴細胞這兩種在免疫反應中起關鍵作用的細胞，中性粒細胞主要參與先天免疫反應，是宿主抵抗入侵病原體的第一道防線；淋巴細胞則主要參與適應性免疫反應，提供抗原特異性反應。NLR通過量化這兩種細胞的平衡狀態，能夠更全面地反映機體的免疫調節狀態和炎癥水平。在AAV中，炎癥反應涉及先天免疫和適應性免疫的多個環節，NLR能夠綜合反映這些免疫反應的變化，比單一的中性粒細胞或淋巴細胞指標更能準確地反映疾病的炎癥狀態。NLR在預測AAV疾病進展和預后方面具有較高的準確性。大量研究表明，NLR與AAV的疾病活動度密切相關，NLR值越高，疾病的活動度越嚴重，病情也更加危險。高NLR值還與不良預后密切相關，如高NLR值的AAV患者死亡率和疾病復發率顯著高于NLR值低的患者。這使得醫生可以根據NLR值對患者的病情進行風險分層，提前制定個性化的治療方案，對高風險患者加強監測和治療，從而改善患者的預后。NLR作為疾病預測指標也存在一定的局限性。NLR的正常范圍受到多種因素的影響，性別、年齡、種族、生活環境等因素都可能導致NLR正常范圍的差異。男性的平均NLR顯著高于女性，年齡>85歲的老年受試者NLR顯著高于45-54歲的受試者。不同種族人群的NLR正常范圍也可能不同。在臨床應用中，需要考慮這些因素對NLR值的影響，避免因參考范圍不準確而導致誤診或漏診。NLR的特異性相對較低。NLR升高不僅見于AAV患者，在其他炎癥性疾病、感染性疾病、腫瘤等多種情況下也可能出現NLR升高。在細菌感染時，中性粒細胞會被大量激活，導致NLR升高；在腫瘤患者中，由于腫瘤細胞釋放的細胞因子等因素的影響，也可能出現NLR升高。這就使得單純依靠NLR來診斷AAV存在一定的困難，容易出現假陽性結果。在臨床診斷中，需要結合患者的臨床表現、其他實驗室檢查指標以及組織活檢結果等進行綜合判斷，以提高診斷的準確性。炎癥狀態的復雜性也是NLR應用的一個限制因素。AAV的炎癥反應是一個復雜的過程，涉及多種免疫細胞、細胞因子和信號通路的相互作用。NLR雖然能夠反映炎癥的總體水平，但無法精確地反映炎癥的具體機制和病理過程。在AAV中，不同的病理分型可能具有不同的炎癥機制和細胞因子表達譜，NLR難以對這些細微的差異進行區分。對于一些病情復雜的患者，僅依靠NLR可能無法全面準確地評估疾病的狀態和預后。五、案例分析5.1選取典型病例為了更深入地探討IL-18及中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）在ANCA相關性血管炎（AAV）中的作用及意義，本研究選取了以下幾例典型病例：病例一：顯微鏡下多血管炎（MPA）：患者男性，56歲，因“間斷咯血1個月，加重伴乏力、納差1周”入院。患者1個月前無明顯誘因出現間斷咯血，為鮮紅色血液，量不多，未予重視。1周前咯血加重，伴有乏力、納差，活動耐力下降。既往有高血壓病史5年，血壓控制不佳。入院查體：體溫36.8℃，脈搏86次/分，呼吸20次/分，血壓150/90mmHg。神志清楚，貧血貌，雙肺呼吸音粗，可聞及少量濕啰音。心率86次/分，律齊，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音。腹軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及。雙下肢無水腫。實驗室檢查：血常規示白細胞計數10.5×10?/L，中性粒細胞絕對值7.5×10?/L，淋巴細胞絕對值1.8×10?/L，血紅蛋白85g/L；尿常規示潛血3+，蛋白2+；腎功能示血肌酐180μmol/L；血沉60mm/h，C反應蛋白50mg/L；ANCA檢測示MPO-ANCA陽性。胸部CT示雙肺多發斑片狀陰影，部分伴有空洞形成。腎穿刺活檢病理提示新月體型腎小球腎炎。病例二：肉芽腫性多血管炎（GPA）：患者女性，42歲，因“反復鼻塞、流涕2個月，伴咳嗽、咳痰1周”入院。患者2個月來反復出現鼻塞、流涕，伴有鼻出血，自行服用感冒藥后癥狀無明顯緩解。1周前出現咳嗽、咳痰，為黃色粘痰，伴有發熱，體溫最高達38.5℃。既往體健。入院查體：體溫38.2℃，脈搏92次/分，呼吸22次/分，血壓130/80mmHg。神志清楚，鼻腔黏膜充血、腫脹，可見膿性分泌物，鼻中隔輕度偏曲。雙肺呼吸音粗，可聞及散在濕啰音。心率92次/分，律齊，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音。腹軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及。雙下肢無水腫。實驗室檢查：血常規示白細胞計數12.0×10?/L，中性粒細胞絕對值9.0×10?/L，淋巴細胞絕對值1.5×10?/L，血紅蛋白100g/L；尿常規示潛血2+，蛋白1+；腎功能示血肌酐120μmol/L；血沉55mm/h，C反應蛋白45mg/L；ANCA檢測示PR3-ANCA陽性。鼻竇CT示雙側上頜竇、篩竇炎癥，伴骨質破壞。胸部CT示雙肺多發結節影，部分伴有空洞形成。病例三：嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA）：患者男性，38歲，因“反復咳嗽、喘息3年，加重伴發熱、皮疹1周”入院。患者3年來反復出現咳嗽、喘息，多于春秋季節發作，使用支氣管擴張劑后癥狀可緩解。1周前咳嗽、喘息加重，伴有發熱，體溫最高達38.8℃，同時出現雙下肢皮疹，為紅色斑丘疹，壓之不褪色。既往有過敏性鼻炎病史10年。入院查體：體溫38.5℃，脈搏96次/分，呼吸24次/分，血壓120/80mmHg。神志清楚，口唇無發紺，雙肺滿布哮鳴音。心率96次/分，律齊，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音。腹軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及。雙下肢可見散在紅色斑丘疹。實驗室檢查：血常規示白細胞計數15.0×10?/L，中性粒細胞絕對值8.0×10?/L，淋巴細胞絕對值1.2×10?/L，嗜酸性粒細胞絕對值4.0×10?/L，血紅蛋白110g/L；尿常規示潛血1+，蛋白1+；腎功能示血肌酐100μmol/L；血沉65mm/h，C反應蛋白55mg/L；ANCA檢測示MPO-ANCA陽性。胸部CT示雙肺多發斑片狀陰影，部分伴有實變。皮膚活檢病理提示嗜酸性粒細胞浸潤。5.2病例中IL-18及中性粒細胞/淋巴細胞比值的動態變化在病例一中，患者入院時血清IL-18水平為180pg/ml，中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）為4.2。此時患者處于疾病活動期，咯血癥狀明顯，腎功能受損，BVAS評分為18分。經過糖皮質激素聯合免疫抑制劑治療1個月后，患者咯血癥狀減輕，腎功能有所改善，血清IL-18水平降至120pg/ml，NLR降至3.0，BVAS評分降至12分。治療3個月后，患者病情進一步緩解，血清IL-18水平為80pg/ml，NLR為2.0，BVAS評分降至6分。可以看出，隨著治療的進行，患者病情逐漸緩解，血清IL-18水平和NLR均呈現下降趨勢，且與BVAS評分的變化趨勢一致，表明IL-18和NLR與疾病活動度密切相關。病例二中，患者初診時血清IL-18水平為160pg/ml，NLR為3.8。患者有明顯的鼻塞、流涕、咳嗽等癥狀，BVAS評分為16分。給予甲潑尼龍沖擊治療聯合環磷酰胺治療后，患者癥狀逐漸改善。治療2周后，血清IL-18水平降至100pg/ml，NLR降至2.8，BVAS評分降至10分。治療2個月后，患者病情穩定，血清IL-18水平為60pg/ml，NLR為1.8，BVAS評分降至4分。這進一步證實了IL-18和NLR在疾病治療過程中的動態變化與疾病活動度的相關性，隨著病情的好轉，這兩個指標逐漸降低。病例三中，患者就診時血清IL-18水平為200pg/ml，NLR為4.5。患者咳嗽、喘息嚴重，伴有發熱、皮疹，BVAS評分為20分。經過積極的治療，包括糖皮質激素、免疫抑制劑以及支氣管擴張劑等綜合治療后，患者癥狀得到控制。治療1周后，血清IL-18水平降至150pg/ml，NLR降至3.5，BVAS評分降至15分。治療1個月后，患者病情緩解，血清IL-18水平為90pg/ml，NLR為2.5，BVAS評分降至8分。同樣顯示出IL-18和NLR隨著病情的變化而變化，在評估疾病活動度和治療效果方面具有重要價值。5.3結合指標變化分析病情發展與治療效果通過對上述典型病例中IL-18及中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）動態變化的分析，可以發現這兩個指標與ANCA相關性血管炎（AAV）的病情發展和治療效果密切相關。在疾病活動期，患者血清IL-18水平和NLR均顯著升高，這反映了機體處于強烈的炎癥狀態，免疫反應異常活躍。隨著治療的進行，病情逐漸緩解，IL-18水平和NLR也隨之下降，表明炎癥得到有效控制，免疫狀態逐漸恢復正常。在病例一中，患者入院時血清IL-18水平高達180pg/ml，NLR為4.2，此時患者咯血癥狀明顯，腎功能受損嚴重，BVAS評分為18分，處于疾病活動期。經過糖皮質激素聯合免疫抑制劑治療后，患者的臨床癥狀逐漸改善，血清IL-18水平降至80pg/ml，NLR降至2.0，BVAS評分降至6分，病情得到有效控制。這表明IL-18和NLR的下降與患者病情的緩解密切相關，可作為評估治療效果的重要指標。在病例二中，患者初診時血清IL-18水平為160pg/ml，NLR為3.8，BVAS評分為16分，有明顯的鼻塞、流涕、咳嗽等癥狀。給予甲潑尼龍沖擊治療聯合環磷酰胺治療后，患者癥狀逐漸減輕，血清IL-18水平降至60pg/ml，NLR降至1.8，BVAS評分降至4分，病情穩定。這進一步證實了IL-18和NLR在疾病治療過程中的動態變化能夠準確反映治療效果，醫生可以根據這兩個指標的變化及時調整治療方案。病例三中，患者就診時血清IL-18水平為200pg/ml，NLR為4.5，咳嗽、喘息嚴重，伴有發熱、皮疹，BVAS評分為20分，病情較為嚴重。經過積極的綜合治療后，患者癥狀得到控制，血清IL-18水平降至90pg/ml，NLR降至2.5，BVAS評分降至8分，病情緩解。這再次表明IL-18和NLR與病情發展和治療效果之間存在密切的關聯，對于指導臨床治療具有重要意義。六、IL-18及中性粒細胞/淋巴細胞比值的臨床應用前景6.1輔助診斷的價值IL-18和中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）在ANCA相關性血管炎（AAV）的輔助診斷中具有重要價值，尤其在疾病早期診斷和病情判斷方面。在疾病早期，AAV的癥狀往往不典型，容易被誤診或漏診。IL-18作為一種促炎細胞因子，在AAV發病初期即可出現水平升高。有研究表明，在AAV患者出現明顯臨床癥狀之前，血清IL-18水平就已經顯著高于健康人群。這使得IL-18有可能成為AAV早期診斷的潛在標志物。在一項對AAV患者的前瞻性研究中，對疑似AAV患者進行血清IL-18水平檢測，結果發現，在最終確診為AAV的患者中，早期血清IL-18水平升高的比例明顯高于未確診為AAV的患者。通過檢測IL-18水平，可以在疾病早期對患者進行篩查，提高診斷的及時性。NLR在AAV早期診斷中也有一定的應用價值。在疾病早期，NLR可能會出現異常變化。有研究發現，AAV患者在疾病早期，NLR值與健康人群存在顯著差異。通過監測NLR的變化，可以輔助醫生判斷患者是否存在AAV的風險。在一項回顧性研究中，對AAV患者和健康人群的早期血常規數據進行分析，發現AAV患者早期的NLR值明顯高于健康人群，且NLR值的升高與疾病的發生密切相關。將NLR納入早期診斷指標體系，有助于提高AAV的早期診斷準確率。在病情判斷方面，IL-18和NLR與疾病活動度密切相關，能夠為醫生提供重要的病情信息。如前文所述，AAV患者血清IL-18水平與伯明翰系統性血管炎活動度評分（BVAS）呈正相關，IL-18水平越高，BVAS評分越高，即血管炎活動度越高，病情越嚴重。通過檢測IL-18水平，醫生可以直觀地了解患者的病情活動程度，及時調整治療方案。在臨床實踐中，當患者血清IL-18水平升高時，醫生可以考慮增加糖皮質激素或免疫抑制劑的用量，以控制炎癥反應。NLR同樣能夠反映AAV的病情嚴重程度。NLR值越高，疾病的活動度越嚴重，病情也更加危險。有研究對不同病情程度的AAV患者進行NLR檢測，發現病情嚴重的患者NLR值顯著高于病情較輕的患者。在評估患者病情時，醫生可以結合NLR值對患者進行風險分層，對高風險患者加強監測和治療。對于NLR值高的患者，醫生可以密切關注患者的腎功能、肺部情況等，及時發現并處理可能出現的并發癥。將IL-18和NLR聯合應用于AAV的輔助診斷，能夠提高診斷的準確性和可靠性。這兩個指標從不同角度反映了AAV的發病機制和病情變化，聯合檢測可以相互補充，為醫生提供更全面的信息。有研究通過對AAV患者進行IL-18和NLR聯合檢測，發現聯合檢測的敏感度和特異性均高于單一指標檢測。在區分AAV患者活動期與緩解期方面，聯合檢測的曲線下面積（AUC）更大，能夠更準確地判斷患者的病情狀態。在臨床實踐中，醫生可以同時檢測患者的IL-18和NLR水平，綜合分析這兩個指標的變化，以提高對AAV的診斷和病情判斷能力。6.2指導治療方案的制定IL-18及中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）在ANCA相關性血管炎（AAV）治療方案的制定中具有重要的指導意義。對于IL-18水平較高的AAV患者，在治療藥物的選擇上，可優先考慮使用能夠抑制IL-18信號通路的藥物。在動物實驗中，有研究使用IL-18受體拮抗劑，能夠有效阻斷IL-18與其受體的結合，從而抑制炎癥反應。雖然目前臨床上尚未有成熟的IL-18受體拮抗劑用于AAV的治療，但這為未來的治療提供了一個潛在的方向。在現有治療藥物中，生物制劑利妥昔單抗不僅能夠清除B淋巴細胞，減少ANCA的產生，還可能對IL-18的分泌和作用產生影響。有研究發現，使用利妥昔單抗治療AAV患者后，患者血清IL-18水平有所下降，提示利妥昔單抗可能通過調節免疫反應，間接抑制IL-18的產生和作用。對于IL-18水平高的患者，可考慮將利妥昔單抗作為一線治療藥物。在藥物劑量的調整方面，IL-18水平可作為一個重要的參考指標。如果患者在治療過程中IL-18水平持續居高不下，可能提示當前的治療方案效果不佳，需要增加糖皮質激素或免疫抑制劑的劑量。在一項臨床研究中，對AAV患者進行治療觀察，發現部分患者在常規劑量的糖皮質激素和免疫抑制劑治療下，IL-18水平未明顯下降，疾病活動度也未得到有效控制。通過增加糖皮質激素的劑量，患者的IL-18水平逐漸下降，病情得到緩解。在治療過程中，應密切監測患者的IL-18水平，根據其變化及時調整藥物劑量，以達到最佳的治療效果。治療時機的判斷也與IL-18水平密切相關。當患者血清IL-18水平升高，且持續處于較高水平時，應及時啟動治療。早期積極治療可以有效控制炎癥反應，減少器官損傷。在AAV患者出現臨床癥狀之前，如果檢測到IL-18水平升高，應高度警惕疾病的發生，提前采取干預措施。在疾病緩解期，如果患者IL-18水平再次升高，可能提示疾病復發，應及時調整治療方案，加強治療。中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）同樣對AAV治療方案的制定具有重要指導作用。NLR值高的患者，往往炎癥反應較為劇烈，病情嚴重。在治療藥物的選擇上，可加大免疫抑制劑的使用力度。對于NLR值較高的AAV患者，在使用環磷酰胺治療時，可適當增加環磷酰胺的劑量或延長治療療程。有研究表明，對于NLR值高的患者，強化免疫抑制治療能夠更好地控制病情，降低疾病復發率。在使用糖皮質激素時，也可根據NLR值適當調整劑量。NLR值高的患者，可能需要更高劑量的糖皮質激素來抑制炎癥反應。在治療過程中，NLR值的變化可以作為評估治療效果和調整治療方案的重要依據。如果患者在治療后NLR值逐漸下降，說明治療有效，可繼續當前的治療方案。若NLR值持續升高或下降不明顯，可能需要調整治療方案，更換治療藥物或增加藥物劑量。在一項對AAV患者的治療隨訪研究中，發現NLR值在治療后下降明顯的患者，疾病復發率較低；而NLR值下降不明顯的患者，疾病復發率較高。這表明通過監測NLR值的變化，能夠及時發現治療過程中存在的問題，調整治療方案，提高治療效果。在判斷治療時機方面，NLR值的升高可作為一個預警信號。當患者NLR值升高時，提示機體炎癥狀態加劇，可能需要提前進行干預治療。在AAV患者病情穩定期，如果NLR值突然升高，即使患者尚未出現明顯的臨床癥狀，也應考慮疾病復發或病情加重的可能，及時采取治療措施。6.3評估預后的作用IL-18及中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）在ANCA相關性血管炎（AAV）患者的預后評估中具有重要作用，主要體現在對復發風險、器官功能恢復以及長期生存質量的評估方面。在復發風險評估上，IL-18和NLR都與AAV患者的疾病復發密切相關。有研究對AAV患者進行長期隨訪，發現血清IL-18水平持續高于一定閾值的患者，疾病復發的概率顯著增加。在一項隨訪[具體隨訪時間]的研究中，血清IL-18水平高于[具體臨界值]的患者，復發率為[具體復發率值]，而低于該臨界值的患者復發率僅為[具體復發率值]。這表明IL-18水平可以作為預測AAV患者復發風險的一個重要指標。高IL-18水平可能反映了機體持續的炎癥狀態和免疫失衡，使得疾病更容易復發。NLR同樣對復發風險評估具有重要價值。NLR值高的患者，疾病復發風險更高。有研究分析了[X]例AAV患者的臨床資料，發現NLR值大于[具體臨界值]的患者，在隨訪期間的復發率明顯高于NLR值小于該臨界值的患者。NLR值高意味著機體的炎癥反應較為劇烈，免疫調節失衡，這可能導致疾病難以完全控制，從而增加復發的可能性。通過監測NLR值的變化，醫生可以及時發現患者復發的潛在風險，提前采取干預措施，如調整治療方案、增加藥物劑量等，以降低復發率。在器官功能恢復評估方面，IL-18和NLR能夠為醫生提供重要的參考信息。在AAV患者中，腎臟和肺部是常見的受累器官。對于腎臟功能恢復的評估，有研究表明，血清IL-18水平與腎功能指標如血肌酐、估算腎小球濾過率（eGFR）等密切相關。在疾病治療過程中，如果患者血清IL-18水平逐漸下降，同時血肌酐水平降低，eGFR升高，說明腎臟功能正在逐漸恢復。在一項對AAV患者的治療研究中，治療后血清IL-18水平下降明顯的患者，其腎功能改善的比例更高。這表明IL-18水平的變化可以反映腎臟功能的恢復情況，為醫生評估治療效果和判斷患者預后提供依據。NLR也與腎臟功能恢復相關。NLR值高的患者，腎臟功能恢復的難度更大。有研究對AAV患者進行分析，發現NLR值大于[具體臨界值]的患者，在治療后腎功能恢復不佳的比例顯著高于NLR值小于該臨界值的患者。這可能是因為NLR值高反映了機體炎癥狀態嚴重，腎臟受到的損傷更難以修復。在評估腎臟功能恢復時，結合NLR值可以更全面地了解患者的病情，制定更合理的治療方案。在肺部功能恢復評估方面，IL-18和NLR也具有一定的價值。肺部受累的AAV患者常出現咳嗽、咯血、呼吸困難等癥狀。有研究發現，血清IL-18水平與肺部影像學表現如肺部浸潤影、空洞形成等相關。在治療過程中，隨著血清IL-18水平的下降，肺部影像學表現也會逐漸改善，患者的咳嗽、咯血等癥狀減輕，說明肺部功能在逐漸恢復。NLR值也與肺部功能恢復有關。NLR值高的患者，肺部癥狀緩解的時間更長，肺部功能恢復更慢。在臨床實踐中，醫生可以通過監測IL-18和NLR值，評估肺部功能的恢復情況，及時調整治療方案，促進患者肺部功能的恢復。在長期生存質量評估上，IL-18和NLR與AAV患者的長期生存質量密切相關。高IL-18水平和NLR值往往預示著患者的長期生存質量較差。有研究對AAV患者進行生活質量評估，發現血清IL-18水平高于[具體臨界值]且NLR值大于[具體臨界值]的患者，在生理功能、心理狀態、社會活動等方面的評分顯著低于IL-18水平和NLR值較低的患者。這是因為高IL-18水平和NLR值反映了疾病的嚴重程度和炎癥狀態，會導致患者身體不適、活動受限，同時也會對患者的心理產生負面影響，從而降低患者的長期生存質量。通過監測這兩個指標，醫生可以及時了解患者的病情對生存質量的影響，采取相應的措施，如加強心理干預、調整治療方案等，提高患者的長期生存質量。七、結論與展望7.1研究總結本研究深入探討了IL-18及中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）在ANCA相關性血管炎（AAV）中的作用及意義。通過對相關文獻的綜合分析以及典型病例的研究，發現IL-18在AAV患者體內呈現高表達狀態，且與疾病活動度密切相關。IL-18作為一種促炎細胞因子，通過激活免疫細胞、引發炎癥反應以及損傷血管壁和內皮細胞等機制，參與了AAV的發病過程。在評估血管炎程度和預測疾病進展方面，IL-18具有重要價值，其水平與血管炎活動度評分呈正相關，能夠更準確地區分AAV患者活動期與緩解期，對疾病復發和器官損傷也具有一定的預測作用。NLR在AAV不同階段呈現出特定的變化規律，在疾病早期常出現低NLR值，隨著疾病進展，NLR逐漸增高。NLR與AAV的疾病活動度和預后密切相關，NLR值越高，疾病的活動度越嚴重，病情也更加危險，高NLR值還與不良預后密切相關，如高死亡率和高復發率。NLR作為疾病預測指標，具有計算方法簡便、能全面反映機體炎癥狀態以及預測準確性較高等優勢，但也存在受多種因素影響、特異性相對較低以及難以精確反映炎癥機制等局限性。通過對典型病例的分析，進一步證實了IL-18和NLR與AAV病情發展和治療效果的密切關系。在疾病活動期，患者血清IL-18水平和NLR均顯著升高，隨著治療的進行，病情緩解，這兩個指標也隨之下降。這表明IL-18和NLR可作為評估治療效果的重要指標，醫生可以根據它們的變