第一章遺傳學基礎

目錄/content1基因的結構與功能DNA的生物損傷與修復23基因的復制與表達4遺傳病基因的結構與功能01一、基因的結構（一）DNA和RNA的化學組成

核酸是由一個一個核苷酸通過“3′,5′磷酸二酯鍵”連接而成的長鏈大分子。核酸在核酸酶作用下水解成核苷酸，而核苷酸完全水解后可釋放出等量摩爾的堿基、戊糖和磷酸（圖1-1）。堿基是構成核苷酸的基本成分之一，是含氮的雜環化合物，可以分為嘌呤和嘧啶兩類（圖1-2）。戊糖是構成核苷酸的另一個基本成分，有β-D核糖和β-D-2′脫氧核糖之分。DNA由脫氧腺嘌呤核苷酸（dAMP）、脫氧鳥嘌呤核苷酸（dGMP）、脫氧胞嘧啶核苷酸（dCMP）和脫氧胸腺嘧啶核苷酸（dTMP）四種脫氧核苷酸構成。RNA核苷酸的戊糖是核糖而不是脫氧核糖，此外，RNA的嘧啶是胞嘧啶和尿嘧啶，而沒有胸腺嘧啶，所以構成RNA的四種基本核苷酸是AMP、GMP、CMP和UMP。一、基因的結構（二）DNA的一級結構是核苷酸的排列順序DNA的一級結構即是指四種脫氧核苷酸（dAMP、dCMP、dGMP、dTMP）按照一定的排列順序，通過磷酸二酯鍵連接形成的多核苷酸，由于核苷酸之間的差異僅僅是堿基的不同，故又可稱為堿基順序（圖1-3）。核苷酸之間的連接方式是：一個核苷酸的5′位磷酸與下一位核苷酸的3′-OH形成3′，5′磷酸二酯鍵，構成不分支的線性大分子，其中磷酸和戊糖構成DNA鏈的骨架，可變部分是堿基排列順序。

一、基因的結構（三）DNA的二級結構是雙螺旋結構1.DNA是反向平行、右手螺旋的雙鏈結構2.DNA雙鏈之間形成了互補堿基對3.疏水作用力和氫鍵共同維持著DNA雙螺旋的穩定一、基因的結構（四）DNA的高級結構是超螺旋結構DNA是一個長度很大的生物大分子，如人體細胞內有23對染色體，總長度約為3×109bp，如果連在一起可達2米。因此，DNA在形成雙螺旋的基礎上，在細胞內還要進一步盤繞和壓縮，形成致密的結構組裝在細胞內。1.原核生物DNA的環狀超螺旋結構2.真核生物DNA存在于細胞核內可組裝成染色體二、基因的功能DNA是基因的物質基礎，所以基因的功能實際上就是DNA的功能。基因的功能是：①利用4種堿基的不同排列荷載遺傳信息；②通過復制將所有的遺傳信息穩定、忠實地遺傳給子代細胞；③作為基因表達的模板。基因表達是基因所攜帶的遺傳信息表現出表型的過程。三、RNA的結構與功能基因的功能需要表型來體現，基因表達產物是產生表型的分子基礎。蛋白質和RNA都是基因表達的產物。蛋白質是生命活動的最終執行者，各種RNA則為蛋白質合成提供所需的場所、搬運工具、模板并參與合成的調控。RNA通常以單鏈形式存在，但也有復雜的局部二級結構或三級結構，以完成一些特殊功能。RNA分子比DNA分子小得多，小的僅由數十個核苷酸，大的由數千個核苷酸通過磷酸二酯鍵連接而成。由于RNA的功能多樣，因此它的種類、大小和結構都遠比DNA多樣化（表1-1）。

基因的復制與表達02一、DNA復制（一）半保留復制DNA分子復制時，親代DNA雙鏈解離為兩條單鏈，各自作為模板，按照堿基互補配對合成新的互補鏈，新合成的兩個DNA分子和親代DNA分子是完全一樣的。遺傳信息以這種半保留復制方式忠實地從親代傳給子代。一、DNA復制（二）半不連續復制在DNA復制過程中，采用脫氧三磷酸核苷（dNTP）為原料，在DNA聚合酶的催化作用下合成新鏈。由于dNTP原料只能連接在多核苷酸鏈游離3′碳原子的羥基上，所以DNA的復制方向是按5′→3′進行。DNA復制是從特異復制起始點開始，進行雙向復制。一條模板鏈為3′→5′走向，在其上DNA能按5′→3′方向連續復制，速度較快，合成的鏈稱為前導鏈。另一條鏈為5′→3′走向，在其上DNA仍按照5′→3′方向復制，先合成一段一段的DNA片段，約為100~1000堿基，稱為岡崎片段，DNA連接酶將這些岡崎片段連接起來，形成完整單鏈，這個復制鏈合成較晚，稱為后隨鏈。因此，DNA復制是一條鏈為連續復制，另一條鏈為不連續復制。一、DNA復制（三）復制子是基本復制單位DNA復制總是在DNA分子上的一個或多個位點開始。不同生物的DNA復制起始點的序列不完全相同，但都含有短的重復序列，這些短的重復序列可以被相關蛋白識別和結合，屬于富含AT區域，有利于DNA的解鏈，稱為復制起始點。DNA復制是從一個復制起始點開始，直到完成一個DNA或者一段DNA的復制后停止。從一個復制起始點開始所復制的DNA分子或DNA分子片段是一個基本的復制單位，稱為復制子。二、基因的轉錄（一）剪接前mRNA分子既有外顯子序列又有內含子序列，另外還包括編碼區前面及后面的非翻譯序列。這些內含子序列必須除去而把外顯子序列連接起來，這個過程稱為RNA剪接。剪切發生在內含子5′末端與上一個外顯子交界的GU處和內含子3′末端與下一個外顯子交界的AG處。二、基因的轉錄（二）加帽即在mRNA分子5′端加上一個7-甲基鳥核苷三磷酸，mRNA5′端的這種結構稱為帽子。在hnRNA的5′端接上一個甲基化帽能有效地封閉mRNA5′端，使之不再接加核苷酸，也不受酶的消化，增強了mRNA的穩定性。帽子結構也是核糖體識別mRNA的信號，促進mRNA和核糖體小亞基結合。二、基因的轉錄（三）加尾大多數真核生物的mRNA3′末端都有由100~200個A組成的多聚核苷酸尾巴（PolyAtail）。PolyA尾不是由DNA編碼的，而是轉錄后的前mRNA以ATP為前體，由RNA末端腺苷酸轉移酶催化聚合到3′末端。mRNA的PolyA尾有助于mRNA通過核孔復合體而從核內轉移到細胞質，也可避免在細胞中受到核酶降解，增強mRNA的穩定性。三、基因的翻譯（一）翻譯過程多肽鏈的合成涉及mRNA、tRNA和核糖體的協同作用。核糖體是由rRNA和蛋白質組成的復合物，包含60S和40S兩個亞基。翻譯起始時，小亞基識別mRNA的5′端“帽子”，移動至第一個AUG起始密碼子。RNA上的每三個連續核苷酸組成一個密碼子，tRNA攜帶相應的氨基酸，通過反密碼子與mRNA進行堿基配對。大亞基與小亞基結合后開始肽鏈合成，核糖體沿mRNA的5′→3′方向移動，肽鏈逐漸延長。當遇到終止密碼子（UAA，UAG，UGA）時，肽鏈合成結束。翻譯過程中，多個核糖體可同時在同一個mRNA分子上進行翻譯，形成多條多肽。三、基因的翻譯（二）遺傳密碼的兼并性每3個堿基組成一個遺傳密碼，核酸分子中有4種堿基，可以組成64(43)個密碼子。而氨基酸只有20種，每個氨基酸平均有3個密碼子編碼；只有蛋氨酸和色氨酸分別由一個密碼子編碼，精氨酸、亮氨酸和絲氨酸分別有6個密碼子，這種不同密碼子編碼同一氨基酸的特性為遺傳密碼子的兼并性(degeneracy)(表1-2)。mRNA的密碼子有64個，而細胞質tRNA的反密碼子有30個，線粒體tRNA的反密碼子有22個，但是在翻譯過程中tRNA仍然有效地運送氨基酸。DNA的生物損傷與修復03一、DNA損傷（一）DNA損傷的誘因1.物理因素2.化學因素3.生物因素一、DNA損傷（二）DNA突變的類型1.堿基替換2.堿基的插入和缺失3.動態突變二、DNA修復（一）光修復紫外線（UV）是一種有效的殺菌劑，實驗室中常用UV來滅菌。但是，經UV殺菌后的物體要置于黑暗中才能保證殺菌效果。若殺菌以后的物體置于可見光下，殺菌效果就比較差。UV照射主要是引起細菌DNA分子中相鄰的兩個TT形成二聚體。在藍色光條件下，有一種光激活酶可以將TT二聚體切開，使DNA結構恢復正常，從而使很多細菌免于一死。經這種解聚作用使UV引起的突變恢復正常的過程叫做光修復。二、DNA修復（二）切除修復核苷酸切除修復是人類的主要修復方式。首先是核酸內切酶特異識別DNA損傷部位，并在5′端作一切口，然后核酸外切酶從5′端至3′端方向切除損傷的DNA單鏈，同時在DNA聚合酶作用下，以損傷的互補鏈為模板合成新的DNA單鏈，最后DNA連接酶將新合成的DNA單鏈與原有的單鏈以磷酸二酯鍵連接而完成修復。遺傳病04一、單基因遺傳病（一）常染色體顯性遺傳病1.亨廷頓舞蹈癥（Huntington舞蹈癥）3.ABO血型系統2.馬方綜合征（Marfan綜合征）一、單基因遺傳病（二）常染色體隱性遺傳病1.白化病2.苯丙酮尿癥Ⅰ型3.先天聾啞Ⅰ型一、單基因遺傳病（三）X伴性顯性遺傳病如果一種疾病的致病基因位于X染色體上，并且此基因對其相應的等位基因來說是顯性的，這種遺傳方式就稱為X伴性顯性遺傳。女性的發病率為男性發病率的2倍。抗維生素D性佝僂病，又稱低磷酸鹽血癥，是一種以低磷酸鹽血癥導致骨發育障礙為特征的遺傳性骨病。主要由于腎小管對磷的再吸收降低從而丟失磷酸鹽所致。患者具有低血磷、高尿磷、身材矮小和佝僂病的種種癥狀和體征。本病的致病基因（HPDR）已定位于Xp22.2-Xp22.1，該基因也已被克隆。一、單基因遺傳病（四）X伴性隱性遺傳病如果一種疾病的致病基因位于X染色體上，女性雜合子并不發病，這種遺傳方式就稱為X連鎖隱性遺傳。男性的發病率即為致病基因出現的頻率，而女性則有兩條X染色體，只有純合子才發病，所以女性的發病率較低。Duchenne型肌營養不良（DMD），又稱假性肥大性肌營養不良，主要發生于男孩，患兒的肌膜通透性增強，肌肉中的一些酶漏出至血液中，因此引起肌肉變性。DMD致病基因定位于Xp21.2-p21.3，是迄今為止所發現的最大基因之一，長約2300kb，占整條X染色體的1.5%，編碼相對分子質量為400kD的蛋白，稱為抗肌萎縮蛋白，主要分布于骨骼肌、心肌和腦組織中，對于維持肌細胞膜的結構及腦細胞的記憶有重要的作用。一、單基因遺傳病（五）Y連鎖遺傳病一種性狀或疾病的致病基因位于Y染色體上，隨Y染色體傳遞，這種方式稱為Y連鎖遺傳。這種病從男性傳給男性，稱為全男性遺傳。常見的有睪丸決定因子、外耳道多毛癥等。二、多基因遺傳病（一）易患性和閾值在多基因遺傳病中，若干個作用微小但有累積效應的致病基因構成了個體患病的遺傳因素，這種由遺傳基礎決定個體患病的風險稱為易感性。而多基因遺傳病的發生是遺傳基礎和環境因素共同決定的。個體在遺傳基礎和環境因素共同作用下患某種疾病的風險稱易患性。個體的易患性高，患病的可能性就大；易患性低，患病的可能性就小。當個體的易患性達到一定限度時，這個個體就將患病，這個易患性限度稱為閾值。多基因遺傳病的易患性平均值與閾值越近，群體易患性平均值越高，閾值越低，則群體發病率越高；相反，易患性平均值與閾值越遠，群體易患性平均值越低，閾值越高，則群體發病率越低。二、多基因遺傳病（二）遺傳率在多基因遺傳病中，易患性的高低受遺傳因素和環境因素的雙重影響，其中遺傳基礎所起作用的大小，稱為遺傳率，又稱為遺傳度。遺傳率一般用百分率(%)表示。多基因遺傳病的遺傳率越高，遺傳因素的作用就越大；相反，遺傳率越低，則環境因素的作用就越大。一般多基因遺傳病的遺傳率為70%~80%，表明遺傳因素在決定這些疾病的發病上作用大，而環境因素的作用較小，即遺傳率高；而一種多基因遺傳病的遺傳率在30%～40%，表明環境因素在決定這些疾病的發病上起主要作用，遺傳因素的作用較小，即遺傳率低。常見多基因疾病的遺傳度如表1-5所示。三、染色體病（一）染色體的數目與形態1.染色體的數目2.染色體的形態

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