——附件1體外診斷試劑變更注冊審查指導原則（征求意見稿）體外診斷試劑上市后，注冊人為進一步提高產品質量、滿足法規及標準要求或完善供應鏈等原因常需要對產品的原材料、生產工藝、反應體系、檢驗方法、預期用途等進行變更。根據醫療器械生產質量管理體系要求，當上述變化可能影響到產品安全性、有效性時，應當評價變化可能帶來的風險，采取措施將風險降低到可接受水平，同時應當符合相關法規的要求。體外診斷試劑上市后的變更管理屬于產品全生命周期管理的一部分，建議注冊人在對產品設計、生產工藝及質量控制等不斷深入理解的基礎上，對變更進行研究與分類，并主動對已上市產品進行持續改進和創新。一、適用范圍本指導原則適用于體外診斷試劑的變更注冊，即醫療器械注冊證載明的產品名稱、包裝規格、主要組成成分、預期用途、產品技術要求、產品說明書、進口體外診斷試劑的生產地址等發生變化的情況。本指導原則涵蓋的變更情況包括《體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式》（2021年第122號）附件6中綜述資料部分產品變更情況描述的12種情況。由于已上市體外診斷試劑變更的復雜性和多樣性，隨著技術的不斷發展也可能出現新的變更情況，本指導原則對體外診斷試劑的變更提供了分析及評價的思路，舉例說明了一般變更情況，不能涵蓋已上市產品的全部變更情況。對于未列舉的情況，注冊人可參考本指導原則，根據產品的特點和變更情況開展研究，基于變更對產品安全有效性可能產生影響的技術分析選擇評價或研究的方法。本指導原則僅反映了當前對變更涉及的技術問題的基本認知。隨著認知的不斷深入，評價或研究的方法也將持續更新，如果注冊人通過其他方法獲得充分的證據，證明變更對體外診斷試劑的安全性、有效性不會產生不利影響，也可以采用。二、體外診斷試劑變更管理的原則（一）生產質量管理體系持續有效運行注冊人應建立與產品全生命周期相關的質量管理體系并保持有效運行。建立變更控制程序，有效地識別產品設計、開發和生產的更改。當發生任何可能影響到產品安全性、有效性的改變時，注冊人均應在進行風險分析的基礎上，科學評價變更對產品安全性、有效性可能產生的影響，在此基礎上進行相應的管理。變更控制程序一般包括更改的識別、評審、驗證、確認、批準后實施。注冊人應將上述控制產品設計和開發更改的程序、過程及結果形成文件記錄，適用時在注冊申報資料中包含或引用上述文檔，以證明符合設計開發更改的要求。產品設計和開發的更改可來源于上市后風險監測計劃，包括上市后數據采集和監測、風險評估、設計和過程變更等。注冊人應充分積累上市后生產和使用過程的數據，對生產過程和產品設計的變更進行評價和記錄。（二）風險管理注冊人應從產品的預期用途和與安全性、有效性有關的特征等方面，分析并識別變更的情況對于產品風險可接受性的影響。如果變更引發潛在/可能的風險，則需通過實施風險控制措施、受益-風險分析等手段進行風險控制。在結果顯示變更引發的剩余風險可接受的情況下進行產品變更，并形成與產品變化相關的產品風險管理資料。對于同時發生多項變更的情況，注冊人應分別評估每項變更，并將這些變更作為整體綜合考慮對產品安全有效性的影響。對于與產品配合使用的其他產品發生變更的情形（例如核酸提取試劑，樣本保存液等），注冊人應評估變更對包括產品在內的檢測系統安全有效性的影響。三、體外診斷試劑變更管理流程體外診斷試劑發生變化均應通過質量管理體系進行控制。如涉及醫療器械注冊證及其附件載明的內容發生變化，需進行變更備案或變更注冊；如不涉及醫療器械注冊證及其附件載明的內容發生變化，注冊人也應當按照質量管理體系要求做好相關工作，編寫并上報質量管理體系年度自查報告。注冊人名稱和住所、代理人名稱和代理人住所變化，境內體外診斷試劑生產地址變化并已辦理相應的生產許可，屬于需要變更備案的事項。對于符合《總局辦公廳關于體外診斷試劑說明書文字性變更有關問題的通知》（食藥監辦械管〔2016〕117號）的產品說明書文字性變更，可由注冊人自行修改。對于注冊證及其附件載明的其他內容發生變化的，需要進行變更注冊。四、體外診斷試劑變更注冊申報資料變更注冊事項的情形較多，注冊人需根據具體變更內容進行風險分析和技術評價，綜合受益-風險分析，確定產品是否適宜進行變更，基于變更對產品安全性、有效性的影響，采用適當的方法進行相應的評價或研究并提交資料。變更注冊申報資料應參考《體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式》（2021年第122號）附件6中關于體外診斷試劑變更備案/變更注冊申報資料要求及說明，下面僅對部分內容進行強調。（一）綜述綜述資料包括概述和產品變更情況描述。變更情況應清晰描述每項變更申請所對應的產品變化并考慮各種變更情況的關聯，可參考注冊申報資料中綜述資料適用部分給出變化對比以及涉及變化部分內容的說明。應當明確說明變更的原因。（二）非臨床資料注冊人應根據具體變更情況，提交風險管理資料，并根據風險和技術分析，提交支持產品變更的非臨床研究資料，如產品技術要求及檢驗報告、分析性能研究、穩定性研究、陽性判斷值或參考區間研究、原材料、生產工藝、反應體系的研究資料等。應當注意，非臨床研究應考慮變更可能帶來的影響涉及的研究內容，對于某些產品本身不發生變化的較為單一的變更情形，如為符合新的國家標準品進行的產品技術要求的變更、貨架有效期的延長等，臨床前研究一般僅需針對變更指標本身涉及的內容進行驗證并提交支持證據，而對于絕大多數涉及產品主要原材料、生產工藝、反應體系（如反應條件，樣本、試劑用量或檢驗步驟）等產品本身發生變更的情形，應評估具體變更帶來的影響，如可能影響的分析性能、穩定性、陽性判斷值等，進行充分的變更驗證。推薦采用相關產品注冊技術審查指導原則、行業公認的性能評價指南推薦的研究方法評價變更對產品安全性、有效性的影響。如采用其他替代方法，應充分說明其科學合理性。評價的結果應充分證明變更未對產品安全性、有效性產生不利影響。（三）臨床評價資料對于可能影響產品臨床性能的變更情形，如主要原材料供應商的變更，主要生產工藝、反應體系的顯著變更，陽性判斷值的變更，預期用途的變更，增加不可比樣本類型的變更等，應當進行臨床評價并提交臨床評價資料。臨床評價資料包括臨床試驗和免于進行臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價。具體應參考《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》或《免于臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價技術指導原則》。（四）產品說明書以對比表形式詳細描述說明書變更內容，并提交變更前、后的產品說明書。（五）質量管理體系文件變更的具體原因或目的涉及原材料、生產工藝變化的，監管部門將針對變化部分進行質量管理體系核查，注冊人應提交涉及產品變更項目的相關質量體系文件。注冊人提交含自檢項目的檢驗報告時，應提供檢驗相關的質量管理體系文件清單。五、體外診斷試劑的常見變更情形以下針對各種產品變更情形，分別描述對于單一變更情形進行分析、評價或研究的考慮因素以及涉及的部分重點申報資料的注意事項。實際情況中常有同時發生多項變更的情形，對于同時發生多項變更的情形，應綜合考慮各項變更之間的關聯以及交互作用，并充分評價其對產品安全性、有效性的影響。（一）預期不增加額外風險的情形1.變更情形1.1產品名稱文字性變化。1.2不影響產品性能或穩定性的包裝規格變化：例如產品組成的最小包裝不變，僅包裝數量發生變化。1.3說明書中增加注意事項、警示信息，不涉及產品的實質性變化。1.4產品技術要求及附錄中僅文字的修改，不涉及技術內容或者產品的實質性變化。1.5刪除適用機型、包裝規格、樣本類型。1.6進口體外診斷試劑生產地址的文字變化。1.7其他不影響產品安全性、有效性的變化。2.申報資料要求包括概述和產品變更情況描述，說明變更的原因并明確具體變更事項，必要時提交支持變更的相關資料。涉及產品技術要求或說明書變化的應列表說明具體內容。（二）有潛在風險/可能風險的情形大部分的變更屬于有潛在風險的情形，需要進行非臨床研究和/或臨床評價，確定不增加風險，或者雖然增加了部分風險但是剩余風險可接受，同時增加受益。如果產品變化導致風險增加且未增加受益，則不建議變更。1.包裝規格變化1.1評價思路包裝規格變化時，需要根據變更前后包裝規格的差異，識別潛在風險并針對這些風險因素進行驗證。對于變更前后包裝規格的包裝形式（如PCR檢測產品大包裝和單管單人份包裝）、反應形式（如膠體金檢測卡型、杯型）存在差異的情形，應進行變更后包裝規格的分析性能研究。若包裝規格的裝量或容器等發生顯著變化，導致其蒸發、損耗等風險增加，應考慮產品的貨架有效期、使用穩定性是否發生變化，必要時進行相應的穩定性研究。1.2申報資料的注意事項概述和產品變更情況描述，應清晰描述包裝規格之間的差異，包括裝量、包裝材料、包裝形式等的變化情況，并明確不同規格之間是否存在其他關聯的差異，如適用機型、反應體系等。產品風險管理資料應針對包裝規格變化進行分析，結合包裝規格的變更是否影響產品性能、是否影響產品穩定性等方面進行風險評價，并說明風險控制措施與剩余風險。需要進行分析性能研究時，資料一般應包括采用新的多批次包裝規格產品對主要分析性能進行的研究，包括靈敏度、精密度、準確度等研究資料。需要進行穩定性研究時，資料一般應包括新的包裝規格的相關穩定性研究，如貨架穩定性和使用穩定性研究資料。2產品儲存條件及有效期變化2.1評價思路產品儲存條件及有效期變化包括實時穩定性和使用穩定性，如改變儲存條件、延長或縮短有效期、改變機載條件或機載有效期、改變開瓶有效期等，與儲存條件及有效期相關的變更一般僅需開展相關的穩定性研究。2.2申報資料的注意事項概述和產品變更情況描述，詳細說明變更的原因及具體的變更情形。產品風險管理資料主要針對儲存條件及有效期的變化進行風險分析和風險管理。穩定性研究資料，對于產品貨架有效期相關的儲存條件和效期的變化，需要提交至少三批試劑進行的實時穩定性研究資料。對于機載穩定性、開瓶穩定性等變更，應進行相應條件下的穩定性研究，提供支持證據。3適用儀器變化3.1評價思路增加或改變適用機型，首先應對新的適用機型進行分析，確認新增機型與原適用機型之間的差異，主要是工作原理、檢測步驟、反應條件控制、信號處理方式、分析前處理步驟等，如新增機型與已上市機型存在上述顯著差異，應考慮按照性能建立及驗證的方式進行新機型的分析性能研究。如經比較認為新增機型與原適用機型基本等同，可基于風險分析對已批準產品的性能指標進行合理驗證。由于不同機型的操作一般存在差異，所以無論進行性能建立還是性能驗證，其中的精密度研究均推薦采用新增機型進行重復性和室內精密度研究。如有證據證明新增機型與原適用機型等同，例如通過模塊化疊加增加通量且模塊相同的情形，則無需開展新機型的分析性能研究。實際情況中，適用機型的變化往往伴隨或引發其他的變更事項，例如不同機型適用不同的包裝規格、有不同的檢測步驟或反應體系、信號值的差異、機載條件不同等，這些變更可能帶來試劑在不同機型上分析性能和臨床性能的差異，需要特別予以關注。在性能研究過程中，應關注采用變更前后機型檢測獲得的量值/信號值是否存在差異，如果存在差異，需要考慮陽性判斷值/參考區間是否發生變化。如新增機型上機載條件發生變化，需要進行機載穩定性研究。對于試劑在組成成分、生產工藝和預期用途無變化的情況，如在新增機型上試劑和樣本加樣量均無變化或雖有變化，但反應體系中試劑、樣本加樣量整體比例不變時，一般無需進行臨床評價；如在新增機型上試劑的反應體系發生顯著變化，需針對此項變化內容開展相應的臨床評價。如在新增機型上的反應條件或者程序有顯著變化，也需進行臨床評價。3.2申報資料的注意事項概述和產品變更情況描述，應詳細描述變更的適用機型，并說明變更機型與原適用機型之間的差異。說明機型的變化是否合并或引發其他變更，特別是合并試劑的規格、檢測步驟、機載穩定性以及機型之間差異引發檢測信號或結果的量值等變化的情形。產品風險管理資料，應詳細分析變更機型的風險，并說明風險控制措施等。分析性能評估，一般需要提交準確度、精密度、測量區間及可報告區間、靈敏度、校準品的量值溯源和質控品賦值等主要性能指標的研究資料。其中對于某些差異較大的新機型，如新增機型上檢測步驟等顯著變化的，應提交多批次試劑分析性能建立和驗證研究資料；對于經比對原適用機型無顯著差異的新機型，可提交多批次試劑分析性能驗證研究資料；對于無實質變化的新增機型，如前文所述僅通過疊加模塊增加通量的新機型，可提交詳細的機型比對資料證明其等同性，無需提交新的分析性能研究資料。涉及機載穩定性變化的，應提交新機型上使用穩定性研究資料。涉及檢測結果量值發生明顯變化的，需提交陽性判斷值/參考區間研究資料。如陽性判斷值或參考區間因此發生變更，需提交臨床評價資料。涉及反應體系或檢驗步驟顯著變化的，也需提交臨床評價資料。應當注意，無論上述因素是否發生變化，如經分析性能研究發現在新增機型上產品性能發生變化，影響產品的臨床性能，如有臨床意義的靈敏度、特異性變化等情形，也需要提交臨床評價資料。4陽性判斷值或參考區間變化4.1評價思路陽性判斷值發生變化的，除進行新的陽性判斷值研究之外，還應考慮陽性判斷值對于分析性能以及臨床性能的影響，開展分析性能的研究與臨床評價。分析性能的研究應充分分析與陽性判斷值變化相關的所有指標，一般情況下陽性判斷值的變化是基于產品本身的變更產生的，因此分析性能的研究需要開展多批次的研究，且各個性能指標的研究應充分考慮其變化的可能，必要時開展新的建立與驗證研究。陽性判斷值的變化預期會對產品臨床性能帶來影響，因此需開展臨床評價。參考區間的變化，應區分不同情形。由于產品本身變更帶來的參考區間變化，如涉及樣本類型、臨床適應證或產品性能指標變化，除需進行參考區間的建立或驗證外，應綜合分析變更情形，對可能影響的分析性能進行研究，并進行臨床評價；對于產品本身未發生變化，僅因為納入更多人群進行評價而引起的參考區間的更新，一般不需進行分析性能研究和臨床評價，但上述情況中如果參考區間發生顯著變化的，需充分分析其影響，參照前一種情形進行相關研究。4.2申報資料的注意事項概述和產品變更情況描述，需詳細說明陽性判斷值/參考區間變更的原因，變更的具體情況以及與其相關的產品其他變更內容。產品風險管理資料，應結合陽性判斷值/參考區間變化的原因進行風險分析，對引發該變更的其他變更綜合研判風險，包括對產品性能的影響，詳述風險分析與風險控制措施。陽性判斷值/參考區間研究資料，針對變更陽性判斷值或參考區間開展新的研究，提交詳細的研究資料。應關注所有與陽性判斷值變化或參考區間變化相關的分析性能的驗證，提交涉及產品本身變化等情形的多批次產品的相關分析性能指標的新的建立和驗證研究資料，如靈敏度、準確性、精密度/重復性等。提交針對變更后的陽性判斷值進行的臨床評價資料。對于產品本身變化引起的參考區間變化或參考區間顯著變化的情況，提交臨床評價資料。5第三類體外診斷試劑原材料的相關變化5.1評價思路對于產品技術要求附錄中載明的原材料變化，未實質構成新產品的情形，例如DNA聚合酶、dNTP等參與核心反應體系的原材料的來源（申請人自制/外購及生產商）或質量標準、其他主要原材料的質量標準發生變化的情況，需要對變化后的原材料進行研究，并與變化前原材料的質量標準進行比較，確保原材料質量標準不降低。產品的生產工藝、反應體系、分析性能、陽性判斷值或參考區間、穩定性、臨床性能等可能會受到原材料變化的影響，需要在風險分析的基礎上，根據受到影響的具體情況，針對變化后原材料的固定搭配組合生產的產品進行相應的研究。對于核心反應體系原材料供應商變化的情形（不含核心反應體系的抗原、抗體），應對變更后產品進行充分的分析性能研究并進行臨床評價。對于核心反應體系原材料僅質量標準發生變化、產品非核心反應體系原材料發生變化的情形，應判斷變化對產品的影響，進行分析性能研究，必要時開展臨床評價。對于第二類或第三類體外診斷試劑產品說明書中主要組成成分發生類似變化的情形，可參考上述思路進行分析。例如緩沖體系的變更，應進行分析性能研究以確定該變更是否影響產品性能，如產品性能受到影響，應進一步進行臨床評價。如原材料變更預期影響產品穩定性，應進行相應的穩定性研究。5.2申報資料的注意事項概述和產品變更情況描述，應詳述主要原材料變更的具體情況，變更的原因。產品風險管理資料，風險分析應注意綜合考慮原材料變更可能對產品本身及性能帶來的影響，分析變更帶來的風險及必要的控制措施，不應局限于原材料變更本身的風險。主要原材料研究資料，需結合變更情形進行研究，如變更供應商，應對新的供應商提供的原材料進行選擇研究并確定質量標準。如變更質量標準，應明確說明理由并對質量標準進行驗證。對于核心反應體系原材料的變更的情形應提交多批次變更后產品的分析性能研究資料，與其他變更情形相比，原材料的變更在分析性能中除了靈敏度、準確度、精密度、測量區間/可報告范圍等主要指標外，還應關注變更是否影響產品的特異性指標。對于其他原材料相關的變更，應提交與變更可能影響的性能指標相關的分析性能研究資料。6第三類體外診斷試劑生產工藝變化6.1評價思路第三類體外診斷試劑產品技術要求中載明的生產工藝發生變化的情況，需要進行生產工藝研究，確認變更后生產工藝的合理性，并確保質量控制標準不降低。產品的分析性能、臨床性能等可能會受到生產工藝變化的影響，需要在風險分析的基礎上，根據受到影響的具體情況，針對生產工藝變化后生產的產品進行相應的研究。對于主要生產工藝過程變化的情形，如關鍵工序等，應對新生產的產品進行多批次充分的分析性能驗證，并進行臨床評價。其他生產工藝發生變化的，應評估工藝變化對產品性能的影響，進行相應的分析性能研究，必要時進行臨床評價。6.2申報資料的注意事項概述和產品變更情況描述，應詳細描述生產工藝變化的原因、具體變化情況。產品風險管理資料，需評估具體的生產工藝變化的風險，采取的控制措施等。生產工藝研究資料，應提交針對變更部分進行的工藝驗證資料。對于主要生產工藝過程變化的情形應提交多批次變更后產品的分析性能研究資料以及臨床評價資料。其他生產工藝發生變化的，提交相應的分析性能研究資料。7反應體系變化7.1評價思路反應體系包括樣本的制備方式（采集和處理）、樣本要求、樣本用量、試劑用量、反應條件、校準方法（如有）、質控方法、結果判讀方式等。對于產品說明書中載明的反應體系發生變化的情形，需要對變化后的反應體系進行研究，確認變更后反應體系的合理性。應進行分析性能研究，另外對比變更前后檢測結果量值/信號值的差異，考慮陽性判斷值/參考區間是否發生變化。對于反應體系的樣本用量、試劑用量、反應條件、校準方法等發生顯著變化的情形，應針對此項變化內容進行相應的臨床評價。其他情形的反應體系變更，如經臨床前研究認為可能影響產品臨床性能，亦應進行臨床評價。對于某些反應體系輕微調整優化的情形，如增加或變更質控方法、反應體系等比例擴大的情形、增加相同方法的核酸提取試劑以及其他經分析性能研究認為不影響產品性能的情形，無需進行臨床評價。7.2申報資料的注意事項概述和產品變更情況描述，應詳細描述反應體系變更的原因及具體變更情況。產品風險管理資料，應充分分析反應體系變更對產品性能的影響帶來的風險，并詳述控制措施。反應體系研究資料，應提交進行反應體系優化的研究資料及必要的驗證資料。分析性能評估資料，主要反應體系的變化可能對產品的性能產生影響，需提交多批次產品充分的分析性能研究資料，包括準確度、精密度、測量區間及可報告區間、靈敏度、分析特異性等。反應體系的輕微優化可提交相關的分析性能的驗證資料。如反應體系變更導致檢測結果量值變化，應對陽性判斷值/參考區間進行研究，提交相應的研究資料。對于反應體系發生顯著變化的情形，提交相應的臨床評價資料。8進口體外診斷試劑生產地址變化8.1評價思路進口體外診斷試劑生產地址發生變化，需要使用在新的地址生產的試劑進行分析性能研究，確認新的生產地址生產的產品性能指標符合要求。8.2申報資料的注意事項概述和產品變更情況描述，主要明確具體的地址變更情況，并明確相關的產品及生產質量管理體系是否等同。產品風險管理資料，應針對生產地址變更進行風險分析，并說明風險控制措施。提交新地址生產產品的分析性能驗證資料。9適用的樣本類型變化9.1評價思路根據變化后樣本類型與原樣本類型是否可比，劃分為以下兩種情況。其中可比樣本，一般指取樣部位與樣本基質無顯著差異、性能指標相同、陽性判斷值或參考區間相同、預期人群一致、臨床意義相同等。反之，則應視為不可比樣本。對于增加具有可比性的樣本類型，可選擇具有統計學意義數量的樣本進行樣本一致性的同源比對研究或分析性能驗證。對于增加不具有可比性的樣本類型，應對新增樣本類型進行分析性能評估、陽性判斷值或參考區間研究以及臨床評價。同時應關注是否同步調整企業參考品的設置。無論增加何種樣本類型，均需對新增的樣本類型進行樣本穩定性研究。9.2申報資料的注意事項概述和產品變更情況描述，應說明樣本類型變更的具體情形，說明新增樣本與原批準樣本類型的差異。產品風險管理資料，應針對樣本類型的變更以及與之相關的性能等方面的影響進行風險分析，包括新增樣本的臨床預期用途相關風險分析，說明風險控制措施。分析性能評估資料，應提交新增樣本的適用性研究資料、樣本穩定性研究資料。對于可比的樣本類型，提交新增樣本類型的同源比對研究資料或主要分析性能驗證資料。增加不具有可比性的樣本類型，分析性能評估資料應包括準確度、精密度、測量區間及可報告區間、靈敏度、分析特異性、包容性等研究資料，特異性研究資料應充分考慮新增樣本的基質不同、采樣部位不同等帶來的新的特異性驗證需要；必要時提交企業參考品的驗證資料。對于增加不具有可比性的樣本類型，還需提交新增樣本類型的陽性判斷值或參考區間研究資料以及臨床評價資料。10適用人群變化，臨床適應證等預期用途內容變化10.1評價思路適用人群變化，臨床適應證發生變化，原則上需要進行臨床評價，如涉及產品分析性能、陽性判斷值或參考區間等變化的需進行相應研究。