臨床抗癲癇藥聯(lián)合抗菌藥物禁忌要點(diǎn)癲癇屬于神經(jīng)內(nèi)科的常見病，感染不僅是導(dǎo)致癲癇發(fā)作的一個重要因素，還常常與癲癇并存。此外，由于抗癲癇藥物的治療周期較長，因此常與抗感染藥物合并使用。這種情況下，某些藥物間相互作用可能會引發(fā)不良反應(yīng)，甚至導(dǎo)致治療無效，這需要臨床醫(yī)生高度重視。卡馬西平+大環(huán)內(nèi)酯類藥物卡馬西平主要通過CYP3A4酶進(jìn)行代謝，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素、麥迪霉素及阿奇霉素等）具有特定的藥物代謝特性，部分大環(huán)內(nèi)酯類抗生素能夠抑制CYP3A4酶的活性，干擾卡馬西平的正常代謝路徑，導(dǎo)致其體內(nèi)積累，血藥濃度升高，進(jìn)而增加毒性風(fēng)險(xiǎn)。而卡馬西平的衍生物奧卡西平，目前尚未發(fā)現(xiàn)與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素存在明顯的相互作用。根據(jù)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對CYP3A4酶的親和力，可將其分為三組：紅霉素和醋竹桃霉素它們對CYP3A4的親和力最強(qiáng)。通常患者在聯(lián)合使用常規(guī)劑量的這兩種藥物后2至3天內(nèi)，便可能出現(xiàn)嗜睡、精神不振、運(yùn)動失調(diào)、嘔吐、眼球震顫等卡馬西平中毒癥狀，嚴(yán)重時(shí)還可能引發(fā)心臟傳導(dǎo)阻滯、肝腎損傷等問題。一旦停用紅霉素，卡馬西平的血藥濃度便會顯著下降，因此應(yīng)避免兩者同時(shí)使用。克拉霉素、麥迪霉素、乙酰麥迪霉素、交沙霉素和羅紅霉素它們對CYP3A4的親和力相對較弱，但也有病例報(bào)告了它們與卡馬西平的相互作用。卡馬西平的有效藥濃度范圍一般在4~12μg/ml。有報(bào)道顯示卡馬西平與克拉霉素合用后卡馬西平血藥濃度在13.3～28.5μg/ml之間。這組藥物與卡馬西平合用時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測血藥濃度，以防中毒。阿奇霉素、地紅霉素和螺旋霉素不影響肝臟代謝系統(tǒng)，不抑制相關(guān)藥物的代謝，因此可與卡馬西平安全合用。碳青霉烯類藥+丙戊酸鈉碳青霉烯類藥與丙戊酸鈉存在相互作用。確切機(jī)制尚有爭議，最可能的推測機(jī)制認(rèn)為，這兩種藥物在吸收、分布、代謝和排泄方面均有不同程度的影響：碳青霉烯類抗菌藥物不可逆地抑制胃腸道中的酰基肽水解酶，抑制該酶可阻止丙戊酸鈉在代謝過程中的重吸收，因此會增加消除作用，使丙戊酸鈉水平快速降低。不同碳青霉烯類藥物的影響不同[4]：對丙戊酸血藥濃度影響的大小為：帕尼培南＞厄他培南＞美羅培南＞多尼培南＞比阿培南＞亞胺培南。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）在丙戊酸鈉藥品說明書中指出，丙戊酸鈉與碳青霉烯類藥物同時(shí)服用可導(dǎo)致丙戊酸鈉血藥濃度降低，２天內(nèi)可減少60％～100％，有時(shí)可能引發(fā)驚厥或?qū)е掳d癇再發(fā)。禁止二者聯(lián)用。歐洲藥品管理局（EMA）在藥品安全性報(bào)告中提示，應(yīng)避免同時(shí)使用碳青霉烯類藥品和丙戊酸/丙戊酸鈉，且二者之間的相互作用無法通過監(jiān)測丙戊酸血漿濃度或調(diào)整劑量來監(jiān)控。但若已經(jīng)合用，建議加用其他抗癲癇藥物，并持續(xù)關(guān)注丙戊酸鈉濃度。此外，《抗微生物治療指南（第44版）》、我國《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015版）》都不推薦在臨床上同時(shí)應(yīng)用這兩種藥物。苯妥英鈉/卡馬西平+喹諾酮類藥喹諾酮類藥是人工合成抗菌藥，代表藥物有諾氟沙星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星和莫西沙星等。目前多見環(huán)丙沙星能降低苯妥英鈉血藥濃度導(dǎo)致癲癇發(fā)作的臨床病例報(bào)道。有報(bào)道1名長期口服苯妥英鈉的老年女性使用環(huán)丙沙星滴眼液1周后，發(fā)生突發(fā)性癲癇數(shù)次，苯妥英鈉血藥濃度一度跌至1mg/L(苯妥英鈉參考血藥濃度：10～20mg/L)，環(huán)丙沙星滴眼液停用后，血藥濃度回升至原來的20mg/L，但相互作用機(jī)制不明[5]。對健康志愿者的研究表明環(huán)丙沙星能夠抑制卡馬西平在體內(nèi)的消除，并顯著升高其血藥濃度。推測機(jī)制是環(huán)丙沙星抑制了卡馬西平代謝所依賴的CYP1A2或CYP3A4同工酶[6]。然而未見合用二者導(dǎo)致臨床有意義的不良反應(yīng)報(bào)道。考慮到喹諾酮類藥物本身有誘發(fā)癲癇潛在風(fēng)險(xiǎn)，合并使用該類藥和抗癲癇藥時(shí)應(yīng)當(dāng)密切關(guān)注藥物血藥濃度和患者臨床表現(xiàn)。苯妥英鈉/卡馬西平/咪達(dá)唑侖+抗真菌藥三唑類抗真菌藥酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑都是CYP的抑制劑，其中酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑和泊沙康唑抑制CYP3A4，而氟康唑同時(shí)抑制CYP3A4和CYP2C9。抗癲癇藥苯妥英鈉經(jīng)CYP2C19和CYP2C9代謝，卡馬西平經(jīng)CYP3A4代謝，被相應(yīng)三唑類抗真菌藥物抑制代謝后血藥濃度增高，臨床表現(xiàn)明顯，因此有不少病例報(bào)道。癲癇持續(xù)狀態(tài)常用藥咪達(dá)唑侖經(jīng)CYP3A4代謝，有研究[6]顯示在年輕健康志愿者中，伊曲康唑和氟康唑能夠顯著延長咪達(dá)唑侖半衰期，提升最高血藥濃度，以及增加藥物暴露量。因抗癲癇藥中的苯巴比妥、卡馬西平和苯妥英鈉都是CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4的誘導(dǎo)劑，而抗真菌藥經(jīng)上述肝藥酶代謝，因此也有不少文獻(xiàn)報(bào)道它們與抗真菌藥合用，導(dǎo)致抗真菌藥物血藥濃度下降，并低于有效治療濃度。抗癲癇藥+抗結(jié)核藥物常用的抗結(jié)核藥物有利福平、異煙肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。（1）利福平是多種肝藥酶、p-糖蛋白和葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶的誘導(dǎo)劑。當(dāng)利福平與苯妥英鈉合用，由于利福平的誘導(dǎo)作用，停用利福平后苯妥英鈉的血藥濃度會持續(xù)上升，可能超過正常范圍，導(dǎo)致蓄積中毒。利福平還可以使奧卡西平的活性代謝產(chǎn)物濃度下降。（2）異煙肼是多種肝藥酶的抑制劑。當(dāng)異煙肼與卡馬西平和苯妥英鈉合用時(shí)，會導(dǎo)致這兩種抗癲癇藥物的血藥濃度上升，可能引發(fā)不良反應(yīng)，如共濟(jì)失調(diào)、頭痛、嘔吐等。（3）利福平和異煙肼常聯(lián)合使用，它們對肝藥酶的影響相反（利福平誘導(dǎo)，異煙肼抑制），可能導(dǎo)致復(fù)雜的藥物相互作用。類似地，地西泮與異煙肼、利福平和乙胺丁醇合用時(shí)，其半衰期會顯著縮短。有報(bào)道指出，四聯(lián)抗結(jié)核藥與奧卡西平合用可能導(dǎo)致皮膚斑丘疹伴瘙癢，但這一不良反應(yīng)的具體機(jī)制尚不清楚。抗癲癇藥+抗寄生蟲藥物腦囊蟲病，一種以癲癇為首發(fā)癥狀疾病，抗寄生蟲藥物與抗癲癇藥物常聯(lián)合使用。吡喹酮和阿苯達(dá)唑是目前抗寄生蟲治療主要藥物。當(dāng)吡喹酮與卡馬西平和苯妥英鈉合用時(shí)，吡喹酮