無菌醫(yī)療器械的環(huán)境控制

及微生物檢測2025/6/1醫(yī)療器械無菌環(huán)境控制及微生物檢測2內容

YY0033的潔凈室（區(qū)）要求

相關法規(guī)和GMP中關于潔凈室（區(qū)）的內容比較

潔凈室（區(qū)）的測試/維護及驗證產品的微生物檢測2025/6/1醫(yī)療器械無菌環(huán)境控制及微生物檢測3生產環(huán)境的污染與生產環(huán)境質量相關的微粒污染

微生物的污染途徑通常有4種：A：自身污染－－由于患者或工作人員自身帶菌而污染B：接觸污染－－由于和非完全無菌的用具，器械和人的接觸而污染C：空氣污染－－由于空氣中所含細菌的沉降、附著或被吸入而污染D：其他污染－－由于昆蟲等其他因素而污染細菌還可能產生毒性物質、色素等代謝產物2025/6/1醫(yī)療器械無菌環(huán)境控制及微生物檢測4空氣凈化的主要過程空氣凈化主要的過程一是利用過濾器有效地控制送入室內的全部空氣的潔凈度，由于細菌都會依附在微粒上，微粒過濾同時也濾掉了細菌；二是利用合理的氣流組織排除已經發(fā)生的污染，由送風口送入潔凈空氣，使室內產生的微粒和細菌被潔凈空氣稀釋后強迫其由回風口進入系統(tǒng)的回風管路，在空調設備的混合段和從室外引入的經過過濾的新風混合，再經過進一步過濾后又進入室內，通過反復的循環(huán)就可以把污染控制在一個穩(wěn)定的水平上，這個水平就應該低于相應的潔凈度級別；三是通過調整，使不同級別潔凈室室內的空氣靜壓大于5帕（包括與非潔凈區(qū)），與室外大氣大于10帕，防止外界污染或交叉污染從門或各種縫隙部位侵入室內。2025/6/1醫(yī)療器械無菌環(huán)境控制及微生物檢測5空氣凈化系統(tǒng)的三級過濾示意圖2025/6/1醫(yī)療器械無菌環(huán)境控制及微生物檢測6通過凈化隔絕或排除污染合理設計建立的潔凈廠房和有效的管理在無菌醫(yī)療器械生產中會體現(xiàn)出非常優(yōu)越的性能，它通過對墻體、地板、屋頂、管線、水源、照明、通風和溫度濕度等功能設計達到內部的潔凈環(huán)境，通過空氣的三級過濾使進入潔凈室的空氣是符合要求的，它能夠通過人員和物料的凈化程序隔絕或消除外來污染，通過氣流組織、壓差和換氣次數(shù)等參數(shù)抑制微生物、微粒的污染，它能夠排除由于光、味道、相對濕度等導致的任何質量損害，通過嚴格的工藝紀律達到避免交叉污染的目的。2025/6/1醫(yī)療器械無菌環(huán)境控制及微生物檢測7法規(guī)YY0033無菌醫(yī)療器具質量管理規(guī)范醫(yī)療器械管理條例其他相關規(guī)章2025/6/1醫(yī)療器械無菌環(huán)境控制及微生物檢測8生產環(huán)境、實施及布局廠址及廠區(qū)

廠址的選擇：（5.1.1~5.1.2）

遠離空氣污染、水質污染、振動或噪聲干擾的區(qū)域.2025/6/1醫(yī)療器械無菌環(huán)境控制及微生物檢測9生產環(huán)境、實施及布局廠址及廠區(qū)

廠區(qū)內的布局（5.1.3~5.1.5）廠區(qū)的道路和綠化、生活區(qū)和輔助區(qū)對生產區(qū)不產生污染為原則.2025/6/1醫(yī)療器械無菌環(huán)境控制及微生物檢測10生產環(huán)境、實施及布局生產廠房

一般生產區(qū)：（5.2.1）應設計合理，采光、通風良好，能滿足生產需要.2025/6/1醫(yī)療器械無菌環(huán)境控制及微生物檢測11生產環(huán)境、實施及布局生產廠房

一般生產區(qū)：（5.2.1）應設計合理，采光、通風良好，能滿足生產需要.2025/6/1醫(yī)療器械無菌環(huán)境控制及微生物檢測12生產環(huán)境、實施及布局潔凈區(qū) 潔凈度的級別和潔凈度級別的設置（5.2.2.1)附錄A;附錄B2025/6/1醫(yī)療器械無菌環(huán)境控制及微生物檢測13生產環(huán)境、實施及布局無菌醫(yī)療器具產品生產環(huán)境潔凈度級別設置指南（附錄B） 潔凈度設置的原則：

1、根據(jù)產品的技術要求，采用使污染降至最低限的技術；

2、根據(jù)工序的不同要求，采用不同的潔凈度級別.可采用局部工作區(qū)與和全室空氣凈化相結合.2025/6/1醫(yī)療器械無菌環(huán)境控制及微生物檢測14生產環(huán)境、實施及布局潔凈區(qū)的內表面（5.2.2.2）潔凈區(qū)的密封性（5.2.2.3）潔凈區(qū)門的設置（5.2.2.4/5）工藝流程布局（5.2.2.6）潔凈區(qū)內水電設施（5.2.2.7）潔凈區(qū)的照明（5.2.2.8）潔凈區(qū)內的操作臺要求（5.2.2.9）潔凈區(qū)內使用的壓縮空氣的要求（5.2.2.10）水池、地漏等（5.2.2.11）2025/6/1醫(yī)療器械無菌環(huán)境控制及微生物檢測15生產環(huán)境、實施及布局人員凈化 人員凈化室（5.3.1） 凈化的程序（5.3.2） 人員凈化中的換鞋的要求（5.3.3） 人員的流向（5.3.4） 盥洗室和風淋房的設置（5.3.5/6） 潔凈區(qū)人均面積的限制（5.3.7）2025/6/1醫(yī)療器械無菌環(huán)境控制及微生物檢測16生產環(huán)境、實施及布局物料凈化 清潔措施（5.4.1） 物料的傳遞（5.4.2） 物料的包裝（5.4.3）2025/6/1醫(yī)療器械無菌環(huán)境控制及微生物檢測17生產環(huán)境、實施及布局工藝布局 按產品形成過程順向布置（5.5.1） 潔凈室內的工藝裝備和設施、產品的中間庫、不同潔凈級別之間的物料傳遞（5.5.2/3/4） 潔凈室內的器具和潔具的管理（5.5.5/6）2025/6/1醫(yī)療器械無菌環(huán)境控制及微生物檢測18潔凈區(qū)的周邊環(huán)境及格局潔凈室（區(qū)）周圍環(huán)境應保持清潔整齊，沒有露土地面。潔凈廠房周圍的道路面層，應選用整體性能好、發(fā)塵少的材料。潔凈廠房周圍應進行綠化，可鋪植草坪，但不應種植對生產有害的植物，并不妨礙消防作業(yè)。潔凈室（區(qū)）應布置在廠區(qū)內環(huán)境清潔，人流物流不穿越或少穿越的區(qū)域。潔凈室（區(qū)）應為密閉廠房。生產企業(yè)可以根據(jù)產品的分類和用途確定相應潔凈級別，并據(jù)此結合生產工藝進行凈化廠房的設計和施工，以保證產品在符合規(guī)定的環(huán)境里生產。應考慮與產品的生產流程相匹配。以最短的時間，即最小被污染的原則來制訂的。一般來說，生產流程是按照產品的生產流向順序排列，不迂回交叉，不相互影響；應考慮影響潔凈指標的因素，主要是廠房結構、裝修材料、門窗、生產設備、布局、工藝、人員等等，應在滿足使用要求的同時滿足潔凈要求。2025/6/1醫(yī)療器械無菌環(huán)境控制及微生物檢測19潔凈室的基本要求HVAC系統(tǒng)工程、工藝布局和相關維護設施應遵循物料和產品發(fā)生任何污染的危險度降至最低的原則。當生產技術不能保證生產不受污染或不能有效排除污染時，該生產區(qū)域的潔凈級別應在條件許可的前提下提高生產控制區(qū)應為密閉空間，內表面應平整光滑，無顆粒物脫落，墻面和地面能耐受清洗和消毒，以減少灰塵的積聚。應使用現(xiàn)行的設計和安裝標準2025/6/1醫(yī)療器械無菌環(huán)境控制及微生物檢測20對潔凈室（區(qū)）測試的規(guī)定換氣次數(shù)（截面平均風速）溫度相對濕度靜壓差懸浮粒子浮游菌沉降菌噪聲照度2025/6/1醫(yī)療器械無菌環(huán)境控制及微生物檢測21各國法規(guī)的比較藥品生產質量管理規(guī)范（1998年修訂）獸藥生產質量管理規(guī)范（2001年修訂）CodeofGMPforMedicinalProducts(Draft,2003，F(xiàn)DA)AustralianCodeofGMPforMedicinalProducts(16August2002)CodeofGMPforMedicinalProducts(2003，EU)ISO14644CleanroomsandassociatedcontrolledenvironmentsISO14698Cleanroomsandassociatedcontrolledenvironments－BiocontaminationcontrolUSP27-1116MicrobiologicalEvaluationofCleanRoomsandOtherControlledEnvironmentsPDABethesda,Maryland,USA－

MicrobiologicalRiskAssessmentinPharmaceuticalCleanRoomsGB50073－2002潔凈廠房設計規(guī)范JGJ71－90潔凈室施工和驗收規(guī)范等等2025/6/1醫(yī)療器械無菌環(huán)境控制及微生物檢測22以懸浮粒子為例與國際標準比較動態(tài)與靜態(tài)分級數(shù)值對核心區(qū)的控制2025/6/1醫(yī)療器械無菌環(huán)境控制及微生物檢測23ISO/TC20914644.1Classificationnumber(N)0.10.20.30.515ISOclass1102ISOclass210024104ISOclass31000237102358ISOclass4100002370102035283ISOclass51000002370010200352083229ISOclass6237000102000352008320293ISOclass7352000832002930ISOclass883200029300ISOclass92930002025/6/1醫(yī)療器械無菌環(huán)境控制及微生物檢測24以浮游菌為例與國際標準比較EUGMP附錄

1FDAGMPUSP27TGAGMPISO14644潔凈度級別標準潔凈度級別標準潔凈度級別標準潔凈度級別標準潔凈度級別GradeA<1100<1M3.5≤3GradeA<1Class5GradeB≤101000≤7//GradeB≤10Class6GradeC≤10010000≤10M5.5≤20GradeC≤100Class7GradeD≤200100000≤100M6.5≤100GradeD≤200Class8/////////2025/6/1醫(yī)療器械無菌環(huán)境控制及微生物檢測25以沉降菌為例與國際標準比較EUGMP附錄

1FDAGMPUSP27TGAGMPISO14644潔凈度級別標準潔凈度級別標準潔凈度級別標準潔凈度級別標準潔凈度級別GradeA<1100<1M3.5/GradeA<1Class5GradeB≤51000≤3//GradeB≤5Class6GradeC≤5010000≤5M5.5/GradeC≤50Class7GradeD≤100100000≤50M6.5/GradeD≤100Class8/////////2025/6/1醫(yī)療器械無菌環(huán)境控制及微生物檢測26以換氣次數(shù)、壓差為例比較換氣次數(shù)靜壓差關于測試狀態(tài)2025/6/1醫(yī)療器械無菌環(huán)境控制及微生物檢測27潔凈室（區(qū)）的分類舉例首先應布局合理、質量可控其次應重視HVAC系統(tǒng)的功能協(xié)調(1)潔凈送風機組：三級過濾、去濕增濕、空氣調節(jié)等裝置等。系統(tǒng)的新風量為總送風量的10～30％，一般人均新風占有量為40m3，干凈機組送風量設計的換氣次數(shù)應大于驗收標準，機組功能是處理新風和回風；(2)送回風管路：管道、調節(jié)筏、防火閥，有的裝有消聲裝置等，功能是輸送較為潔凈的空氣；(3)潔凈室的布局按最低污染原則，主要是明確生產工藝流程、明確人流物流和氣流走向、預測若達到設計指標后的凈化系統(tǒng)運轉產生的后果，然后確定最終格局。2025/6/1醫(yī)療器械無菌環(huán)境控制及微生物檢測28值得關注的問題空調機組的設計和安裝與生產需求不適應回風管道的設計和安裝不合理廠房布局不適應工藝流程及其空氣潔凈度要求，例如，生產區(qū)作為人流或物流通道，交叉往返太多，盥洗室和生產區(qū)或貯存區(qū)直接往來相通。不同生產操作和相鄰的廠房之間未能有效隔離，且有妨礙不同空氣潔凈度級別的潔凈室（區(qū)）之間的人員和物料的出入，沒有防止交叉污染的產生，特別室級別不同的窗戶之間沒有緩沖設施潔凈室（區(qū)）與非潔凈室（區(qū)）之間，沒有人、物獨立的緩沖設施，人流、物流走向也不合理10000級潔凈室（區(qū)）使用的傳輸設備穿越了更低級別的區(qū)域2025/6/1醫(yī)療器械無菌環(huán)境控制及微生物檢測29潔凈室（區(qū)）的測試方法測試人員測試儀器測試方法注意事項2025/6/1醫(yī)療器械無菌環(huán)境控制及微生物檢測30人員和物品的出入控制在潔凈室（區(qū)）內，所需工作人員應滿足最小數(shù)量，同時，潔凈環(huán)境以外區(qū)域的工作人員也應盡可能監(jiān)控。這在滿足測試條件時尤其重要；不得在潔凈室（區(qū)）內佩戴腕表和飾物、不得化妝；潔凈工作服的選材、式樣及穿戴方式應與生產操作的空氣潔凈度等級要求相適應所有的工作人員，包括與測試、維護有關的人員，應該定期接受與潔凈室（區(qū)）生產有關的培訓，其中包含涉及到的衛(wèi)生知識和基本微生物知識潔凈室（區(qū)）的測試人員應進行本專業(yè)的培訓并獲得相應資格后才能履行對潔凈室（區(qū)）測試的職責2025/6/1醫(yī)療器械無菌環(huán)境控制及微生物檢測31注意事項在進行測試之前，應先確定待測區(qū)域、測試狀態(tài)、儀器設備、測試規(guī)程、采樣點位置、評價標準以及相關注意事項；建立環(huán)境監(jiān)測程序，這樣才能證實設備以及產品的接觸環(huán)境是潔凈和衛(wèi)生的，并可以確定潛在的污染物是否能被控制到適當水平；所有儀器設備在未進入被測區(qū)域時，應保證其符合性、有效性和已完成清潔，或在相應的潔凈室內準備和存放（用保護罩或其它適當?shù)赝庹直Ｗo儀器）；測試人員在測試時必須穿戴符合被測環(huán)境級別的潔凈工作服；在測試時應避免膚屑、微生物或人體皮膚上的油造成潛在的污染；2025/6/1醫(yī)療器械無菌環(huán)境控制及微生物檢測32測試方法測試順序溫度,相對濕度的影響換氣次數(shù)/風速的影響靜壓差的影響氣流組織與自凈時間對測試的影響測試數(shù)據(jù)的處理2025/6/1醫(yī)療器械無菌環(huán)境控制及微生物檢測33檢測結果的評價檢測數(shù)據(jù)經過整理后，可以與標準值比較后得出結論。檢測時應做好記錄，記錄包含足夠的信息。現(xiàn)場記錄會發(fā)給大家。標題、記錄的唯一性標識（如編號等）、工序或潔凈室名稱、檢測日期、采用標準、采用儀器名稱及編號、檢測項目、檢測數(shù)據(jù)及其計算、簽名等2025/6/1醫(yī)療器械無菌環(huán)境控制及微生物檢測34維護及驗證微生物的控制人員以及管理良好的規(guī)范以及執(zhí)行Part2SupplierGuidePart1UserGuide2025/6/1醫(yī)療器械無菌環(huán)境控制及微生物檢測35人員的管理有能力，有資格，有經驗數(shù)量充分組織機構完善、關鍵崗位人員配備合理生產，工程，維護，保潔等部門所有員工的培訓：潔凈廠房，衛(wèi)生學，微生物學以及行為的基本培訓制訂健康規(guī)定，行為規(guī)范，服裝規(guī)則控制人員到最小量，出入控制2025/6/1醫(yī)療器械無菌環(huán)境控制及微生物檢測36ＨＶＡＣ系統(tǒng)驗證的測試項目氣溶膠對ＨＥＰＡ的檢漏氣溶膠測定儀1.jpg自凈時間氣流流型動態(tài)的重現(xiàn)性核心區(qū)的控制微生物其他常規(guī)項目的測試驗證評價回顧性驗證2025/6/1醫(yī)療器械無菌環(huán)境控制及微生物檢測37HVAC系統(tǒng)的驗證步驟常規(guī)的驗證工作有以下幾個步驟；1，設立驗證的組織機構（驗證小組等）；2，制定驗證計劃，確定所需的設備、系統(tǒng)、過程和時間表；3，制定驗證方案，必須確定為達到預期目的的具有可操作性的驗證方法；包括驗證目的、適用范圍、系統(tǒng)或設備、驗證方法、可接受標準、實施步驟等4，按照驗證方案實施；5，收集驗證數(shù)據(jù)出具驗證報告，包括驗證結果、驗證評價和建議，再驗證周期等。2025/6/1醫(yī)療器械無菌環(huán)境控制及微生物檢測38微生物的基本知識定義：自然界中除動植物外，還存在一個龐雜，形態(tài)微小結構簡單的生物類群，因個體微小，肉眼不能看到，需借光學顯微鏡或電子顯微鏡放大幾百，幾千，幾萬倍才能看到。此類微小的生物統(tǒng)稱為微生物（microorganism）特點：形體小，結構簡單，新陳代謝能力強，生長繁殖快，細胞未明顯分化，易發(fā)生變異，種類多分布廣。舉例：細胞，真菌分布：土壤，空氣，水，動植物人體表，腔道中等2025/6/1醫(yī)療器械無菌環(huán)境控制及微生物檢測39微生物的主要特性細菌和菌類名稱

單體尺寸（μm） 菌類（含真菌） 3··80

枯草菌 5··10

水腫菌 5··10

肺炎桿菌 1.1··7

乳酸菌 1··7

白喉菌 1··6

大腸菌 1··5

結核菌 1.5··4

破傷風菌2··4

傷寒桿菌 1··3

普通化膿桿菌 0.7··1.3

白色（黃色）葡萄球菌 0.3··1.2

炭疽桿菌

0.46··0.562025/6/1醫(yī)療器械無菌環(huán)境控制及微生物檢測40微生物的基本知識對于細菌的生長來說所需的營養(yǎng)物質有：水，碳源（有機：糖類；無機：CO2），氮源（N2，硝酸鹽，銨鹽，有機蛋白胨，氨基酸等），生長因子（維生素，氨基酸，嘌呤，嘧啶），無機鹽（磷酸鹽，硫酸鹽，氯鹽，

鉀鹽，鈉鹽，鎂鹽，鈣鹽等）2025/6/1醫(yī)療器械無菌環(huán)境控制及微生物檢測41微生物的基本知識生長條件：1.充足的營養(yǎng)2.合適的pH值，6.8-7.43.合適的溫度，哺乳動物寄生的為35℃，其他腐生的為25℃

4.氣體：氧氣，二氧化碳2025/6/1醫(yī)療器械無菌環(huán)境控制及微生物檢測42微生物的基本知識培養(yǎng)方法：固體培養(yǎng)基：接種于平板固體培養(yǎng)基上，由單個繁殖形成肉眼可見的集團—菌落菌落特點的判定：大小，形狀，光滑或粗糙，色澤（固體培養(yǎng)基上）；若于液體培養(yǎng)基中，有菌生長則呈混濁。2025/6/1醫(yī)療器械無菌環(huán)境控制及微生物檢測43微生物的基本知識細菌的生長：分為延遲期，對數(shù)生長期，穩(wěn)定期，衰亡期。其中，對數(shù)生長期是細菌生長最旺盛的時期，很多藥物選擇在這一時期作用最有效，我們觀察細菌生長也是在這一時期最明顯。2025/6/1醫(yī)療器械無菌環(huán)境控制及微生物檢測44微生物的基本知識霉菌：絲狀真菌的統(tǒng)稱，有分支或不分支的菌絲與孢子構成，形成的菌落疏松呈絨毛狀絮狀。結構：細胞壁，細胞膜，細胞漿，細胞核。特點：對酸不敏感，pH2-9，生長溫度為22-