2025阿爾茨海默病疾病修飾治療藥物臨床試驗專家共識根據《中國阿爾茨海默病報告2024》,我國現存AD及其他癡呆患病人數近1700萬，占全球總數近30%,疾病負擔遠超全球平均水平。近年2023年以來，靶向Aβ的單克隆抗體藥物侖卡奈單抗(Lecanemab)和多奈單抗(Donanemab)相繼獲批，標志著AD治療進入疾病修飾新時代。截至2024年，全球76%的AD臨床試驗聚焦DMT藥物研發，研究期階段前移。然而，隨著AD基于生物標志物診斷框架的不斷革新，傳統的藥物臨床試驗標準已不能滿足新藥的研發需求。2024年，美國食品藥品監督管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)發布《爾茨海默病：開發治療藥物行業指南》,倡導建立包含生物標志物和數字本共識立足國際前沿進展，結合中國人群特化臨床試驗設計標準(包括基于生物標志物的入組篩選及療效終點的設定),以期為加速我國AD新藥研發提供科學指導。在循證醫學原則指導下，中華醫學會神經病學分修訂了本共識。本共識旨在為針對AD的DMT藥物臨床試驗提供評估框架，適用范圍包括各類生物制劑類及小分子類DMT藥物，但不涵蓋預防性干預措施及家族遺傳性AD的針對性治療。在證據收集方面，本共識采Science、注冊平臺、中國據庫建庫起至2024年12月，納入文獻類型包括臨床指南、專家共識、系統綜述、薈萃分析、原創性研究(I~III期藥物臨床試驗),以及監管機構(如FDA、國家藥品監督管理局)發布的技術指導文件，剔除重復發表medicine,OCEBM)的證據分級及推薦意見強度分級標準，對現有研究證據進行系統性評估并據此制定推薦意見。需理規范》,并根據與監管部門的溝通結果進行適當的選擇和調整。適合的研究人群，應充分考慮研發藥物所針對 (診斷標準)、病程階段(臨床分期)以及共病情況等選擇參與者。(一)納入標準近10年來，AD的DMT臨床試驗多采用美國國家衰老研究所-阿爾茨海默病協會(NIA-AA)2011年提出的核心診斷標準聯合生物標志物或國際工作組(InternationalWorkingGroup,IWG-2)2014年制定的研究2024標準將AD定義為一種基于核心生物標志物變化的生物學過程，提出核心生物標志物[AβPET、腦脊液Aβ42/40、磷酸化tau181蛋白217]為必備的診斷標準，并引入數字臨床分期和P適用于預防性研究類型，仍聚焦于早期AD患者(MCI及輕度癡呆期),即NIA-AA2024臨床數字分期的2~4階段。此階段患者具有明確的生物患者，建議將入組年齡范圍設定為50~85歲，對于>85歲的受試者，因其可能對藥物不良反應(adversedrugreaction,ADR)的耐受性較低， (clinicaldementiarating,CDR)仍被推薦作為臨床分期標準。早期AD的量表界定值為MMSE評分≥20分(小學文化程度及以上),CDR-全局評分(globalscore,GS)為0.5或1分。另外，對于已接受AD對癥治療藥物(包括但不限于膽堿酯酶抑制劑、N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑等藥物)的受試者，可選擇讓其在入組前保持穩定治療劑量4周或以上；或停用現有治療藥物4周，待藥物洗脫后入組。對與基 礙受試者，必須由其直系親屬共同簽署知情同意(二)排除標準需排除其他可能導致認知功能障礙的疾病因素，包括神經系統疾病(如血管性認知障礙、帕金森病、額顳葉癡呆、路易體癡呆等)以及精神及情感障礙(如嚴重焦慮/抑郁狀態、精神分裂癥等)。由于AD研究周期較長，(1)急性腦卒中、癲癇、心肌梗死、心力衰竭等急性病癥；(2)嚴重肝腎功能異常、活動期腫瘤、嚴重貧血、慢性阻塞性肺疾病、免疫系統疾病、未控制的糖尿病和高血壓[收縮壓≥160mmHg(1mmHg=0.133kPa)或舒張壓≥100mmHg]等慢性疾病；(3)妊娠期、哺乳期或拒絕采取避孕措施的育齡期受試者。對于正在服除。此外，針對不同治療靶點需制定特異性排除標準，如在篩選針對抗Aimaging,MRI)嚴格評估腦小血管病情況，排除Fazekas量表評分≥3分、腦微出血(cerebralmicrobleeds,CMBs)數量>4個及皮質表面鐵沉積(corticalsuperficialsiderosis,cSS)>1處的患者，以降低淀粉樣蛋白相關影像學異常(amyloid-relatedimagingabnormalities,載脂蛋白E(ApoE)ε4等位基因的攜帶數量是ARIA發生的危險因素，在知情同意時應告知受試者和家屬相關風險，以推薦意見：(1)診斷標準：推薦采用以AD核心生物標志物為必備條件，擇：聚焦早期AD患者，受試者納入年齡范圍為50~85歲。臨床分期需滿足以下標準：MMSE評分≥20分且CDR-GS為0.5~1分(Ia級證據，A級推薦)。(3)排除標準：需排除其他神經精神系統疾病、情感障礙、物(如抗Aβ類藥物),需額外排除ARIA高風險個體(篩選期頭顱MRI顯示Fazekas評分≥3分、CMBs個數>4及cSS>1處)(Ia級證據，A級推薦)。三、研究設計(一)探索性研究設計1.I期臨床試驗：旨在評估新藥的安全性、耐受性以及初步的藥代動力學單劑量遞增(SAD)和多劑量遞增(MAD)設計。通常在健康受試者或患者中進行SAD安全性測試，隨后在患者中開展MAD試驗。試驗采用隨機、雙盲、安慰劑對照的小樣本量設計，劑量選擇基于臨床前研究(如動物實驗)數據，并需特別關注患者與健康受試者的PK差異，合理設定起始劑量和最高劑量。研究過程中需動態監測安全性、PK/PD數據，及時調整劑量以確保受試者安全。侖卡奈單抗的I期臨床研究針對早期AD患者，采用多中心隨機、雙盲、安慰劑對照設計，通過SAD/MAD方案評估安全性，劑量參數基于轉基因AD小鼠模型研究結果，共納入80例方案，其劑量范圍通過動物實驗數據確定，研究覆蓋63例AD患者和健康受試者。隨后開展的Ib期研究聚焦給藥方案優化(包括劑量頻率與持續給藥策略),旨在降低免疫原性風險、改善安全性并維持淀粉樣蛋白清除效果，該階段納入61例AD患者并延續隨機、雙盲設計。采用隨機、雙盲、對照設計，樣本量相對較小，劑量組范圍基于I期結果確定。同時，繼續觀察新藥與作用靶點相關的分析療效指標(如認知功能改善)和靶點相關生物標志物(如Aβ水平),為后續II期試驗提供劑量選擇和安全性依據。侖卡奈單抗Ⅱ期研究針對早期AD患者，采用隨機、雙盲、安慰劑對照設計及貝葉斯組方法，設置了安慰劑組和5個不同劑量組，以探索能達到≥90%最大治療效果的最低有效劑量(effectivedose9點為ED90劑量下12個月的臨床改善，共納入854例受試者。多奈單抗I期研究同樣采用隨機、雙盲、安慰劑對照設計，納入早期AD患者，根的給藥方案(前3劑700mg/4周，后續1400mg/4周),研究共入組272例受試者。(二)確證性研究設計最佳給藥方案，可采用固定劑量或劑量滴定策略，并進行有效性評價(包括評估認知功能改善和生物標志物變化)及安全性評估。對照組通常選擇安慰劑或已獲批的活性一線藥物，研究周期一般持續12~18個月以確保觀察到臨床獲益。侖卡奈單抗確證性研究共納入1795例早期AD患者，采用18個月雙盲期，藥物組與安慰劑組按1:1分組(10mg/kg,每2周一次),以18個月后CDR總和評分(CDRscalesumofboxes,CDR-SB)較安慰劑組的優效性為主要終點。多奈單抗確證性研究采用相同設計(18個月雙盲期、1:1分組),納入1736例早期AD患者，滴定給藥(前3劑700mg/4周，后續1400mg/4周),主要終點為綜iADRS)在低-中tauPET水平人群及整體人群中的基線變化差異。點指標的合理選擇(需兼具可測量性、臨床相關性和評價標準一致性)、析方法的可靠性驗證以及療效持續性的評估靠性和不同研究間可比性的核心所在。通過能夠客觀準確地評估新藥的臨床療效，為后續的臨床應用提供科學依據。(一)終點評價通常用于藥物有效性評價的指標為臨床終點。延緩或阻止功能衰退等)及生存獲益的直接評價。針對嚴重危及生命且缺通過附條件批準路徑基于替代終點(如生物標志物等)、中間臨床終點或1.臨床終點：臨床終點指標的選擇應重點關注受試者(或其看護者)的功能狀態和生活質量等方面，建議采用臨床結局評估(clinicaloutcomeassessment,COA)工具進行有效性評價。在創新藥物的臨床研發過程證藥物是否能夠達到預期的治療效果。但對于AD治療藥物，由于不同臨床分期選擇合理的評價指標。具體來說，可基于以下3個維度的指標評估(1)認知終點：通過客觀測試進行測量。推薦量表包括但不限于：scale-cognitivesubscale,ADA(2)日常功能終點：評估患者在日常生活中的表現。推薦量表包括但不①阿爾茨海默病臨床評分量表(Alzheimer'sdiseasecooperativestudyactivitiesofdailyliving,ADCS-ADL):評估患者在日常生活活動(如個人衛生、用餐、溝通等)中的能力，常用作AD的功能終點。評估患者執行工具類復雜日常生活活動的能力，更適用于輕度AD患者。(3)總體終點(總體臨床療效):通常采用認知與功能復合量表進行評括CDR-GS評分(0~3分)和CDR-SB評分(0~18分),后者常被用于AD藥物研究的臨床終點評價，具有良好的跨文化適用性和信效度。如侖卡奈單抗I期全球多中心研究中，侖卡奈單抗組CDR-SB評分較安慰劑組降低27%,差異有統計學意義(P<0.05)。但需注意，該量表對早2.替代終點：鑒于AD疾病進展的特殊性及臨一種嚴重危及生命的疾病，目前尚缺乏效治療手段，適當情況下可考慮基于替代終點進行附條件批準上市，并根據實際情況完成新的或正在進行的臨床試驗，以補充申請方式或報藥審中心申請常規批準上市。替代終點指能夠間接反映臨床獲益的指標(如實驗室檢查項目、放射影像學結果、臨床體征等),其本身雖不能直接衡量臨床獲益，但可通過預測臨床獲益減少對臨床終點的依賴，降低上市延遲風險。根據預測能力的差異，替代終點可分為兩類：已知能合理預測臨床獲益的指標(適用于常規批準)、可能預測臨床獲益的指標(適用于附條件批準)。評估替代終點的預測效力需綜合考慮以下因素：(1)生物學合理性(替代終點與疾病病因、臨床終點及藥物作用機制的關聯性);(2)證據支持(替代終點與臨床終點的相關性及其預測價值);(3)流行病學依據(替代終點與疾病預后的關聯程度)以及一致性驗證(藥物對替代終點的影響是否與對臨床終點的影響一致)。在AD相關DMT藥物研究中，抗Aβ單克隆抗體的臨床研究數據顯示，Aβ清除與藥物治療的獲益之間存在明確相關性；腦內Aβ斑塊減少(AβPET顯像變化)和CDR-SB下降速度延緩的關聯，已在多個國際多中心臨床研究中得到驗證。同時，基于臨床數據的南》,明確指出替代終點對臨床獲益的“合理可能預測”可作為藥物加速批準的基礎。目前，FDA已批準的3種藥物均采用Aβ清除數據(AβPET顯像變化)作為加速批準的依據。除了多奈單抗因接受12個月持續治療的患者暴露數據不足，未獲FDA加速批準外，另外兩個產品均通過替代顯著優勢。2023年發布的《淀粉樣蛋白PET顯像在阿爾茨海默病診斷中的應用專家共識》指出，AβPET不僅適用于AD的診斷和鑒別診斷，也是療效監測的重要工具。該共識建議在抗Aβ修飾治療前和治療過程中行AβPET評估。目前，FDA獲批的3種AβPET示蹤劑均表現出優異的診斷性能，其特異性和敏感性均達到90%左右，且與尸檢證實的Aβ病理負荷具有顯著相關性。此外，標準化centiloid分值的引入克服了標準化攝取值比(standardizeduptakevalueratio,SUVR)因不同示蹤劑、采集時間、分析方法、參考區域等因素影響導致標準化分析，更適用于大型多中心臨床研究掃描設備的硬件和(或)軟件實施嚴格的質量控制。具體而言，應確保所用示蹤劑符合藥品生產質量管理規范(GMP)腦模型掃描進行驗證，每日對PET機器進行質控檢查；同時制定并嚴格遵循操作規范，強化數據質控以及數據結構化處的掃描序列和流程，所有數據需經中心實驗室閱片進行療效次要終點和安全性次要終點。安全性監測的測其他能夠反映藥物治療前后AD病理生理改變的藥效學生物標志物，這些生物標志物包括但不限于tauPET成像、血液和(或)腦脊液中的Aβ探索性終點并不是AD臨床試驗中必需部分，其評價意義在于獲得可能具有臨床意義且與主要或次要終點評價相關的置旨在進一步闡明藥物的作用機制、評估藥物效果(二)研究周期周期通常為12~24個月。既往大型AD藥物研發確證性臨床研究中，如以臨床量表為主要終點，研究周期一般為78~104周。已獲批的AD相關DMT藥物的關鍵性研究中，通過PET檢測腦內Aβ水平變化時，最早可在26周觀察到藥物治療組與安慰劑組的顯著差異。基于這些證據，若采用AβPET作為替代終點，建議首先獲得26~52周的生物標志物及臨床數據，隨后繼續進行延長研究，以觀察52~78周的臨床結局。這種設計(三)樣本量樣本量計算需結合科學嚴謹性與實際可行性，在(1)顯著性水平(a)選擇雙側0.05,這意味著可以接受5%的第一類錯誤(即錯誤的拒絕原假設);(2)研究把握度定為80%或更高。樣本量的估計需遵循國際協調會議(ICH)E1指南中對慢病研究暴露人數的要求及新藥研發的中國監管要求，滿足統計假設檢驗的要求。在此基礎上，推薦意見：(1)探索性臨床研究(I/II期)中，I期試驗推薦SAD和MAD設計，優先在健康受試者中評估初步安全性，也可納入AD患者進行劑量探索試驗。Ⅱ期試驗推薦納入小樣本量患者，確級證據，A級推薦)。(2)確證性臨床試驗(I期),推薦隨機、雙盲、對照優效性試驗設計。應選擇反映患者功能狀態和生活質量的臨床終點，采用經過驗證的COA工具。推薦涵蓋認知功能、日常生活能力及社會功要終點時，推薦研究周期為78~104周(Ia級證據，A級推薦)。(3)可考慮基于與臨床獲益密切相關的替代終點A級推薦)。(4)針對靶向Aβ的藥物臨床試驗，推薦使用AβPET作為替代終點，主研究周期可縮短至26~52周(Ia級證據，A級推薦)。(5)可基于替代終點變化值估算樣本量，但仍需滿足ICHE1指南中暴露量要求及中國監管標準(V級證據，D級推薦)。件涉及身體的各個系統，所有不良事件均需詳細試驗用藥相關。除常規實驗室指標及心電圖外制及試驗人群的特點等添加相應的監測指標。例如，在抗Aβ抗體的研究中，特別需要關注ARIA相關安全性問題。此外，考慮AD的慢病特征，(一)不良事件類型在藥物臨床試驗中，受試者接受試驗用藥后出現下幾類。MRI的監測序列和頻率。除常規T1、T2序列外，至少還應包T2-FLAIR)序列、T2*梯度回波(T2*gradientecho,T2*GR或磁敏感加權成像(susceptibilityweightedimaging加權成像(diffusionweightedimaging,DWI)序列。鑒于ARIA主要傾向于發生在治療早期，故在這一階段應當強化頭顱MRI的監測頻率。同時還需關注ARIA的放射學嚴重程度、伴隨臨床癥狀的嚴重程度，以及針對不同嚴重程度ARIA的處理措施。具體而言，對于放射學評估為輕度且臨床無癥狀的受試者可考慮繼續用藥；而其他出現ARIA的受試者則應暫停用藥。待ARIA-水腫放射學改變恢復且癥狀(如有)恢復、ARIA-微出血和表面鐵沉積放射學表現穩定且癥狀(如有)恢復，再經研究者評估加等。對肝功能的影響等。在訪視期間，需定期監測轉4.泌尿系統不良事件：包括尿頻、尿失禁、尿潴留、血尿及腎功能異常5.急性過敏反應或輸液相關反應：試驗藥物或頭痛、頭暈、支氣管痙攣、低血壓、血管水腫、喉部刺激、皮疹、瘙癢、肌痛、休克和意識降低等。需密切關注癥狀的嚴重6.其他不良事件：需要關注對代謝、皮膚等的影響，并說明研究期間可(二)不良事件嚴重程度重度三分法。輕度(mild):癥狀或事件不顯著,無需醫療干預，患者能不適。中度(moderate):癥狀顯著,可能需要醫療干預或調整治療方知障礙，但不會造成嚴重的功能障礙。重度(severe):癥狀嚴重，可能反應、心臟問題或顯著的認知功能下降，需要住院治療或其他緊急措施。不良事件中的“重度(severe)”需要與嚴重不良事件(seriousadverse