第十一章藥品生產監督管理Chapter11Supervisionand

administrationofdrugsproduction第十一章藥品生產監督管理2006年4月，廣東省某醫院住院的重癥肝炎病人中先后出現2例急性腎功能衰竭癥狀，后證實是由于患者使用齊齊哈爾第二制藥有限公司生產的“亮菌甲素注射液”引起。齊二藥的一車間和二車間分別在2002年和2004年通過了國家GMP認證驗收。同時，該廠化驗室人員資質、儀器設備和檢測能力等方面也都通過GMP認證。齊二藥生產時將“二甘醇”冒充輔料丙二醇，在原輔料階段就構成了假藥。假輔料通過采購、驗收、檢驗并用于“亮菌甲素注射液”生產，丙二醇檢驗方法是紅外光譜檢測，但因沒有標準圖譜使這項關鍵的檢測形同虛設，從而使假藥流向市場，導致多人腎功能急性衰竭甚至死亡。案例回放第十一章藥品生產監督管理學習要求藥品生產及藥品生產管理的特點；GMP的主要內容及特點；GMP認證管理；開辦藥品生產企業的審批規定及《藥品生產許可證》管理。掌握藥品委托生產的管理；藥品召回管理。熟悉國內外藥品生產管理的概況；質量管理的概念、原則。了解第十一章藥品生產監督管理藥品生產與藥品生產企業123藥品召回管理4藥品生產監督管理藥品生產質量管理規范及其認證管理第十一章藥品生產監督管理第一節藥品生產與藥品生產企業Section1Drugproductionandtheenterpriseofdrugproduction第十一章藥品生產監督管理在企業管理學中，生產是企業多種職能中的一種。在生產企業管理學中，生產這個術語有狹義和廣義的解釋:狹義的生產——材料的加工和處理，有產生、開發的意思，也可以使用制造或加工這些概念。廣義的生產——生產是為了形成其他的物品和服務而有控制地投入物品和服務。廣義的概念常常與創造成果相提并論，既指物質的創造，又指價值的創造。概括起來，生產可以理解為材料的工業化加工和處理，以及服務的施行。（一）生產一、生產管理第十一章藥品生產監督管理生產管理是指以工廠生產系統為對象的管理，即從生產要素準備和輸入開始，經過設計、制造、檢驗、包裝等生產轉換系統，直至產品、服務輸出、收集產品信息等一系列管理工作。一、生產管理（二）生產管理第十一章藥品生產監督管理生產管理主要研究以下方面的問題：①生產過程組織，包括生產過程和生產類型、生產過程的空間組織和時間組織、生產方式等；②生產計劃，包括生產技術準備計劃、生產計劃與作業計劃；③生產控制，主要是生產進度和質量控制；④人→機器→環境系統。一、生產管理（二）生產管理第十一章藥品生產監督管理質量quality“一組固有特性滿足要求的程度”。即：質量是指“一組固有的可區分的特征滿足明示的、通常隱含的或必須履行的需求或期望的程度。”質量不僅是指產品質量，也可以是某項活動或過程的工作質量，還可以是質量管理體系運行的質量。質量管理二、質量管理的概念、原則（一）質量管理相關概念qualitymanagement

“在質量方面指揮和控制組織的協調活動”。質量管理是管理的一部分。與產品、過程或體系質量有關的活動都是質量管理的內容包括制定組織的質量方針，確定在質量方面所追求的目標，進行質量策劃、質量控制、質量保證和質量改進。第十一章藥品生產監督管理質量控制qualitycontrol“質量管理的一部分，致力于滿足質量要求”。質量控制出于組織的自身要求，是質量管理最起碼的作業活動。質量控制首先應明確質量要求，產品、過程和質量體系的要求，質量控制就從制定質量要求開始。質量保證二、質量管理的概念、原則（一）質量管理相關概念quantityassurance“質量管理的一部分，致力于提供質量要求會得到滿足的信任”。其關鍵是提供信任，即向顧客和其他相關方提供能夠被確信組織有能力達到質量要求。只有質量要求全面反映了顧客和相關方的要求，才能提供足夠的信任。第十一章藥品生產監督管理按判斷標準進行監督和評價實施規范或控制計劃編制作業規范或控制計劃以及判斷標準明確質量要求二、質量管理的概念、原則藥品生產過程的質量控制，通常采用對原材料、中間品、產品的檢驗。質量控制的一般順序：第十一章藥品生產監督管理二、質量管理的概念、原則質量保證的方法：質量保證計劃，產品的質量審核、質量管理體系認證、由國家認可的檢測機構提供產品合格的證據、質量控制活動的驗證等。第十一章藥品生產監督管理ISO9000:2000提出了八項質量管理原則，這些原則是從獲得成功的組織的質量管理中總結出來的，與全面質量管理所公認的原則很相似。八項原則給質量管理提供了正確的觀念，使之產生正確的方法。八項原則也是重要的質量意識。二、質量管理的概念、原則（二）質量管理原則第十一章藥品生產監督管理1.以顧客為關注焦點:組織應理解顧客當前和未來需求，并爭取超越顧客期望。ISO9000：2000的八項質量管理原則2.領導作用：領導者確立組織統一的宗旨及方向，創造并保持使員工能充分參與實現組織目標的內部環境。3.全員參與：各級人員都是組織之本，只有充分參與，才能使其為組織帶來收益。4.過程方法：將活動和相關資源作為過程進行管理，可更高效地得到期望的結果。二、質量管理的概念、原則（二）質量管理原則第十一章藥品生產監督管理5.管理的系統方法：將關聯的過程作為系統加以識別、理解和管理，有助于提高實現目標的效率。ISO9000：2000的八項質量管理原則6.持續改進：持續改進總體業績應當是組織的一個永恒目標。7.基于事實的決策方法：有效決策是建立在數據和信息分析的基礎上。8.與供方互利的關系:組織與供方是相互依存的，互利的關系可增強雙方創造價值的能力。二、質量管理的概念、原則（二）質量管理原則第十一章藥品生產監督管理drugproduce將原料加工制備成能供醫療用的藥品的過程。藥品生產的全過程可分為原料藥生產階段和將原料藥制成一定劑型（供臨床使用的制劑）的制劑生產階段。三、藥品生產與藥品生產企業（一）藥品生產第十一章藥品生產監督管理三、藥品生產與藥品生產企業1.原料藥的生產（1）生藥的加工制造（2）藥用無機元素和無機化合物的加工制造（3）藥用有機化合物的加工制造（一）藥品生產2.藥物制劑的生產

由不同方法制得的原料藥需進一步制成適合于醫療或預防用的形式，即藥物制劑，才能用于患者。各種不同的劑型有不同的加工制造方法。第十一章藥品生產監督管理1.產品的種類和規格多、消耗大2．機械化、自動化程度要求高4．產品質量基線要求高5．生產質量管理法制化（二）藥品生產的特點3．生產過程衛生要求嚴格三、藥品生產與藥品生產企業第十一章藥品生產監督管理drugmanufacturer生產藥品的專營企業或者兼營企業。藥品生產企業是應用現代科學技術，自主地進行藥品的生產經營活動，實行獨立核算，自負盈虧，具有法人資格的基本經濟組織。三、藥品生產與藥品生產企業（三）藥品生產企業第十一章藥品生產監督管理1.藥品生產企業屬知識技術密集型企業藥品生產企業的特征

2.藥品生產企業是資本密集型企業3.藥品生產企業是多品種分批次的生產4.藥品生產過程的組織是以流水線為基礎的小組生產5.藥品生產企業是為無名市場和定單生產兼有的混合企業三、藥品生產與藥品生產企業（三）藥品生產企業第十一章藥品生產監督管理（一）世界制藥工業的現狀與發展（二）我國制藥工業的現狀與發展建國以來，我國制藥工業從無到有，迅速發展，形成了門類齊全的藥品生產體系。上世紀80年代后，在改革開放的方針指導下，制藥工業一直保持著較快的發展速度，1995～2009年，我國制藥工業總產值以年均19%以上高速度增長的態勢，成為國民經濟中發展最快的行業之一。八十年代中期，世界制藥企業1萬家左右。1984年，主要工業國家擁有制藥企業數及人員數是：美國933家，從業人員16.23萬人；日本1252家，從業人員17.62萬人；歐洲8個國家（英、德、法、瑞士、意大利、比利時、荷蘭、丹麥）共有制藥企業2705家，從業人員數34.84萬人。四、現代制藥工業的現狀與發展第十一章藥品生產監督管理2002～2009年全球藥品市場銷售額

第十一章藥品生產監督管理2009年全球主要藥品市場的銷售及增長情況

第十一章藥品生產監督管理第二節藥品生產監督管理Section2Supervisionand

administrationofdrugsproduction第十一章藥品生產監督管理藥品生產監督管理辦法藥品管理法開辦藥品生產企業，必須具備以下條件：

（一）具有依法經過資格認定的藥學技術人員、工程技術人員及相應的技術工人；

（二）具有與其藥品生產相適應的廠房、設施和衛生環境；

（三）具有能對所生產藥品進行質量管理和質量檢驗的機構、人員以及必要的儀器設備；

（四）具有保證藥品質量的規章制度。

開辦藥品生產企業，除應當符合國家制定的藥品行業發展規劃和產業政策外，還應當符合以下條件：

（一）具有依法經過資格認定的藥學技術人員、工程技術人員及相應的技術工人，企業法定代表人或者企業負責人、質量負責人無《藥品管理法》第七十六條規定的情形；

（二）具有與其藥品生產相適應的廠房、設施和衛生環境；

（三）具有能對所生產藥品進行質量管理和質量檢驗的機構、人員以及必要的儀器設備；

（四）具有保證藥品質量的規章制度。一、開辦藥品生產企業的申請與審批開辦藥品生產企業需具備的條件第十一章藥品生產監督管理一、開辦藥品生產企業的申請與審批開辦藥品生產企業的申請人，應當向擬辦企業所在地省級FDA提出申請，并提交規定的材料。申請人應當對其申請材料全部內容的真實性負責。省級FDA對申請材料進行審核，經審查符合規定的，予以批準，并自書面批準決定作出之日起10個工作日內核發《藥品生產許可證》；不符合規定的，作出不予批準的書面決定，并說明理由。新開辦的藥品生產企業、藥品生產企業新建藥品生產車間或新增生產劑型的，應自取得藥品生產證明文件或經批準正式生產之日起30日內，按照SFDA的規定向相應的（食品）藥品監督管理部門申請GMP認證。申請與審批程序第十一章藥品生產監督管理《藥品生產許可證》分正本和副本，均具有同等法律效力，有效期為5年。《藥品生產許可證》應當載明許可證編號、企業名稱、法定代表人、企業負責人、企業類型、注冊地址、生產地址、生產范圍、發證機關、發證日期、有效期限等項目。藥品監督管理部門核準的許可事項為：企業負責人、生產范圍、生產地址。企業名稱、法定代表人、注冊地址、企業類型等項目應當與工商行政管理部門核發的營業執照中載明的相關內容一致。二、《藥品生產許可證》管理（一）《藥品生產許可證》內容第十一章藥品生產監督管理變更《藥品生產許可證》許可事項變更《藥品生產許可證》登記事項123變更分類《藥品生產許可證》變更分為許可事項變更和登記事項變更。許可事項變更：企業負責人、生產范圍、生產地址的變更登記事項變更：指企業名稱、法定代表人、注冊地址、企業類型等項目的變更藥品生產企業變更《藥品生產許可證》許可事項的，應當在原許可事項發生變更30日前，向原發證機關提出《藥品生產許可證》變更申請。未經批準，不得擅自變更許可事項。原發證機關應當自收到企業變更申請之日起15個工作日內作出是否準予變更的決定。藥品生產企業變更《藥品生產許可證》登記事項的，應當在工商行政管理部門核準變更后30日內，向原發證機關申請《藥品生產許可證》變更登記。原發證機關應當自收到企業變更申請之日起15個工作日內辦理變更手續二、《藥品生產許可證》管理（二）《藥品生產許可證》變更第十一章藥品生產監督管理遺失換發繳銷藥品生產企業終止生產藥品或關閉的，由原發證機關繳銷《藥品生產許可證》，并通知工商行政管理部門《藥品生產許可證》有效期屆滿，需要繼續生產藥品的，藥品生產企業應在有效期屆滿前6個月，向原發證機關申請換發《藥品生產許可證》。

藥品生產企業應立即向原發證機關申請補發，并在原發證機關指定的媒體上登載遺失聲明。原發證機關在企業登載遺失聲明之日起滿1個月后，按照原核準事項在10個工作日內補發《藥品生產許可證》。二、《藥品生產許可證》管理（三）《藥品生產許可證》換發、繳銷及遺失第十一章藥品生產監督管理（一）委托方和受托方的相關要求

委托方應當是取得該藥品批準文號的藥品生產企業，負責委托生產藥品的質量和銷售

委托方應對受托方的生產條件、生產技術水平和質量管理狀況進行詳細考查，應當向受托方提供委托生產藥品的技術和質量文件，對生產全過程進行指導和監督。1.委托方要求

受托方應是持有與生產該藥品的生產條件相適應的GMP認證證書的藥品生產企業，應按照GMP進行生產，并按照規定保存所有受托生產文件和記錄。委托生產藥品的雙方應當簽署合同，內容應包括雙方的權利與義務，并具體規定雙方在藥品委托生產技術、質量控制等方面的權利與義務，且應當符合國家有關藥品管的法律法規。2.受托方要求三、藥品委托生產的管理第十一章藥品生產監督管理三、藥品委托生產的管理藥品類別委托生產審批要求注射劑、生物制品（不含疫苗制品、血液制品）和跨省、自治區、直轄市的藥品委托生產申請由SFDA負責受理和審批疫苗制品、血液制品以及國家食品藥品監督管理局規定的其他藥品不得委托生產麻醉藥品、精神藥品、醫療用毒性藥品、放射性藥品、藥品類易制毒化學品按照有關法律法規規定辦理其他藥品由委托生產雙方所在地省級FDA負責受理和審批

不同類別藥品委托生產審批要求（二）藥品委托生產審批要求第十一章藥品生產監督管理不符合規定，書面通知并說明理由，同時告知其享有依法申請行政復議或提起行政訴訟的權利。20個工作日內不能作出決定的，經本部門負責人批準，可以延長10個工作日，并應當將延長期限的理由告知委托方。受理申請的（食品）藥品監督管理部門應自受理之日起20個工作日內，按照規定的條件對藥品委托生產的申請進行審查，并作出決定；藥品委托生產的，由委托方向SFDA或者省（食品）FDA提出申請，并提交申請材料。三、藥品委托生產的管理經審查符合規定的，予以批準，10個工作日內向委托方發放《藥品委托生產批件》（三）藥品委托生產的審批程序第十一章藥品生產監督管理四、藥品生產監督檢查

SFDA直接對藥品生產企業進行監督檢查，并對省（食品）藥品監督管理部門的監督檢查工作及認證通過的生產企業GMP的實施及認證情況進行監督和抽查。省級FDA負責本行政區域內藥品生產企業的監督檢查工作，應建立實施監督檢查的運行機制和管理制度，明確市級和縣級（食品）藥品監督管理機構的監督檢查職責第十一章藥品生產監督管理監督檢查的主要內容藥品生產企業執行有關法律、法規及實施《藥品生產質量管理規范》的情況。包括《藥品生產許可證》換發的現場檢查、《藥品生產質量管理規范》跟蹤檢查、日常監督檢查等。四、藥品生產監督檢查第十一章藥品生產監督管理1.企業生產情況和質量管理情況自查報告監督檢查時藥品生產企業應提供的情況和材料2.《藥品生產許可證》副本和營業執照復印件，“生產許可證”事項變動及審批情況4.企業組織機構、生產和質量主要管理人員及生產、檢驗條件變動及審批情況5.不合格藥品被質量公報通告后的整改情況3.藥品生產企業接受監督檢查及整改落實情況四、藥品生產監督檢查6.檢查機關需要審查的其他必要材料第十一章藥品生產監督管理監督檢查完成后，藥品監督管理部門在《藥品生產許可證》副本上載明檢查情況。四、藥品生產監督檢查記載的主要內容包括檢查結論生產的藥品是否發生重大質量事故，是否有不合格藥品受到藥品質量公報通告藥品生產企業是否有違法生產行為，及其查處情況第十一章藥品生產監督管理第三節藥品生產質量管理規范及其認證管理Section3TheadministrationstandardandcertificationofqualityofDrugproduction第十一章藥品生產監督管理一、GMP制度的概述《藥品生產質量管理規范》又稱藥品GMP，GMP是英文名GoodManufacturingPractice的縮寫。GMP是世界各國對藥品生產全過程監督管理普遍采用的法定技術規范第十一章藥品生產監督管理藥品質量至關重要，藥品質量形成于生產過程，且藥品的質量檢驗具有破壞性（經檢驗的藥品不再具有使用價值、發揮其應有的作用），實現藥品在生產過程中的質量控制與保證的關鍵在于有效的預防。在藥品生產過程中，要有效控制所有可能影響藥品質量的因素，保證所生產的藥品不混雜、無污染、均勻一致，再經取樣檢驗分析合格。這樣的藥品其質量才有真正、切實的保證。（一）GMP的主導思想二、GMP的主導思想和特點第十一章藥品生產監督管理1.GMP的條款僅指明要求的目標2.GMP的條款是有時效性的5.GMP重視為用戶提供全方位、及時的服務4.GMP強調生產過程的全面質量管理GMP的特點3.GMP強調藥品生產和質量管理法律責任二、GMP的主導思想和特點第十一章藥品生產監督管理質量控制Qualitycontrol對原材料、中間品、產品的系統質量控制，主要辦法是對這些物質的質量進行檢驗，并隨之產生了一系列工作質量管理從專業性管理的角度，可以把GMP分為兩大方面質量保證QualityAssurance

對影響藥品質量的、生產過程中易產生的人為差錯和污物異物引入進行系統嚴格管理，以保證生產合格藥品二、GMP的主導思想和特點（二）GMP的特點第十一章藥品生產監督管理硬件系統

主要包括人員、廠房、設施、設備等的目標要求，這部分涉及必需的人、財、物的投入，以及標準化管理從系統的角度可以將GMP分為硬件系統和軟件系統軟件系統

主要包括組織機構、組織工作、生產工藝、記錄、標準操作規程、培訓等，可概括為以智力為主的投入產出二、GMP的主導思想和特點（二）GMP的特點第十一章藥品生產監督管理三、我國GMP的主要內容我國現行GMP包括總則、質量管理、機構與人員、廠房與設施、設備、物料與產品、確認與驗證、文件管理、生產管理、質量控制與質量保證、委托生產與委托檢驗、產品發運與召回、自檢及附則，共計14章，313條。作為現行GMP配套文件，“現行GMP附錄”包括無菌藥品、原料藥、生物制品、血液制品及中藥制劑等5個方面的內容。第十一章藥品生產監督管理質量管理機構與人員要求廠房設施及設備的要求潔凈區級別要求生產管理的要求質量控制與質量保證要求無菌藥品滅菌方式及要求藥品批次劃分原則（一）XXXXXXXXX

物料與產品的要求三、我國GMP的主要內容我國GMP的主要內容文件管理的要求第十一章藥品生產監督管理

企業應當建立藥品質量管理體系。該體系應當涵蓋影響藥品質量的所有因素，包括確保藥品質量符合預定用途的有組織、有計劃的全部活動。

GMP作為質量管理體系的一部分，是藥品生產管理和質量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，確保持續穩定地生產出符合預定用途和注冊要求的藥品。企業應當嚴格執行GMP，堅持誠實守信，禁止任何虛假、欺騙行為。總則三、我國GMP的主要內容第十一章藥品生產監督管理質量保證

質量保證是質量管理體系的一部分。企業必須建立質量保證系統，同時建立完整的文件體系，以保證系統有效運行。

質量控制

質量控制包括相應的組織機構、文件系統以及取樣、檢驗等，確保物料或產品在放行前完成必要的檢驗，確認其質量符合要求。質量風險管理質量風險管理是在整個產品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質量風險進行評估、控制、溝通、審核的系統過程。應當根據科學知識及經驗對質量風險進行評估，以保證產品質量。質量風險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應當與存在風險的級別相適應。三、我國GMP的主要內容（一）質量管理原則企業應當建立符合藥品質量管理要求的質量目標，將藥品注冊的有關安全、有效和質量可控的所有要求，系統地貫徹到藥品生產、控制及產品放行、貯存、發運的全過程中，確保所生產的藥品符合預定用途和注冊要求。企業高層管理人員應當確保實現既定的質量目標，不同層次的人員以及供應商、經銷商應當共同參與并承擔各自的責任。第十一章藥品生產監督管理組織機構關鍵人員包括企業負責人、生產管理負責人、質量管理負責人和質量受權人。

質量管理負責人和生產管理負責人不得互相兼任。質量管理負責人和質量受權人可以兼任。企業應當建立與藥品生產相適應的管理機構，并有組織機構圖。企業應當設立獨立的質量管理部門，履行質量保證和質量控制的職責。三、我國GMP的主要內容（二）機構與人員要求第十一章藥品生產監督管理企業關鍵人員資質及主要職責表第十一章藥品生產監督管理生產特殊藥品的要求廠房的要求生產區的要求為降低污染和交叉污染的風險，廠房、生產設施和設備應根據所生產藥品的特性、工藝流程及相應潔凈度級別要求合理設計、布局和使用，并應綜合考慮藥品的特性、工藝和預定用途等因素，確定廠房、生產設施和設備多產品共用的可行性，并有相應評估報告。廠房的選址、設計、布局、建造、改造和維護必須符合藥品生產要求，應當能夠最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯，便于清潔、操作和維護。高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），必須采用專用和獨立的廠房、生產設施和設備。三、我國GMP的主要內容（三）廠房設施及設備的要求第十一章藥品生產監督管理設備的要求倉儲區的要求質量控制區的要求質量控制實驗室通常應當與生產區分開。生物檢定、微生物和放射性同位素的實驗室還應當彼此分開。倉儲區應有足夠空間，確保有序存放待驗、(不)合格、退貨或召回的原輔料、包裝材料、中間產品、待包裝產品和成品等各類物料和產品。設備的設計、選型、安裝、改造和維護須符合預定用途，應盡可能降低產生污染、混淆和差錯的風險，便于操作、清潔、維護，及必要時進行的消毒或滅菌。三、我國GMP的主要內容（三）廠房設施及設備的要求第十一章藥品生產監督管理A級，也稱高風險操作區，如灌裝區、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區域及無菌裝配或連接操作的區域。B級，指無菌配制和灌裝等高風險操作A級潔凈區所處的背景區域。C級和D級，指無菌藥品生產過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區。潔凈區分為4個級別三、我國GMP的主要內容（四）潔凈區級別要求第十一章藥品生產監督管理三、我國GMP的主要內容（四）潔凈區級別要求潔凈度級別懸浮粒子最大允許數/立方米靜態動態≥0.5μm≥5.0μm≥0.5μm≥5.0μmA級352020352020

B級3520293520002900C級3520002900352000029000D級29000不作規定不作規定表11-6各級別空氣懸浮粒子的標準規定表第十一章藥品生產監督管理三、我國GMP的主要內容（四）潔凈區級別要求表11-7潔凈區微生物監測的動態標準潔凈度級別浮游菌cfu/m3沉降菌（

）cfu/4小時表面微生物接觸（

）cfu/碟5指手套cfu/手套A級

1

1

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1B級10555C級1005025－D級20010050－第十一章藥品生產監督管理藥品生產所用的原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料應當符合相應的質量標準，應當盡可能減少物料的微生物污染程度。三、我國GMP的主要內容（五）物料與產品的要求第十一章藥品生產監督管理每批藥品應當有批記錄，包括批生產記錄、批包裝記錄、批檢驗記錄和藥品放行審核記錄等與本批產品有關的記錄文件是質量保證系統的基本要素企業應當建立文件管理的操作規程，系統地設計、制定、審核、批準和發放文件。文件應當分類存放、條理分明，便于查閱。原版文件復制時，不得產生任何差錯。質量標準、工藝規程、操作規程、穩定性考察、確認、驗證、變更等其他重要文件應當長期保存。批記錄應當由質量管理部門負責管理，至少保存至藥品有效期滿后一年。三、我國GMP的主要內容（六）文件管理的要求企業須有內容正確的書面質量標準、生產處方和工藝規程、操作規程以及記錄等文件。第十一章藥品生產監督管理工藝規程批生產記錄123質量標準物料和成品應當有經批準的現行質量標準；必要時，中間產品或待包裝產品也應當有質量標準。每種藥品的每個生產批量均應當有經企業批準的工藝規程。工藝規程的制定應當以注冊批準的工藝為依據。工藝規程不得任意更改。如需更改，應當按照相關的操作規程修訂、審核、批準。每批產品均應當有相應的批生產記錄，可追溯該批產品的生產歷史以及與質量有關的情況。批生產記錄的每一頁應當標注產品的名稱、規格和批號。批包裝記錄4每批產品或每批中部分產品的包裝，都應當有批包裝記錄，以便追溯該批產品包裝操作以及與質量有關的情況。批包裝記錄的每一頁均應當標注所包裝產品的名稱、規格、包裝形式和批號。操作規程和記錄5操作規程的內容應當包括：題目、編號、版本號、頒發部門、生效日期、分發部門以及制定人、審核人、批準人的簽名并注明日期，標題、正文及變更歷史。三、我國GMP的主要內容（六）文件管理的要求第十一章藥品生產監督管理所有藥品的生產和包裝均應按照批準的工藝規程和操作規程進行操作并有相關記錄，以確保藥品達到規定的質量標準，并符合藥品生產許可和注冊批準的要求。

（七）生產管理的要求三、我國GMP的主要內容第十一章藥品生產監督管理質量控制實驗室的人員、設施、設備應當與產品性質和生產規模相適應負責人應當具有足夠的管理實驗室的資質和經驗，可以管理同一企業的一個或多個實驗室檢驗人員至少應具有相關專業中專或高中以上學歷，并經過與所從事的檢驗操作相關的實踐培訓且通過考核應配備藥典、標準圖譜等必要的工具書，以及標準品或對照品等相關的標準物質應當分別建立物料和產品批準放行的操作規程，明確批準放行的標準、職責，并有相應的記錄三、我國GMP的主要內容（八）質量控制與質量保證要求第十一章藥品生產監督管理（八）質量控制與質量保證要求三、我國GMP的主要內容持續穩定性考察的目的是在有效期內監控已上市藥品的質量，以發現藥品與生產相關的穩定性問題（如雜質含量或溶出度特性的變化），并確定藥品能夠在標示的貯存條件下，符合質量標準的各項要求。持續穩定性考察應當有考察方案，結果應當有報告。第十一章藥品生產監督管理（八）質量控制與質量保證要求三、我國GMP的主要內容質量管理部門應對所有生產用物料的供應商進行質量評估。按照操作規程，每年對所有生產的藥品按品種進行產品質量回顧分析，以確認工藝穩定可靠，及原輔料、成品現行質量標準的適用性，及時發現不良趨勢，確定產品及工藝改進的方向。同時應主動收集藥品不良反應，并詳細記錄、評價、調查和處理，及時采取措施控制可能存在的風險，并按照要求向藥監部門報告。第十一章藥品生產監督管理無菌藥品應當盡可能采用加熱方式進行最終滅菌，可采用濕熱、干熱、離子輻射、環氧乙烷或過濾除菌的方式進行滅菌。每一種滅菌方式都有其特定的適用范圍，滅菌工藝必須與注冊批準的要求相一致，且應當經過驗證。三、我國GMP的主要內容（九）無菌藥品滅菌方式及要求第十一章藥品生產監督管理6.間歇生產原料藥，可由一定數量的產品經最后混合所得的在規定限度內的均質產品為一批5.連續生產的原料藥，在一定時間間隔內生產的在規定限度內的均質產品為一批（十）藥品批次劃分原則1.大（小）容量注射劑以同一配液罐最終一次配制的藥液所生產的均質產品為一批2.粉針劑以一批無菌原料藥在同一連續生產周期內生產的均質產品為一批3.凍干產品以同一批配制的藥液使用同一臺凍干設備在同一生產周期內生產均質產品為一批4.眼用制劑、軟膏劑、乳劑和混懸劑等以同一配制罐最終一次配制所生產的均質產品為一批三、我國GMP的主要內容第十一章藥品生產監督管理123物料：指原料、輔料和包裝材料等。原輔料則指除包裝材料之外，藥品生產中使用的任何物料。文件：包括質量標準、工藝規程、操作規程、記錄、報告等。批記錄：用于記述每批藥品生產、質量檢驗和放行審核的所有文件和記錄，可追溯所有與成品質量有關的歷史信息。三、我國GMP的主要內容（十一）術語的解釋第十一章藥品生產監督管理4批：經一個或若干加工過程生產的、具有預期均一質量和特性的一定數量的原輔料、包裝材料或成品。為完成某些生產操作步驟，有必要將一批產品分成若干亞批，最終合并成為一個批。連續生產情況下，批必須與生產中具有預期均一特性的確定數量的產品相對應，批量可以是固定數量或固定時間段內生產的產品量。三、我國GMP的主要內容（十一）術語的解釋5潔凈區：需要對環境中塵粒及微生物數量進行控制的房間（區域），其建筑結構、裝備及其使用應當能夠減少該區域內污染物的引入、產生和滯留。第十一章藥品生產監督管理7物料：指原料、輔料和包裝材料等。原輔料則指除包裝材料之外，藥品生產中使用的任何物料。三、我國GMP的主要內容（十一）術語的解釋6操作規程：經批準用來指導設備操作、維護與清潔、驗證、環境控制、取樣和檢驗等藥品生產活動的通用性文件，也稱標操作規程。第十一章藥品生產監督管理四、GMP認證管理（一）我國實行GMP認證的意義

藥品GMP認證制度是國家對藥品生產企業監督檢驗的一種手段，也是保證藥品質量的一種科學、先進的管理方法。世界衛生組織指出，藥品GMP認證是國際貿易中藥品質量簽證體制的要素之一。實施此制度是國家藥品監督管理的組成部分，也是一個國家藥品參與國際市場競爭的先決條件。第十一章藥品生產監督管理

實施GMP認證制度，能夠進一步調動藥品生產企業的積極性，從而加速GMP在我國規范化地實施，并加速治理長期制約我國藥業健康發展的低水平重復建設與生產的問題。實行GMP認證制度是與國際接軌的需要，能為藥品生產企業參與國際競爭提供強有力的保證。實行GMP認證可有效地調整我國藥品生產企業的總體結構，提高其總體水平。實行GMP認證,能夠使藥品質量得到切實保證，有利于國民的身體健康和醫藥經濟的健康發展。（一）我國實行GMP認證意義四、GMP認證管理第十一章藥品生產監督管理國家食品藥品監督管理局主要職責①負責藥品GMP認證檢查評定標準的制定、修訂工作③負責注射劑、放射性藥品、國家食品藥品監督管理局規定的生物制品生產企業的藥品GMP認證工作②負責設立國家藥品GMP認證檢查員庫及其管理工作④負責進口藥品GMP認證和國際藥品GMP認證的互認工作四、GMP認證管理（二）我國GMP認證的組織機構國家食品藥品監督管理局主管全國藥品GMP認證工作省級藥品監督管理局

負責本行政區域內生產注射劑、放射性藥品、規定的生物制品的企業藥品GMP認證的初審工作。負責除上述品種、劑型的其他藥品生產企業的藥品GMP認證工作。負責本行政區域內藥品GMP認證日常監督管理及跟蹤檢查工作。第十一章藥品生產監督管理SFDA對擬頒發《藥品GMP證書》企業發布審查公告，無異議的發布認證公告SFDA對檢查組提交的藥品GMP認證現場檢查報告進行審批

由GMP認證檢查員組成認證組進行現場檢查申請企業填報《藥品GMP認證申請書》報送有關資料四、GMP認證管理（三）我國GMP認證的主要程序第十一章藥品生產監督管理?

遵紀守法、廉潔正派、堅持原則、實事求是?

掌握并正確執行國家相關法律法規，熟悉實施藥品GMP有關規定?

從事藥品監督管理的工作人員?

具藥學或相關專業大學以上學歷或中級以上職稱，具有5年以上藥品監督管理實踐經驗或藥品生產質量管理實踐經驗?

身體健康，能勝任檢查工作，無傳染性疾病藥品GMP認證檢查員具備條件

四、GMP認證管理（三）我國GMP認證的主要程序第十一章藥品生產監督管理（三）我國GMP認證的主要程序

SFDA對擬頒發《藥品GMP證書》的企業發布審查公告，10日內無異議的，發布認證公告。并由SFDA或省級FDA向申請企業發放《藥品GMP認證審批件》和《藥品GMP證書》。四、GMP認證管理第十一章藥品生產監督管理

食品藥品監督管理部門應組織對取得《藥品GMP證書》的藥品生產企業實施跟蹤檢查。省級FDA負責對本轄區內取得《藥品GMP證書》的藥品生產企業進行跟蹤檢查，跟蹤檢查情況應及時報SFDA。四、GMP認證管理（四）我國GMP認證的監督檢查第十一章藥品生產監督管理①上次認證不合格項目的整改情況重點跟蹤檢查的內容②生產和質量負責人是否有變動及變更的備案，變更后人員是否符合要求；技術人員隊伍是否符合要求和穩定；員工培訓情況③生產車間和生產設備的使用維護情況⑤認證以來所生產藥品的批次、批量情況④空氣凈化系統、工藝用水系統使用維護情況四、GMP認證管理（四）我國GMP認證的監督檢查第十一章藥品生產監督管理⑥認證以來所生產藥品批次的檢驗情況，特別是委托檢驗的每個批次的檢驗情況重點跟蹤檢查的內容⑦藥品生產質量問題的整改情況⑧是否有委托生產或接受委托生產情況⑩省（食品）藥品監督管理部門對企業違反法律法規事項的處理意見或結果⑨再驗證情況四、GMP認證管理（四）我國GMP認證的監督檢查第十一章藥品生產監督管理第四節藥品召回管理Section4AdministrationofDrugrecalling第十一章藥品生產監督管理

美國是全球最早誕生產品召回制度的國家，也是至今世界上實際運用產品召回措施最頻繁的國家。據統計，1996～2005年美國共有3608次藥品召回，其中處方藥召回2790次，非處方藥召回818次。

目前，美國、日本、韓國、加拿大、澳大利亞和歐盟等國家和地區均已建立藥品召回制度。如：美國聯邦法典第21章、澳大利亞的《醫藥產品統一召回程序》、加拿大《產品召回程序》。這些文件為保障公眾用藥安全起到了至關重要的作用。第十一章藥品生產監督管理一、藥品召回及其分類藥品召回：藥品生產企業（包括進口藥品的境外制藥廠商）按照規定的程序收回已上市銷售的存在安全隱患的藥品。安全隱患：指由于研發、生產等原因可能使藥品具有的危及人體健康和生命安全的不合理危險。（一）藥品召回的含義第十一章藥品生產監督管理二級召回三級召回123一級召回使用該藥品可能引起嚴重健康危害的使用該藥品可能引起暫時的或者可逆的健康危害的使用該藥品一般不會引起健康危害，但由于其他原因需要收回的一、藥品召回及其分類（二）藥品召回的分類根據藥品安全隱患的嚴重程度，藥品召回分為三級第十一章藥品生產監督管理主動召回

藥品生產企業對收集的信息進行分析，對可能存在安全隱患的藥品進行調查評估，發現藥品存在安全隱患所實施的召回。責令召回（二）藥品召回的分類

藥品監督管理部門經過調查評估，認為存在安全隱患，藥品生產企業應當召回藥品而未主動召回的，責令藥品生產企業召回藥品。一、藥品召回及其分類根據藥品召回發起者的不同，分為主動召回和責令召回兩類第十一章藥品生產監督管理二、藥品主動召回藥品生產企業應建立健全藥品質量保證體系和藥品不良反應監測系統，收集、記錄藥品的質量問題與藥品不良反應信息，對可能存在安全隱患的藥品進行調查、評估，召回存在安全隱患的藥品。第十一章藥品生產監督管理已發生藥品不良事件的種類、范圍及原因藥品使用是否符合藥品說明書、標簽規定的適應癥、用法用量的要求藥品質量是否符合國家標準，藥品生產過程是否符合GMP等規定，藥品生產與批準的工藝是否一致藥品儲存、運輸是否符合要求藥品主要使用人群的構成及比例可能存在安全隱患的藥品批次、數量及流通區域和范圍其他可能影響藥品安全的因素藥品安全隱患調查的內容二、藥品主動召回1.藥品安全隱患的調查與評估第十一章藥品生產監督管理藥品引發危害的可能性及是否已經對人體健康造成了危害對主要使用人群的危害影響對特殊人群，尤其是高危人群的危害影響，如老年人、兒童、孕婦、肝腎功能不全者、外科病人等危害的嚴重與緊急程度危害導致的后果藥品安全隱患評估內容二、藥品主動召回1.藥品安全隱患的調查與評估第十一章藥品生產監督管理二級召回三級召回123一級召回在24小時內在48小時內在72小時內二、藥品主動召回2.藥品召回程序通知到有關藥品經營企業、使用單位停止銷售和使用同時向所在地省級FDA報告。在1日內在3日內在7日內將調查評估報告和召回計劃提交給所在地省級FDA備案。一級藥品召回的調查評估報告和召回計劃報告由省FDA報SFDA。每日每3日向所在地省級FDA報告藥品召回進展情況。對召回藥品的處理應有詳細的記錄并也應報告。每7日第十一章藥品生產監督管理二、藥品主動召回2.藥品召回程序必須銷毀的藥品，應當在藥品監督管理部門監督下銷毀。藥品生產企業在召回完成后，應當對召回效果進行評價，向所在地省級藥品監督管理部門提交藥品召回總結報告。省級藥品監督管理部門應當自收到總結報告之日起10日內對報告進行審查，并對召回效果進行評價，必要時組織專家進行審查和評價。審查和評價結論應當以書面形式通知藥品生產企業。經過審查和評價，認為召回不徹底或需要采取更為有效的措施的，藥品監督管理部門應要求藥品生產企業重新召回或擴大召回范圍。第十一章藥品生產監督管理三、藥品責令召回藥品監督管理部門經過調查評估，認為藥品存在安全隱患，藥品生產企業應當召回藥品而未主動召回的，應當責令藥品生產企業召回藥品。必要時，藥品監督管理部門可以要求藥品生產企業、經營企業和使用單位立即停止銷售和使用該藥品。第十