腫瘤分子機制演講人：日期:目錄CONTENTS01細胞周期調控異常02信號傳導通路失控03基因突變與遺傳不穩定04表觀遺傳學改變05腫瘤微環境重塑06轉移相關分子事件01細胞周期調控異常檢查點蛋白功能失調檢查點蛋白在細胞周期的關鍵節點起到監控作用，確保其正常運作。當檢查點蛋白失活時，細胞可能無法正確識別DNA損傷或其他異常情況，導致細胞周期失控。檢查點蛋白失活檢查點蛋白的突變可能導致其功能異常，進而影響細胞周期的調控。這些突變可能使得檢查點蛋白無法與正常細胞周期調控因子結合，或者無法正常發揮調控作用。檢查點蛋白突變0102CDK調控網絡紊亂01CDK異常激活CDK（細胞周期蛋白依賴性激酶）的異常激活可能導致細胞周期失控。當CDK過度激活時，細胞會提前進入下一個細胞周期階段，導致細胞增殖過度。02CDK抑制因子失活CDK抑制因子在正常情況下能夠抑制CDK的活性，從而維持細胞周期的平衡。當這些抑制因子失活時，CDK的活性將無法得到控制，導致細胞周期紊亂。凋亡信號通路抑制凋亡是細胞自我消亡的過程，對于維持機體內環境穩定具有重要意義。當凋亡信號通路受到抑制時，細胞無法正常凋亡，從而導致細胞過度增殖和腫瘤的發生。凋亡信號通路受阻凋亡抑制因子是一類能夠抑制細胞凋亡的蛋白質。在腫瘤細胞中，這些抑制因子的表達往往異常增加，從而阻斷了凋亡信號通路，使得細胞具有抗凋亡的特性。凋亡抑制因子表達增加02信號傳導通路失控生長因子受體過度激活生長因子受體（GFR）的突變或過度表達導致細胞增殖失控，如EGFR、HER2等。生長因子受體與下游信號分子的異常結合生長因子受體的調控失常如RAS突變，導致信號傳導異常持續激活。如受體降解受阻，導致受體在細胞膜表面持續存在并激活下游信號。123MAPK通路異常活化MAPK激酶激活MAPK是MEK的下游激酶，其激活可進一步放大MAPK通路的信號傳導。03MEK是RAF的下游激酶，其激活同樣可導致MAPK通路異常活化。02MEK激酶激活RAF激酶激活RAF激酶是MAPK通路的關鍵節點，其激活可導致MAPK通路異常活化。01PI3K/AKT/mTOR級聯失調PI3K激酶激活PI3K激酶是PI3K/AKT/mTOR通路的關鍵節點，其激活可導致通路異常活化。01AKT激酶激活AKT是PI3K的下游激酶，其激活可進一步傳遞通路信號，導致細胞增殖、凋亡抑制等。02mTOR激酶激活mTOR是AKT的下游激酶，其激活可促進蛋白質合成和細胞生長，與腫瘤發生發展密切相關。0303基因突變與遺傳不穩定原癌基因體細胞突變原癌基因中特定位置的堿基發生替換，導致基因產物結構和功能異常。點突變原癌基因在基因組內多次復制，導致基因產物過度表達。擴增突變原癌基因在染色體上發生易位、倒位或缺失等結構改變，導致基因表達異常。染色體重排純合子缺失抑癌基因的兩個等位基因均發生缺失或突變，導致基因功能完全喪失。抑癌基因功能喪失點突變抑癌基因中特定位置的堿基發生替換，導致基因產物結構和功能異常。表觀遺傳修飾通過DNA甲基化、組蛋白去乙酰化等機制，抑制抑癌基因的表達。DNA修復系統缺陷雙鏈斷裂修復缺陷DNA雙鏈斷裂后，不能準確連接，導致染色體結構不穩定。03DNA受到損傷后，受損的堿基不能被準確識別和切除，導致DNA損傷積累。02堿基切除修復缺陷錯配修復缺陷DNA復制過程中堿基錯配不能得到及時糾正，導致基因突變頻率增加。0104表觀遺傳學改變DNA甲基化模式異常抑癌基因高甲基化在腫瘤細胞中，一些抑癌基因的啟動子區域常常出現高甲基化，導致基因沉默或表達下調，如p53、RB等。癌基因低甲基化甲基化模式改變與腫瘤分期相關相對于正常細胞，腫瘤細胞中一些癌基因或基因組的整體甲基化水平降低，導致基因異常激活或過度表達。隨著腫瘤的進展，DNA甲基化模式可能發生改變，這種改變可作為腫瘤分期和預后評估的重要標志物。123組蛋白修飾動態失衡在腫瘤細胞中，組蛋白乙酰化酶的活性通常升高，導致組蛋白乙酰化水平異常升高，影響染色質結構和基因表達。組蛋白乙酰化失衡組蛋白甲基化在基因表達調控中起重要作用，其異常修飾可能導致關鍵基因的表達紊亂，從而促進腫瘤的發生和發展。組蛋白甲基化異常一些組蛋白修飾酶的突變或異常表達與腫瘤的發生密切相關，這些突變可能導致組蛋白修飾模式的異常，進而影響基因表達。組蛋白修飾酶的突變microRNA在腫瘤中常常表達異常，通過調控靶基因的表達參與腫瘤的增殖、凋亡、侵襲和轉移等過程。非編碼RNA調控紊亂microRNA表達異常lncRNA在腫瘤中也扮演著重要角色，其異常表達或功能失調可能影響染色質結構、基因表達調控和細胞信號傳導。lncRNA功能失調piRNA是一類小非編碼RNA，其異常表達可能與某些特定類型的腫瘤發生相關，但其具體作用機制尚待進一步研究。piRNA與腫瘤發生05腫瘤微環境重塑血管新生信號激活PDGF（血小板源生長因子）信號通路刺激血管平滑肌細胞的生長和遷移，促進血管成熟和穩定。03通過與其受體Tie2結合，調節血管的穩定性和通透性，參與腫瘤血管生成。02Angiopoietin（血管生成素）信號通路VEGF（血管內皮生長因子）信號通路通過激活VEGF受體，促進血管內皮細胞的增殖、遷移和存活，形成新生血管。01通過分泌TGF-β、IL-10等免疫抑制因子，抑制免疫細胞的活化和增殖，促進腫瘤生長。免疫細胞功能抑制腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）通過抑制效應T細胞的活性，降低免疫應答的強度，使腫瘤逃避免疫監視。調節性T細胞（Tregs）通過抑制NK細胞、T細胞等免疫細胞的活性，促進腫瘤免疫逃逸。髓源抑制性細胞（MDSCs）細胞外基質重構降解細胞外基質成分，促進腫瘤細胞侵襲和轉移。MMPs（基質金屬蛋白酶）的作用腫瘤細胞通過分泌膠原酶等酶類，改變膠原纖維的排列和結構，促進腫瘤的浸潤和擴散。膠原纖維的重構腫瘤細胞分泌的透明質酸酶可降解透明質酸，破壞細胞外基質的穩定性，促進腫瘤的浸潤和轉移。透明質酸的變化06轉移相關分子事件轉錄因子調控包括Snail、Slug、Twist、ZEB等轉錄因子，通過抑制E-cadherin表達，促進EMT轉化。EMT轉化調控機制01信號通路調控Wnt、TGF-β、Notch等信號通路在EMT轉化中發揮重要作用，通過調控下游靶基因表達，影響細胞黏附、遷移和侵襲。02表觀遺傳修飾DNA甲基化、組蛋白修飾等表觀遺傳改變可影響EMT相關基因的表達，進而調控EMT轉化過程。03微小RNA調控一些microRNA通過靶向調控EMT相關基因，參與EMT轉化的調控。04侵襲性蛋白酶分泌蛋白酶種類與功能蛋白酶與腫瘤侵襲性的關系蛋白酶調控機制腫瘤細胞可分泌多種蛋白酶，如基質金屬蛋白酶（MMPs）、尿激酶型纖溶酶原激活劑（uPA）等，這些蛋白酶能夠降解細胞外基質，促進腫瘤侵襲和轉移。蛋白酶的分泌和活性受到多種因素的調控，包括生長因子、細胞因子、激素等，通過信號轉導途徑影響蛋白酶基因的表達和蛋白的合成。蛋白酶的分泌量與腫瘤的侵襲性密切相關，蛋白酶活性高的腫瘤更容易發生侵襲和轉移。循環腫瘤細胞存活循環腫瘤細胞的概念循環腫瘤細胞是指從原發腫瘤脫落，經過淋巴道或血管進入循環系統的腫瘤細胞，它們具有高度的侵襲性和轉移潛力。循環腫瘤細胞的生存機制循環腫瘤細胞在循環系統中面臨著多種壓力，如血流剪切力、免疫攻擊等，它們通過改變自身特性，如細胞表面標志物的改變、細胞骨架的調整等，來