生物等效性評價的試驗設計方法綜述1.1交叉設計交叉設計是指不同的處理先后作用于同一批受試對象，并且以同等的機會出現(xiàn)在不同試驗階段中。它平衡了試驗順序的影響，避免了時間上的誤差，能將試驗處理之間的差異和時間先后之間的差異分開，同時，通過對同一受試者進行先后比較，縮小了試驗誤差，減少了受試者的數(shù)量。但是，卻延長了試驗時間，并且需要確定好適當?shù)南疵撈诒ＷC消除上一個藥物的殘留效應。在生物等效性研究中，主要包括兩制劑的非重復交叉設計與重復交叉設計兩種以及多制劑的多交叉設計。（一）非重復交叉設計 在生物等效性研究中最常采用的就是非重復交叉設計，即雙制劑、雙周期、雙序列設計。受試者在入組以后，被隨機分到TR序列組以及RT序列組。TR序列組的受試者首先服用受試制劑、然后經(jīng)歷不短于7個半衰期的清洗期后，再服用參比制劑。RT序列組的受試者首先服用參比制劑、然后經(jīng)歷不短于7個半衰期的清洗期后，再服用受試制劑。具體詳見圖2-1。圖2-12*2交叉設計流程圖（二）重復交叉設計 對于高變異藥物，因為個體內(nèi)變異較大，所以一般采用重復交叉設計。常用的主要有兩制劑、三周期、三序列的三交叉設計以及兩制劑、四周期、兩序列的四交叉設計方法。三交叉設計主要是將受試者隨機分組到三個不同的序列，序列一中的患者依次服用受試制劑、參比制劑、參比制劑，期間經(jīng)歷兩次清洗期，序列二中的患者依次服用參比制劑、受試制劑、參比制劑，期間經(jīng)歷兩次清洗期，序列三中的患者依次服用參比制劑、參比制劑、受試制劑，期間經(jīng)歷兩次清洗期。具體如圖2-2所示。圖2-23*3交叉設計流程圖四交叉設計主要是將受試者隨機分組到兩個不同的序列，序列一中的患者依次服用受試制劑、參比制劑、受試制劑、參比制劑，期間經(jīng)歷三次清洗期，序列二中的患者依次服用參比制劑、受試制劑、參比制劑、受試制劑，期間經(jīng)歷三次清洗期。具體如圖2-3所示。圖2-32*4交叉設計流程圖（三）多交叉設計 在某些特定的情況，研究者不僅對受試制劑的一種劑量或者劑型感興趣，還希望研究其他劑量或者劑型是否與參比制劑等效，如果設置多次試驗，則會耗費大量的人力物力，增加試驗成本。因此，多交叉設計應運而生，即將多個劑量或者劑型的藥物放在一個試驗中進行探究。三交叉設計是指受試者隨機分組到六個不同的序列，分別為T1T2R\T1RT2\T2RT1\T2T1R\RT1T2\RT2T1，然后按照要求服用兩種受試制劑和一種參比制劑，具體的流程如圖2-4所示。四交叉設計是指受試者隨即分組到四個不同的序列，分別為R1T2T1R2\T1R1R2T2\R2T1T2R1\T2R2R1T1，然后按照要求服用兩種受試制劑和兩種參比制劑，具體的流程圖如圖2-5所示。更多制劑的交叉設計可以選擇對應的拉丁方設計。圖2-43*3多交叉設計流程圖圖2-54*4多交叉設計流程圖1.2平行設計平行設計即完全隨機設計，每組受試者例數(shù)相同，每個個體隨機接受一種藥物或藥物的一種劑型。因為多數(shù)藥物的清除率在個體間均存在很大變異，個體間的變異系數(shù)遠遠大于個體內(nèi)變異系數(shù)，所以目前生物等效性主要采用交叉設計，可以有效控制個體間的差異，并減少樣本量。但是在一定的情況下，平行設計優(yōu)于交叉設計，第一，對于半衰期較長的藥物，如果采用交叉設計，則需要很長的洗脫期，很容易造成患者的脫落率增高，因此一般采用平行設計；第二，個體間的變異小于個體內(nèi)的變異的藥物；第三，交叉設計