第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇本章內容3.1慨述3.2藥物工藝路線的設計3.3藥物工藝路線的評價與選擇第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇3.1慨述第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇基本概念理想的藥物工藝路線新藥研究方法仿制新藥研究方法第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇一基本概念全合成：化學合成藥物一般由結構比較簡單的化工原料經過一系列化學合成和物理處理過程制得。半合成：由已知具有一定基本結構的天然產物經化學改造和物理處理過程制得。一般情況下，一個化學合成藥物往往可有多種合成途徑。藥物工藝路線：具有工業生產價值的合成途徑，稱為藥物的工藝路線或技術路線。藥物生產工藝路線是藥物生產技術的基礎和依據。它的技術先進性和經濟合理性，是衡量生產技術高低的尺度。第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇二理想的藥物工藝路線化學合成途徑簡易，即原輔材料轉化為藥物的路線要簡短；需要的原輔材料少而易得，量足；中間體易純化，質量可控，可連續操作；可在易于控制的條件下制備，安全無毒；設備要求不苛刻；三廢少，易于治理；操作簡便，經分離易于達到藥用標準；收率最佳，成本最低，經濟效益最好。第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇藥物生產工藝路線的設計和選擇的一般程序必須先對類似的化合物進行國內外文獻資料的調查和研究工作；優選一條或若干條技術先進，操作條件切實可行，設備條件容易解決，原輔材料有可靠來源的技術路線；寫出文獻總結和生產研究方案（包括多條技術路線的對比試驗）。第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇三新藥研究方法經過篩選，發現先導化合物，合成一系列目標化合物，優選出最佳的有效的化合物；對有開發前景的有效化合物，進行深入的藥效學、毒理學、藥代動力學等藥理學研究，化學穩定性研究和藥物劑型、生物利用度等藥劑學研究。特點：該階段只講究速度，忽略經濟。當新藥在臨床實驗中顯示出優異的療效和優良的性質后，開始加緊生產研究，確定生產規模，確定工業化生產路線第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇四仿制新藥研究方法藥理和臨床試驗情況：藥理作用、藥代動力學及其特點、臨床效果、適應癥等；藥物劑量、劑型、用法和貯存等；國內外已經發表的確證其化學結構的試驗數據、圖譜，對圖譜的解析及有關資料；該藥物的設計、試制有關資料，各種合成路線、反應條件，包括有關原輔料的制備和來源；有關各步化學反應原理、影響因素、操作方法和技術設備條件，尤其對高溫、高壓、高真空、冷凍等技術設備的特殊要求；第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇原輔材料、中間體和產物的理化性質、化工設計所需常數以及易燃、易爆、劇毒和“三廢”治理等有關材料的收集，必要時應列入工藝研究計劃內進行試驗；產品質量標準和分析鑒別，以及原輔材料和中間體規格、要求和監控等；注意國內外專利情況，及時進行經濟分析并對原輔材料、動力消耗、公用工程等初步估算。第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇3.2藥物工藝路線的設計第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇一藥物工藝路線設計內容和意義藥物工藝路線設計的基本內容，主要是針對已經確定化學結構的藥物或潛在藥物，研究如何應用化學合成的理論和方法，設計出適合其生產的工藝路線。意義：具有生物活性和醫療價值的天然藥物，由于它們在動植物體內含量太少，不能滿足需求，因此需要全合成或半合成。根據現代醫藥科學理論找出具有臨床應用價值的藥物，必須及時申請專利和進行化學合成與工藝設計研究，以便經新藥審批獲得新藥證書后，盡快進入規模生產。引進的或正在生產的藥物，由于生產條件或原輔材料變換或要提高醫藥品質量，需要在工藝路線上改進與革新。第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇二藥物結構的剖析

在設計藥物的合成路線時，首先應從剖析藥物的化學結構入手，然后根據其結構特點，采取相應的設計方法。藥物剖析的方法：對藥物的化學結構進行整體及部位剖析時，應首先分清主環與側鏈，基本骨架與功能基團，進而弄清這功能基以何種方式和位置同主環或基本骨架連接。研究分子中各部分的結合情況，找出易拆鍵部位。鍵易拆的部位也就是設計合成路線時的連接點以及與雜原子或極性功能基的連接部位。考慮基本骨架的組合方式，形成方法；功能基的引入、變換、消除與保護；手性藥物，需考慮手性拆分或不對稱合成等。第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇CHCH3OCOOHCHCH3CHCH3CH3COOHCH3OCHCH3COOHCHCH3COOO2-Ca2＋●H2O布洛芬酮基布洛芬奈普生苯氧布洛芬鈣苯丙酸類抗炎藥共同化學結構特點為2位芳香基取代丙酸第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇化學結構測定資料對設計工藝路線也很重要。在用降解法測定化學結構時，某個降解產物很可能被考慮作為該藥物的關鍵中間體。近代物理方法作為測定天然產物結構的手段已逐步取代化學降解，研究其化學結構特點，對進行合理的藥物設計很有幫助。合成子（synthon），合成等價物等概念。第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇合成子（synthon）：已切斷的分子的各個組成單元，包括電正性、電負性和自由基形式。合成等價物（syntheticequivalent）：具有合成子功能的化學試劑，包括親電物種和親核物種兩類。

以抗真菌藥物克霉唑為例：第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇三藥物工藝路線的設計方法藥物工藝路線設計的主要方法有類型反應法分子對稱法追溯求源法模擬類推法光學異構體拆分法第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇1.類型反應法類型反應法——指利用常見的典型有機化學反應與合成方法進行的合成設計。適用范圍：包括各類有機化合物的通用合成方法，功能基的形成、轉換、保護的合成反應單元。對于有明顯類型結構特點以及功能基特點的化合物，可采用此種方法進行設計。例1抗霉菌藥物克霉唑（鄰氯代三苯甲基咪唑）C－N鍵是一個易拆鍵，可由咪唑的亞胺基與鹵烷通過烷基化反應形成。第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇此法合成的克霉唑的質量較好；但是這條工藝路線中應用了Grignard試劑，需要嚴格的無水操作，原輔材料和溶劑質量要求嚴格，且溶劑乙醚易燃、易爆，工藝設備上須有相應的安全措施，而使生產受到限制。第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇Friedel－Crafts反應線路2此法合成路線較短，原輔材料來源方便，收率也較高。但是這條工藝路線有一些缺點：要用鄰氯甲苯進行氯化制得。這一步反應要引進三個氯原子，反應溫度較高，且反應時間長，并有未反應的氯氣逸出，不易吸收完全。以致帶來環境污染和設備腐蝕等問題。第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇線路3本路線以鄰氯苯甲酸為起始原料，經過兩步氯化，兩步Friedel－Crafts反應來合成關鍵中間體2－5。盡管此路線長，但是實踐證明：不僅原輔材料易得，反應條件溫和，各步產率較高，成本也較低，而且沒有上述氯化反應的缺點，更適合于工業化生產。氯化1氯化2Friedel－CraftsFriedel－Crafts第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇以異丁基苯為原料，主要考慮如何引入α－甲基乙酸基團。根據文獻報道，按原料不同可以擬定出布洛芬的工藝路線共4類25條：應用類型反應法進行藥物或中間體設計時，若功能基的形成與轉化的單元反應排列方法出現兩種或兩種以上不同安排時，不僅需從理論上考慮更為合理的排列順序，而且更要從實踐上著眼于原輔材料，設備條件等進行實驗研究，經過試驗設計及優選方法遴選，反復比較來選定。抗炎藥布洛芬（Ibuprofen）第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇2.分子對稱法根據分子存在的對稱性，用兩個相同的分子經化學反應合成制得。特點：有些分子的對稱性不明顯。例1雌激素類藥物已烯雌酚、已烷雌酚第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇水合肼還原？第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇例2：肌肉松弛藥肌安松3，4－二苯已烷雙－對三甲基季銨二碘第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇例3：抗麻風病藥克風敏第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇3.追溯求源法追溯求源法：從藥物分子的化學結構出發，將其化學合成過程一步一步地逆向推導進行追溯尋源的方法，也稱倒推法。首先從藥物合成的最后一個結合點考慮它的前驅物質是什么和用什么反應得到，如此繼續追溯求源直到最后是可能的化工原料、中間體和其它易得的天然化合物為止。藥物分子中具有C－N，C—S，C—O等碳雜鍵的部位，是該分子的拆鍵部位，也是合成時的連接部位。第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇抗霉菌藥益康唑裝配，先C-N鍵，后C－O鍵，合理第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇追溯求源法適合于分子具有C≡C、C=C、C-C鍵化合物的合成設計，如環已烯為目標化合物時，從脫水反應的追溯求源思考方法，可以想到其前體化合物需為環已醇；若從雙烯的逆合成考慮，可以想象到其前體化合物為丁二烯與乙烯通過Diels-Alder反應得到。第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇止血藥氨甲環酸（凝血酸，Tranexamicacid)Diels－Alder反應第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇姜黃素（Curcumin)乙酰丙酮香蘭醛Claisen-Schmidt反應第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇一個無a-氫原子的醛與一個帶有a-氫原子的脂肪族醛或酮在稀氫氧化鈉水溶液或醇溶液存在下發生縮合反應,并失水得到a,b-不飽和醛或酮:

反應機理

第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇4.模擬類推法對化學結構復雜的藥物即合成路線不明顯的各種化學結構只好揣測。通過文獻調研，改進他人尚不完善的概念來進行藥物工藝路線設計?？赡M類似化合物的合成方法。故也稱文獻歸納法。如祛痰藥杜鵑素（Farreol）和紫花杜鵑素（Mateucinol）都屬于二氫黃酮類化合物。第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇因此可以模擬二氫黃酮的合成途徑進行合成設計。查耳酮第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇黃連素（Berberine，2－47)的合成路線設計也是一個很好的模擬類推法的例子。

它是模擬巴馬汀(Palmatine,2-48)和鎮痛藥延胡索酸乙素（四氫巴馬汀硫酸鹽，Tetrahydropalamatinesulfate,2-49)的合成方法。它們都具有母核二苯并[a,g]喹啉，含有異喹啉環的特點。第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇Bischler-Napieralski合成法第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇反應機理

反應實例

第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇Pictet-Spengler合成法反應機理

反應實例

第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇從合成化學觀點來看，這條線路是合理的。但是由于線路較長，收率不高，且使用昂貴試劑，因而不適宜工業化生產。1969年Muller等發表了巴馬汀的合成法。二氫巴馬汀巴馬汀第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇參照上述巴馬汀的合成，設計了從胡椒乙胺與鄰甲氧基香蘭醛出發合成鹽酸黃連素的工藝路線，并試驗成功。第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇在應用模擬類推法設計藥物工藝路線時，還必需和已有的方法對比，并注意對比類似化學結構、化學活性的差異。模擬類推法的要點在于類比和對有關化學反應的了解。如諾氟沙星（氟哌酸，Norfloxacin)和環丙沙星（Ciprofloxacin)的合成工藝路線比較。第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇近年來工藝路線有較大改進，由2-氯-4-氨基-5-氟苯甲酸乙酯為起始原料。第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇5.光學異構體藥物的拆分分子中具有手征性中心的藥物，其立體構型往往是專一的。所謂手性即不對稱性，在立體化學中，不能與鏡象疊合的分子。命名：DL（對糖、氨基酸命名比較方便）、RS、dl、＋－。RS命名規則：遵循一定規則，把與手性中心相連的四個原子或原子團（a，b，c，d）確定一個次序，如a>b>c>d。將次序最小的基團（d）指向離開我們的方向（對面），然后觀察剩余基團的排列。沿最優先基團a到b到c，如果是順時針方向排列，則為R型（右），反之S型（左）。第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇手性對映體的藥效特性之間關系藥物手性對映體藥效特性關系有四種情況：異構體具有相同的活性，如抗炎藥布洛芬（異丁苯丙酸，Ibuprofen)等，這種情況比較少見。異構體各有不同的生物活性，如鎮痛藥右丙氧芬（Dravon);其對映體諾夫特(Novrad)則為鎮咳藥，這種情況也比較少見。一個異構體有效，另一個異構體無效，這種情況最常見。其中一個異構體有效，另一個異構體可致不良副作用，例如左旋多巴（Levodopa）的D－異構體就與細胞減少癥有關；左旋咪唑的D－異構體與嘔吐的副反應有關。故FDA及我國等都要求藥物必需以光學純的對映體上市。第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇手性藥物的制備方法

因此，在設計這類藥物的工藝路線時，必須同時考慮立體化學控制和分拆問題。制備方法：不對稱合成難度較大手性源受到資源的限制拆分難度相對容易在制藥工業中，拆分仍然是目前的主要手段。它可分為四種方法：播種結晶法形成非對稱異構體結晶拆分法微生物或酶作用下的不對稱分解法色譜分離法第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇A外消旋體的一般性質外消旋體：由等量的對映體相混合而成的混合物，無旋光性。在化學藥物合成中，若在完全沒有手征性因素存在的分子中，則所得產物（或中間體）是由等量的左旋體（－）與右旋體（＋）組成的外消旋體。外消旋體是由等量的對映體分子組成。在晶態的情況下，對映體分子之間的晶間力的相互作用有明顯的差異。（＋）分子對（＋）分子的關系（－）分子對（－）分子的關系（＋）分子對（－）分子的關系第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇0100％50（＋）100500％（－）熔點0100％50（＋）100500％（－）溶解度圖2－2外消旋混合物的熔點和溶解度示意圖a外消旋混合物外消旋混合物(racemicmixture)又稱為聚集體(conglomerate)，指兩個相反構型純異構體晶體的混合物，在結晶過程中外消旋物的兩個異構體分別各自聚結、自發地從溶液中以純結晶的形式析出.當各個對映體的分子在晶體中對其相同種類的分子具有較大的親和力時，那么只要有一個（＋）－分子進行結晶，則將只有（＋）－分子在上面增長。(-)-分子的情況相似。外消旋混合物是(+)-型晶體和(-)-型晶體的混合物。典型離子為（±)酒石酸銨鈉鹽第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇0100％50（＋）100500％（－）熔點0100％50（＋）100500％（－）溶解度圖外消旋化合物的熔點和溶解度示意圖b外消旋化合物外消旋化合物(racemiccompound)指兩種對映異構體以等量的形式共同存在于晶格中，形成均一的結晶.當一個對映體的分子對其相反的對映體的分子比對其相同種類分子具有較大的親和力時，相反的對映體即將在晶體的晶胞中配對，而形成在計量學意義上的真正的化合物。第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇c外消旋固體溶液在某些情況下，當一個外消旋體的相同構型的分子之間和相反構型分子之間的親和力相差很小時，則此外消旋體所形成的固體，其分子的排列是混亂的。于是得到的是外消旋固體溶液。外消旋固體溶液與兩個對映體在許多方面的性質都是相同的。第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇區分方法：加入純的對映體，熔點上升，則為外消旋混合物；熔點下降，則為外消旋化合物；熔點沒有變化，作為外消旋固體溶液。外消旋混合物為各自獨立存在的對映體，故可以利用對映體溶解度差異采取誘導結晶拆分法。而外消旋化合物和外消旋固體溶液則為完全相同的一種晶體；因此對這兩類消旋體，需要采取先形成非對映異構體，再進行拆分。第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇B外消旋體的拆分播種結晶法：形成非對稱異構結晶拆分法微生物或酶作用下的拆分法色譜分離法第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇a播種結晶法又稱誘導結晶拆分法，它僅適用于外消旋混合物的拆分。在外消旋混合物過飽和溶液中加入其中一種(+)或(-)純的對映體結晶作為晶種，則晶體成長并優先析出同種對映體結晶；迅速過濾；再往濾液中加入一定量的外消旋混合物，則溶液中另一種對映體達到過飽和，一經冷卻，該單一對映體便結晶出來。如此反復操作，便可連續拆分交叉得到(+)或(-)對映體即單旋體。優點不需要拆分劑，操作簡單，生產周期短，母液可以套用多次，因此收率較高。缺點拆分條件控制要求嚴格，拆分所得光學異構體的純度不夠高。第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇b形成非對稱異構結晶拆分法本法對外消旋混合物、外消旋化合物及外消旋固體溶液均可適用。它是利用消旋體的化學性質使其與某一光學活性試劑（即光學拆分劑）作用以生成兩種非對映體，然后利用這兩種物質的某些理化性質（如溶解度、熔點和旋光度等）的差異，通常是利用溶解度的差異，將它們分離；然后再脫去拆分劑，便可分別得到左旋體(-)或右旋體(+)。第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇示例1：氨氯地平對映體的拆分示例2：依拉地平的合成

第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇其原理就在于底物與拆分劑形成非對映異構體，之后，利用非對映異構體之間的性質差異進行拆分，最后再把底物“還原”出來。拆分劑應滿足以下條件：①與底物易反應，又易“還原”；②所得非對映異構體易結晶分離；③拆分劑的光學純度應盡量高；④拆分劑應廉價易得。常用的堿性光學拆分劑有麻黃堿(Ephedrine)、馬錢子堿(Strychnine)和辛可尼丁(Cinchonidine)等。第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇常用的酸性光學拆分劑有蘋果酸(MalicAcid)、扁桃酸(MandelicAcid)、酒石酸（TartaricAcid)和對甲苯磺酰谷氨酸等

第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇c微生物或酶作用下的拆分法它是利用酶對光學異構體具有選擇性的酶解作用，使外消旋體中一個光學異構體優先酶解，另一個因難酶解而被保留，進而達到分離。其優點在于選擇性好，反應條件溫和.第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇示例：左旋尼瓦地平的合成第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇d色譜分離用手性化合物作為色譜的固定相(吸附劑)，有可能將外消旋體拆分為單一的旋光體。常用的手性化合物有氨基酸、淀粉、乳糖和環糊精等。例如分子印跡色譜（如基于氫鍵作用）其優點在于可以不衍生，選擇性較好，操作相對簡單，尤其適用于實驗室規模的分析與制備，但不易放大。第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇3.3藥物工藝路線的評價與選擇第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇工藝選擇和評價考慮的方面通過文獻調研，往往一個藥物可以找到多條合成線路，它們各有特點。至于那一條路線更合適當地的情況，進而可以開發成為工業生產上的工藝路線，則必須通過深入細致地綜合比較和論證，以選擇出最為合理的合成路線，并制訂出具體的實驗室工藝研究方案（小試）。需要考慮的方面：反應類型的選擇合成步驟和總收率原輔材料供應原輔材料更換和合成步驟改變第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇一化學反應類型的選擇如布洛芬的合成路線可有25條之多，每條合成路線中又有不同的化學反應可用來組合。在芳環上需要引入醛基（甲?；?，就能有以下化學反應可供采用：第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇1)Gattermann反應ArH+Zn(CN)2+HClZnCl2ArCH=NH·HClH2OArCHO2)Gattermann-Koch反應ArH+CO+HClAlCl3ArCHO3)Friedel-crafts反應ArH＋COCl2BF3ArCHO4)Friedel-crafts反應ArH+Cl2CHOCH3AlCl3ArCHO+CH3Cl＋HCl第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇5)vilsmeier反應6)三氯乙醛－苯酚反應7）Duff反應第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇

平頂型反應尖頂型反應最佳反應條件收率最佳反應條件收率易操作性第3章化學藥物工藝路線的設計和選擇ABA-BCA-B-C等等由于化學反應的各步驟收率很少能達到100％，總收率又是各步收率的乘積，對與反應步驟多的直線方式，必須要求