腫瘤轉移微環境演講人：日期:目錄CONTENTS01微環境基本特征02核心細胞組分03分子調控機制04代謝微環境特性05臨床干預方向06前沿研究方法01微環境基本特征轉移前微環境定義指惡性腫瘤細胞在原發部位生長、增殖和侵襲周圍組織前的微環境，具有組織缺氧、酸中毒和間質高壓等特點。轉移前微環境組織缺氧酸中毒由于腫瘤細胞的快速增殖，導致供氧不足，形成缺氧微環境，有利于腫瘤細胞的侵襲和轉移。腫瘤細胞代謝產生大量乳酸等酸性物質，導致微環境酸中毒，進一步促進腫瘤細胞的侵襲和轉移。基質重構動態過程膠原纖維重排腫瘤細胞通過分泌基質金屬蛋白酶等降解酶，破壞原有膠原纖維結構，促進腫瘤細胞遷移。01基質重塑因子腫瘤細胞和間質細胞相互作用，產生生長因子、細胞因子等，促進基質重塑和腫瘤侵襲。02炎癥反應腫瘤細胞引起的炎癥反應，可導致組織損傷和修復，進一步促進基質重構和腫瘤侵襲。03血管生成異常特征血管生成因子腫瘤細胞分泌多種血管生成因子，如血管內皮生長因子等，刺激內皮細胞增殖和新血管生成。血管結構異常血液高凝狀態新生血管結構異常，表現為血管壁薄、基底膜不完整、血管分支多等，易于腫瘤細胞穿透和擴散。腫瘤細胞釋放促凝物質，激活凝血系統，使血液處于高凝狀態，有利于腫瘤細胞在血管內停留和著床。12302核心細胞組分自我更新能力多向分化潛能腫瘤干細胞具有自我更新和增殖的能力，可以持續產生新的腫瘤干細胞和分化細胞，從而維持腫瘤的持續生長。腫瘤干細胞可以分化成多種類型的細胞，包括腫瘤細胞和間質細胞，從而增加腫瘤的異質性和惡性程度。腫瘤干細胞功能耐藥性和抗輻射性腫瘤干細胞具有對化療藥物和放射線的抵抗性，是腫瘤治療難以根治的主要原因之一。腫瘤復發和轉移腫瘤干細胞具有復發和轉移的能力，是腫瘤治療后復發和轉移的重要原因之一。腫瘤相關成纖維細胞可以分泌生長因子和細胞因子，促進腫瘤細胞的生長和增殖。促進腫瘤生長腫瘤相關成纖維細胞可以通過改變細胞外基質和分泌蛋白酶等方式，促進腫瘤的侵襲和轉移。促進腫瘤侵襲和轉移腫瘤相關成纖維細胞可以分泌血管生成因子，促進腫瘤血管生成，為腫瘤提供養分和氧氣。促進腫瘤血管生成010302腫瘤相關成纖維細胞腫瘤相關成纖維細胞可以分泌免疫抑制因子，抑制免疫細胞的活性和功能，從而幫助腫瘤逃避免疫監視和清除。免疫抑制作用04免疫抑制性細胞群髓系來源的免疫抑制細胞包括髓系來源的抑制性細胞（MDSC）和腫瘤相關巨噬細胞（TAM）等，這些細胞可以抑制T細胞的活性和功能，幫助腫瘤逃避免疫監視和清除。調節性T細胞（Treg）Treg細胞可以抑制T細胞的活性和增殖，從而抑制抗腫瘤免疫應答，促進腫瘤的生長和轉移。免疫檢查點抑制細胞例如PD-1、CTLA-4等免疫檢查點抑制劑，可以抑制T細胞的活性和功能，使腫瘤細胞得以逃避免疫監視和清除。腫瘤相關樹突狀細胞（DC）DC細胞在腫瘤微環境中被抑制或轉化為腫瘤相關DC，從而無法有效呈遞腫瘤抗原和激活T細胞，導致免疫逃逸和腫瘤生長。03分子調控機制EMT轉化信號通路通過激活ZEB、Snail、Slug等轉錄因子，促進上皮細胞向間質細胞轉化。激活EMT轉錄因子調控細胞骨架重塑影響細胞間連接通過調控Rho、Cdc42等小G蛋白，影響細胞骨架的組裝和極化，從而改變細胞形態和運動能力。通過調控E-cadherin、N-cadherin等粘附分子的表達，改變細胞間的粘附狀態，促進細胞遷移和侵襲。細胞外囊泡通訊傳遞致癌信號腫瘤細胞通過釋放外泌體等細胞外囊泡，將致癌信號傳遞給周圍細胞，促進腫瘤的生長和轉移。01調控免疫逃逸腫瘤細胞通過細胞外囊泡傳遞免疫抑制分子，抑制免疫細胞的識別和攻擊，實現免疫逃逸。02促進血管生成腫瘤細胞釋放的細胞外囊泡含有促血管生成因子，可促進腫瘤血管生成，為腫瘤提供營養和氧氣。03炎癥因子級聯效應激活炎癥信號通路促進細胞增殖和侵襲誘導免疫抑制腫瘤細胞通過分泌炎癥因子，如TNF-α、IL-6等，激活炎癥信號通路，促進腫瘤的生長和轉移。炎癥因子可誘導免疫細胞分泌免疫抑制因子，抑制免疫細胞的活性和功能，使腫瘤細胞逃避免疫監視。炎癥因子可促進腫瘤細胞的增殖和侵襲，增強腫瘤細胞的生存能力和致瘤性。04代謝微環境特性酸中毒區域形成乳酸堆積腫瘤細胞通過糖酵解產生大量乳酸，導致微環境酸化，影響細胞正常代謝和功能。酸性環境下癌細胞侵襲性增強免疫逃逸酸中毒可促進癌細胞分泌蛋白酶，降解細胞外基質，增強癌細胞的侵襲性。酸中毒環境可抑制免疫細胞的功能，使癌細胞更容易逃避免疫監視和清除。123營養剝奪效應腫瘤生長迅速，血管生成跟不上，導致腫瘤內部缺氧、缺營養。血管生成不足腫瘤細胞與正常細胞爭奪營養物質，導致正常細胞營養不足而死亡。營養物質競爭腫瘤細胞代謝產生大量廢物，如乳酸、氨等，對細胞產生毒性作用。代謝廢物積累能量代謝重編程糖酵解增強腫瘤細胞通過增強糖酵解來獲取能量，即使在有氧條件下也如此。01谷氨酰胺依賴腫瘤細胞利用谷氨酰胺合成核苷酸、氨基酸等物質，以滿足快速生長的需求。02脂肪代謝異常腫瘤細胞通過脂肪酸合成和β-氧化來獲取能量，與正常細胞存在顯著差異。0305臨床干預方向微環境靶向藥物靶向腫瘤細胞與微環境相互作用藥物阻斷腫瘤細胞與微環境之間的相互作用，如阻止癌細胞粘附、遷移和侵襲等。03抑制基質金屬蛋白酶活性，阻止腫瘤細胞侵襲和轉移，如馬馬司他等。02基質金屬蛋白酶抑制劑血管生成抑制劑抑制腫瘤血管生成，切斷腫瘤營養供應，如貝伐珠單抗等。01免疫檢查點調控增強T細胞活化，提高免疫系統對腫瘤細胞的殺傷力，如伊匹木單抗等。CTLA-4抑制劑PD-1/PD-L1抑制劑免疫檢查點激動劑阻斷PD-1與PD-L1之間的信號通路，恢復T細胞對腫瘤細胞的殺傷功能，如納武利尤單抗、帕博麗珠單抗等。通過激活免疫檢查點，增強T細胞的活化和增殖，提高免疫系統的抗腫瘤活性。轉移預警生物標志物如癌胚抗原、糖類抗原等，可在血液中檢測到，提示腫瘤轉移的可能性。血液標志物如某些基因、蛋白質等，在腫瘤轉移過程中會發生異常表達，可通過組織活檢進行檢測。組織標志物如CT、MRI等影像學技術，可發現腫瘤在體內的轉移情況，為臨床治療提供依據。影像學標志物06前沿研究方法類器官培養系統類器官培養技術原理利用成體干細胞或多能干細胞在體外模擬體內微環境，通過三維培養技術使其形成具有器官功能的微器官。在腫瘤轉移研究中的應用技術優勢與局限性模擬腫瘤在體內的生長、侵襲和轉移過程，揭示腫瘤與微環境的相互作用機制，評估藥物敏感性和治療反應。類器官培養系統能夠保留原代腫瘤的生物學特性，但培養條件復雜、成本較高，且難以完全模擬體內環境。123單細胞空間組學單細胞測序技術在腫瘤轉移研究中的應用空間轉錄組學通過高通量測序技術，對單個細胞進行基因組、轉錄組、表觀組等多組學分析，揭示細胞間異質性和功能差異。在保持組織空間結構的同時，對組織內不同位置的細胞進行轉錄組測序，揭示基因表達的空間分布和調控機制。揭示腫瘤轉移過程中細胞亞群的變化、基因表達調控機制以及微環境對細胞的影響。活體成像追蹤技術利用熒光蛋白或生物發光技術，對腫瘤細胞進行標記和追蹤，實現活體實時成像。光學成像技術利用磁共振信號對體內特定分子或細胞進行