DH

2009-08于SD淺談藥品GMP的修訂趨向denghg@內容美國CGMP修訂及評估標準ICHQ8質量源自設計-QbDICHQ9質量風險管理-QRM我國GMP修訂草案中潔凈度問題CGMP修訂及評估標準制訂、修訂三項原則CGMP的修訂新版CGMP于2008年12月8日生效修訂的目的是更新、闡明CGMP的要求，以便使它與FDA的其它法規及國際標準相一致。FDA認為，向制藥行業提供一個統一的標準、最大限度地降低可能的危害…，…同時，在如何實現CGMP的方法上，力求給予企業以自由空間-足夠的靈活性修訂說明的目錄I.背景

II.法規修訂小結無菌制造工藝石棉過濾器雙重復核制其它次要的修訂內容III.反饋意見及FDA的答復總體意見管路無菌制造工藝石棉過濾器雙重復核制對1996年提案的輕微修訂IV.影響分析V.環境影響VI.聯邦制度VII.1995年文件審核法FDA對CGMP修訂重點無菌制造Asepticprocessing其實是肯定了2004年9月由無菌制造工藝生產無菌藥品的CGMP指南（7萬中文字）；石棉過濾器的使用結論是禁止使用雙重復核VerificationbyaSecondIndividual由另一人對操作人員完成操作的檢查、確認，修改后的稿體現了技術進步，由計算機及其它自動記錄的裝置，經驗證后，只需要一個復核，不需要第二個去復核；手工操作不排除第二人復核。適用性質量是CGMP的大環境實施GMP基本上只是改善質量、保證一致性、產品安全性和有效性的管理手段。如果將產品質量定義為滿足和超越用戶的需求和期望，那么，僅僅符合GMP要求，并不能保證（適用性）質量。FDA力求通過二種手段強化對企業的監管：一是FDA的工廠檢查計劃；二是鼓勵企業參加CGMP研討會，這種研討會通常由行業協會和企業聯合舉辦，并由監管部門參與。CGMP的背景適用性質量標準GMP的理念賦予藥品生產企業以重大的責任遵循GMP規范是最低要求，它還不能確保生產企業完全達標Theconcept=法規要求最后一句話體現適用性質量的理念（我國目前還停留在合格性質量的理念上）！Theconceptplacesalargeburdenonthemanufacturerofpharmaceuticals.Adherencetotheexplicitregulationsisarequiredminimum,butitisnotadequatetoensurethatamanufacturerisincompliance示例說明美國有一鎮痛藥“萬絡”VIOXX，…卡羅爾-思斯特女士的丈夫長期服用Vioxx，突發心臟病死亡，法院判生產廠賠償2.5億美元。產品注冊、檢驗合格、符合GMP要求，出了問題，企業要負責—適用性質量。我國是合格質量的理念：產品檢驗合格，企業可不負責任。例如，2005年6月16日到17日，泗縣19所學校2444名學生接種甲肝疫苗，當天出現異常反應。29日下午，治療和住院觀察的達263人。其中有明顯臨床癥狀的11人出現不良反應。結論群體性癔癥，檢驗結果合格，不承擔責任。CGMP三大特征正如聯邦注冊所指出的那樣，…CGMP規范，從它的設計思想上說，大體具備三個特征：普遍的適用性：基本上適用于所有的藥品；充分的靈活性：在根據CGMP可作出完整判斷的同時，鼓勵創新；內容的明晰性：條款闡述清楚、明確，足以使人理解規范的要求。GoodManufacturingPracticeForPharmaceuticalsAPlanforTotalQualityControlFromManufacturerFifthEdition,RevisedandExpandedDRUGANDTHEPHARMACEUTICALSCIENCESVOLUME109SidneyH.WilligProcess/ProductDesignEquipmentInstallationEquipmentOperationEquipmentuseinProcessingConfirmedValidationDataEvaluationinconsistentIQOQPQconsistent

Acurrent,althoughnotnecessarilypredominant,practiceisconsidered“good”if:ItisfeasibleformanufacturerstoimplementItcontributestoensuringthesafety,quality,orpurityofthedrugproduct.Thevalueofthecontributionsoraddedassuranceexceedsthecostinmoneyorotherburdensofimplementingorcontinuingthepractice.

以下Current/現行的實踐，盡管不一定達到流行、盛行的程度，可作為“良好”的原則標準：可行性：企業可以執行；先進性：有助于保證藥品的安全性、保證藥品的質量或純度；經濟性：規范的實施，不得帶來費用過大、負擔過重而無實際意義的后果--不得勞而無果、浪費資源FDA標準的三項原則Current的內涵-1企業必須在控制手段及方法上跟上科學技術的發展，按照制藥行業普遍認可的設備、方法、控制和記錄來調整執行標準。即使在各個方面處于制藥行業的“平均水平”，也不能確保制藥企業符合要求，因為標準不是“平均水平”，而是“良好”水平。因此，如果在制藥業引入了比現行標準更好的實踐、做法，生產企業就可能有必要加以采用。Current的內涵-2符合GMP并不是一個靜止的狀態，它不僅要求生產企業清楚制藥業現行的常規，而且要求企業清楚制藥行業中的創新。對企業的GMP執法檢查、評估，是促進企業不斷獲得行業常規和創新知識的手段，也是企業對現生產及控制系統進行必要變更的方法。FDA實際上以“行業指南”的形式來引導企業GuidanceforIndustry

SterileDrugProductsProducedbyAsepticProcessing-

CurrentGoodManufacturingPracticeU.S.DepartmentofHealthandHumanServices

FoodandDrugAdministration

CenterforDrugEvaluationandResearch(CDER)

CenterforBiologicsEvaluationandResearch(CBER)

OfficeofRegulatoryAffairs(ORA)

September2004PharmaceuticalCGMPs行業指南示例CGMP指南引言-鼓勵技術進步本指南代表了FDA對這一課題的最新觀點。它并不賦予任何人某種特權，也不約束FDA和公眾的思想。企業可以采用本指南以外的其它方法和手段，只要所采用的方法和手段能滿足法規的要求。如想采用其它方法或手段，請與FDA負責本指南的人員討論。如不清楚FDA機構的聯系方式，請見首頁的垂詢電話。I.引言II.背景

A.法規依據

B.技術框架III.范圍IV.廠房及和設施

A.關鍵區–100級區

B.潔凈控制區

C.潔凈區的隔離

D.空氣過濾

1.薄膜過濾

2.高效過濾器-HEPAE.設計V.人員培訓、考核和監控

A.生產人員

B.實驗室人員

C.監控計劃VI.原輔材料、容器和密封件

A.原輔材料

B.容器/密封件

1.準備

2.容器密封系統的檢查VII.細菌內毒素的控制VIII.時限控制IX.無菌工藝和滅菌的驗證由無菌制造工藝生產無菌藥品

的CGMP-2004指南標題1987首版，約17頁1991再版，無變更，其實為再次印刷1997再版，有所修改，9節2004現行版，大幅度修改63頁，12節，3個附件包括菌隔離操作器、吹-灌-封封工藝前的加工過程無菌灌裝間為全層流或B中A級，原萬級配液建議為1000級出版《指南》，技術手段與時俱進，但CGMP法規相對穩定無菌制造的無菌產品-修改情況《行業指南》的作用GuidanceforIndustry-行業指南文件旨在向企業提供信息和幫助。用以澄清FDA執行法規的要求或國會要求實施的標準，指導企業如何才能符合法令和規范的管理要求。此外，通過對具體方法和強制手段進行回顧、研究/檢查的方式幫助FDA雇員，使他們能有效、公正、始終一致地履行FDA賦予的使命。小結FDA的CGMP以適用性質量為標準；我國是合格質量標準，CGMP只可供參考以《行業指南》引導企業，有較好的靈活性CGMP修訂所遵循的原則可行性：企業可以執行；先進性：有助于保證藥品的安全性、保證藥品的質量或純度；經濟性：不得勞而無果、浪費資源二、ICHQ8(R)-Q10QbD質量源自設計connectICH的組成EMEATheEuropeanMedicinesAgency歐洲藥品管理局EFPIAEuropeanFederationofPharmaceuticalIndustriesandAssociations歐盟制藥工業聯合會MHLWMinistryofHealth,LaborandWelfare,Japan衛生勞動社會福利部JPMAJapanPharmaceuticalManufacturersAssociation制藥企業協會FDAFoodandDrugAdministration美國食品藥品管理局PhRMAPharmaceuticalResearchandManufacturersofAmerica觀察員

WHOWorldHealthOrganisation世界衛生組織EFTAEuropeanFreeTradeArea歐洲自由貿易區（瑞士及加拿大）IFPMATheInternationalFederationofPharmaceuticalManufacturersAssociation國際制藥企業聯合會ICH文件制訂程序Step1：選定課題，由ICH專家起草指南Step2：ICH對草案進行初審、批準。Step3：聽取各國家、團體的意見并進行必要的修改。Step4：ICH協調各方意見，形成統一的文件Step5：各成員國將ICH制定的指南引入本國QbD的發展史QbD在半導體等其他工業行業中已經成功運用，大約20世紀90年代開始在制藥界，QbD是21世紀發展起來的質量管理理念

QbD的概念QbD=QualitybyDesign=質量源于設計ICHQ8R中的定義系指藥品開發的一個系統方法，它以預先確定的目標為起點，以充分合理的科學和風險管理為基礎，強調對產品和工藝的充分了解。強調通過設計來實現并保證產品的質量。QbD理解三步曲70%的藥品質量問題可追溯到工藝開發過程研發過程的優劣直接決定最終產品的質量新《藥品注冊管理辦法》更強調申報資料的真實、準確和完整性對藥品質量理解的三個認識階段：質量依賴檢驗生產保證質量質量源于設計QbD--以科學態度實現監管藥品藥品開發要求系統性：ICHQ8\Q9\Q10結合對配方、物料控制、產品的屬性及工藝等有更深入透徹的了解提出PAT、控制策略和RTR，更好保證質量進一步強調和保證持續的技術改進PAT=ProcessAnalyticalTechnologyRTR=RealtimereleaseQbD理念帶來的好處為了改進和創新，企業需要一定的靈活性開發中構思和設計(designspace)的變更，不需要政府的批準。三贏結果：企業可以減少監管壓力和降低生產成本；主管部門可以在不犧牲質量的前提下，減小監管壓力；病人可以獲得安全有效的藥物，產品質量有更好的保證。QbD內容和規范完整的QbD規范包括ICHQ8:PharmaceuticalDevelopmentICHQ9:QualityRiskManagementICHQ10：PharmaceuticalQualitySystemPAT:ProcessAnalyticalTechnology內容頒布時間備注ICHQ8（R1）2008，11STEP5ICHQ92005，11STEP5ICHQ102008，06STEP5PAT2004，09FDAICH倡導的藥品質量系統問題不在于每個系統運行的良好與否，而在于這些系統能否非常協調地有效運行監管質量系統ICH/non-ICH課題包括上報材料，系統回顧總結和檢查藥品生產企業Q10ICHQ102008年6月進入第五步質量風險管理Q9ICHQ92005年11月進入第五步藥品研發Q8（R1）（產品和工藝知識）ICHQ8(R1)2008年11月進入第五步QbD-內容和規范-Q8Q8藥物開發有效的生產工藝的設計確保了產品質量和性能產品的特性是以了解制劑和工藝如何影響產品機理為基礎的持續改進和實時的質量保證QbD-內容和規范-Q9Q9=質量風險管理(QRM)風險評估應該將可能的風險與保護患者相關聯有充分的依據，憑數據說話鑒別、控制風險決定:有科學依據包括的內容:設計/工藝物料設施生產儲運ProcessMaterialFacilityManufacturingDistributionPatientDesignOpportunitiestoimpactRiskusingqualityriskmanagementQbD-內容和規范-Q10Q10制藥質量體系建立、實施、維護為產品提供滿足患者、專業人員、政府、內部客戶要求的全面體系它確保工藝性能和產品質量的持續改進，包含四個要素：工藝性能和產品質量監控系統糾正措施和預防措施系統（CAPA）變更管理系統工藝性能和產品質量管理回顧制藥質量體系的持續改進PAT的主要內容PAT的框架A.工藝的理解B.原則和方法1.PAT的方法 2.基于風險管理的方法3.整合的系統方法4.實時放行C.實施策略PAT監管方法QbD內容和規范掌握風險/控制風險創新持續改進最大限度地優化變更管理的過程質量源于設計藥品開發Q8質量風險管理Q9藥品生產質量體系Q10QbD-關鍵詞QbD所涉及的關鍵概念目標產品的特性(TargetProductProfile)關鍵參數(CriticalParameters)關鍵質量屬性/指標(CriticalQualityAttributes)設計空間(DesignSpace)控制策略(ControlStrategy)產品質量生命周期(ProductQualityLifecycleImplementation)PAT確定目標藥物特性--TPP確定目標藥物關鍵質量屬性

--CQA風險評估--RA確定設計空間--DS控制戰略--CS生命周期管理--PQLIPAT工具可成為控制策略中的關鍵部分PAT工具高效率定義設計空間PAT工具可以幫助確認關鍵參數QbD符合TPP理解控制確定產品的性能,安全性,有效性和質量物料的特性及工藝對CQA的影響收集各種信息，確保獲得理想的質量降低產品質量的風險促進持續改進與創新確定物料特性和工藝參數，將其產品CQAs相關聯QbD-PAT內在的相關性示例說明某仿制產品的工藝設計好的產品好的設備錯誤的設計思路不合理的計算機控制程序，即在無明確、可靠的工藝參數條件下，根據主觀的估計，來設定計算機系統的控制程序結果：費時、費力，不得不走回頭路，在搞清楚工藝運行參數后，對計算機程序作系統的調整質量風險管理-ICHQ9QualityRiskManagement什么是質量風險管理？歐盟GMP附錄-20目錄1.引言（略）2.范圍3.質量風險管理原則4.質量風險管理的基本程序5.風險管理方法學6.將QRM融入企業和監管機構的活動中7.定義8.參考文獻附錄I：風險管理方法和工具附錄II：質量風險管理的可能應用（提示）2.范圍本指南提供了質量風險管理原則和工具示例，它可應用于藥品生產和質量管理的許多方面它適用于：原料藥、制劑、生物制品和生物技術產品研發、申報、生產、發運、檢查等整個產品的生命周期選擇和使用：輔料、有機溶媒、包材和標識類物料、其它組分3.質量風險管理的原則質量風險管理的二大原則：質量風險的評估應以科學知識和生產經驗為基礎并最終都應和保護患者相關聯質量風險管理流程的投入水平、形式及文件化程度應與風險的水平相適應forth4.質量風險管理的基本程序經設計的系統程序，用于協調、促進和改善質量風險相關的有科學依據的決策質量風險管理

的基本程序團隊合作方式風險評估風險評估風險分析風險鑒別不可接受風險溝通風險管理工具開始質量風險管理過程風險控制風險降低風險接受風險回顧風險回顧風險管理過程的結果/輸出信息4.質量風險管理的基本程序何時著手及計劃質量風險管理？首先確定需解決的問題（如：難題和/或風險問題）包括識別/鑒別潛在風險的具體假設然后收集潛在風險、危害或者影響人體健康相關的背景信息和/或數據資料確定決策人和必要的資源規定質量風險管理過程時間進度表，以致在某一時間可作出某一水準（級別、水平、程度）的決定4.質量風險管理的基本程序有明確的規章來判斷風險嗎？如：法規應對風險進行評估？有明確規定的“不作風險管理”不需要風險評估(按規定辦，無靈活性)按規程辦(如：標準操作規程)記錄結果、決定和措施BasedonK.Connelly,AstraZeneca,20051.可能會出現什么樣的問題?2.其概率/可能性有多大？3.有什么后果（嚴重性）？無規定或需要說明理由你能回答風險評估的問題嗎？能夠“非正式的風險管理”開始風險評估（風險識別、分析、評價）開始風險控制（選擇適當的措施、方法）小組達成一致（搞小項目)選擇一種風險管理的工具(如適當，可選e.g.ICHQ9附件1)不能“正式的風險管理”實施質量風險管理過程做好各步驟的記錄RiskAssessment:RiskEvaluation風險評估：風險評價Apictureofthelifecycle生命周期圖概率可檢測性嚴重程度過去現在將來相關數據time影響能檢測到嗎？=風險優先排序的次序××發生的概率-由試驗的次數來確定

可信度4.質量風險管理的基本程序5.RiskManagementMethodologyQRMdoesnotprovide

“driverslicences”質量風險管理并不提供“駕駛執照”！方法要人去掌握，它不能替代主觀能動性和實踐！5.質量風險管理方法介紹失效模式和影響分析（FMEA=FailureModeEffectsAnalysis）將龐大復雜的工藝分析分解成易于處理的步驟失效模式，影響和危害度分析（FMECA=FailureMode,EffectsandCriticalityAnalysis）FMEA&將后果嚴重性，發生可能性，發現可能性與風險水平聯系起來故障樹分析（FTA=FaultTreeAnalysis

）故障樹模式與相關專家結合起來5.質量風險管理方法介紹-續危害分析和關鍵控制點（HACCP）系統的,主動的和預防性的風險管理方法危害和可操作性分析（HAZOP）發表獨創性意見/自由討論法預先危害分析（PHA）風險事件發生的可能性風險分級和過濾通過評估每個風險相關因子對風險進行比較和分級質量風險管理-示例排放WFI因設計不合理受到污染說明虛線為洗瓶機外殼D為PW和WFI回路共用閥形式上增加了靈活性客觀上構成了風險點D處滲漏造成WFI嚴重缺陷正確設計：D處無閥門淋洗管3淋洗管4淋洗管5純化水待清潔瓶清潔瓶淋洗管2淋洗管1排放注射用水ABCED風險管理的核心深刻了解產品生命周期的全過程，尤其要控制好此過程中的關鍵控制點努力將科學發展觀的理念，應用到藥品生命周期的全過程中去，學習、兼容并汲取國際上成熟的經驗，科學、合理地將人、財、物放到質量保證的各個環節上避免讓患者承受安全和療效的風險教條、片面地實施GMP

→

難避風險我國GMP的修訂2005年SFDA組織開展國內外GMP對比調研2006-09組織有關專家，正式啟動了GMP修訂工作2009-05在全國4個省進行評估性調研2009-06根據對草案的評估及收集意見，再次修改HVAC及潔凈區相關問題潔凈區的A、B、C、D級修改及執行標準的原則學習、借鑒國際標準，兼容國際標準堅持以質量風險管理的理念，從質量源自設計入手，科學合理地修訂及執行標準，以致在投入和回報/產出之間有適當的平衡，例如，可最終滅菌無菌藥品的無菌，其工業界的量化標準是≤10-6，制訂修訂某個質量標準或條款，務必有科學的依據，監管部門及企業均應予關注中國人多，須特別珍惜社會資源！GMP“新”老標準比較區域98版風速、換氣次數新版風速、換氣次數增至%AA風速：~0.25米/秒A風速：0.45±20%米/秒180%無菌操作B+AC+A：A風速0.25米/秒，換氣次數約400次/hr；萬級：一般按25次/hr，綜合后約100次/hr左右B+A級：A風速0.45米/秒，換氣次數約為650次/hr；輔助房間等應適當提高，B級有A級層流貢獻30~45次/hr，綜合后150次/hr左右150%C配液區一般C區：25次/hr一般C區：~25次/hr基本相當C+A灌裝間：~100次/hrC+A區灌裝間：~100次/hr基本相當D原30萬級：~12次/hr~15次/hr略有增大壓差5pa，空氣損耗約0.8次/hr10pa，空氣損耗1.4次/hr略有增大軋蓋級別：WHO沒有明確規定B+A的要求歐美及WHO懸浮粒子分類對照表WHO（GMP）美國（209E）美國（習慣分類）ISO/TC（209）EEC（GMP）AM3.5100ISO5ABM3.5100*ISO5BCM5.510000ISO7CDM6.5100000ISO8D資料來源：WHO無菌藥品第4節-2006表3潔凈區空氣懸浮微粒分類系統對照表美國標準：*無菌藥品生產指南-2004-09-中英對照050402.doc中實際上并無A、B、C、D的提法WHO-微生物限度指標表1：微生物污染限度a：級別b浮游菌CFU/m3沉降碟（

90mm）CFU/4小時c接觸碟（

55mm）CFU/碟5指手套CFU/手套A

1

1

1

1B10555C1005025－D20010050－a.表中各數值均為平均值。潔凈區分類見4.1。b.潔凈區四個等級的懸浮微粒分類標準見表2。c.單個沉降碟的暴露時間可少于4小時。Individualsettleplatesmaybeexposedforlessthan4hours.1碟×4h=2碟×2h防蟲濾器防蟲濾器新風新風高濕排風除濕干燥風化學轉輪除濕機初效中效初效＋中效過濾值班風機多葉調節閥送風機新風送風管表冷器＋加熱器防蟲風罩排風熏蒸排氣鋁板網風口回風表冷器高效過濾器24±2℃50±10%RH>5Pa高效過濾中效過濾低噪音風機循環回風24±2℃45±10%RH>30Pa簾膜A級區B區=無菌控制

C=萬級區回風

10萬級區HHCCCCA級區潔凈區的劃分示意更衣圖例限度檢查無菌檢查平碟準備樣品消毒物流換鞋樣品準備消毒劑緩沖更衣消毒更衣真菌培養細菌培養實驗臺走廊走廊樣品進入實驗臺實驗臺實驗臺一萬級無菌控制區-B微生物實驗室的級別萬級10萬脫包暫存備件緩沖洗瓶灌裝凍干機房緩沖干熱洗瓶電控走廊工長辦工長辦緩沖前室緩沖廢物無菌分裝物料存滅菌后拆包清潔膠塞存壓蓋不合格緩沖燈檢走廊潔具緩沖二更穿無菌衣緩沖更鞋脫衣穿無菌衣穿無菌衣脫衣更衣更衣走廊粉針容器消毒凍干物料處理緩沖緩沖緩沖膠塞機房清潔滅菌A級微生物污染風險設計示例過濾配液潔具廢物C-萬級B-百級凍干平面布置圖滅菌裝盒電氣柜中央控制WFI公用系統凍干機配液B配液A緩沖WFI清潔備件緩沖更衣消毒洗瓶物流更衣脫衣清洗烘干備件庫小瓶流向已軋蓋小瓶半成品貯放軋蓋裝盒原料膠塞更衣滅菌機房包裝滅菌干熱工藝走廊工藝走

廊機房A-局部小車脫穿洗滅菌準備微生物室布局-獨立系統？滅菌、清洗培養基配制微生物實驗室易耗品辦公室