第四章

藥理學

第一節藥理學的性質與任務

研究藥物與機體（包括病原體）相互作用的規律及其原理，是為臨床合理用藥防治疾病提供基本理論的醫學基礎學科。一

藥理學的概念及與其他學科的關系（一）藥理學（pharmacology）的概念

硝酸甘油片劑使用說明

硝酸甘油片

通用名、曾用名、商品名、英文名、漢語拼音。主要成分及其化學名稱、及其結構式。化學藥品說明書的總體構成【性狀】【藥理毒理】【藥代動力學】【適應癥】【用法用量】【不良反應】【禁忌癥】【注意事項】【孕婦及哺乳期婦女用藥】【兒童用藥】【老年患者用藥】【藥物相互作用】【藥物過量】【規格】【貯藏】

【包裝】【有效期】【批準文號】【生產企業】等

【藥品名稱】硝酸甘油片劑通用名：硝酸甘油片英文：NitroglycerinTablets

拼音：XiaosuanganyouPian

主要成分：硝酸甘油MC3H5N3O9=227性狀：白色片規格：0.5mg/片貯藏：遮光、密封、在陰涼處保存結構式？藥理毒理主要藥理作用是松弛血管平滑肌硝酸甘油擴張動靜脈血管床，以擴張靜脈為主硝酸甘油釋放氧化氮（NO），NO與內皮舒張因子相同，激活鳥苷酸環化酶，使平滑肌和其他組織內的環鳥苷酸（cGMP）增多，導致肌球蛋白輕鏈去磷酸化，調節平滑肌收縮狀態，引起血管擴張。其作用強度呈劑量相關性。外周靜脈擴張，使血液潴留在外周，回心血量減少，左室舒張末壓（前負荷）降低。擴張動脈使外周阻力（后負荷）降低。動靜脈擴張使心肌耗氧量減少，緩解心絞痛。藥理毒理治療劑量可降低收縮壓、舒張壓和平均動脈壓，有效冠狀動脈灌注壓常能維持，但血壓過度降低或心率增快使舒張期充盈時間縮短時，有效冠狀動脈灌注壓則降低。使增高的中心靜脈壓與肺毛細血管楔嵌壓、肺血管阻力與體循環血管阻力降低。

心率通常稍增快，估計是血壓下降的反射性作用。心臟指數可增加、降低或不變。左室充盈壓和外周阻力增高伴心臟指數低的患者，心臟指數可能會有增高。相反，左室充盈壓和心臟指數正常者，靜脈注射用藥可使心臟指數稍有降低。

尚無評價其致癌性的長期動物試驗。

藥代動力學

舌下含服

口服立即吸收，生物利用度80%。舌下給藥約2～3分鐘起效、5分鐘達到最大效應，血藥濃度峰值為2～3ng/ml，作用持續10～30分鐘，半衰期約1～4分鐘。

因肝臟首過效應，生物利用度僅為8%

血漿蛋白的結合率約為60%。主要在肝臟代謝，中間產物為二硝酸鹽和單硝酸鹽，終產物為丙三醇。兩種主要活性代謝產物1,2-和1,3-二硝酸甘油與母體藥物相比，作用較弱，半衰期更長。代謝后經腎臟排出。

禁忌癥

禁用于心肌梗塞早期（有嚴重低血壓及心動過速時）、嚴重貧血、青光眼、顱內壓增高和已知對硝酸甘油過敏的患者。還禁用于使用枸櫞酸西地那非（萬艾可）的患者，后者增強硝酸甘油的降壓作用。適應癥用法用量用于冠心病心絞痛的治療及預防，也可用于降低血壓或治療充血性心力衰竭。片劑：成人一次用0.25～0.5mg（1片）舌下含服。每5分鐘可重復1片，直至疼痛緩解。如果15分鐘內總量達3片后疼痛持續存在，應立即就醫。在活動或大便之前5～10分鐘預防性使用，可避免誘發心絞痛。

⑴頭痛：可于用藥后立即發生，可為劇痛和呈持續性。⑵偶可發生眩暈、虛弱、心悸和其他體位性低血壓的表現，尤其在直立、制動的患者。⑶治療劑量可發生明顯的低血壓反應，表現為惡心、嘔吐、虛弱、出汗、蒼白和虛脫。⑷暈厥、面紅、藥疹和剝脫性皮炎均有報告。不良反應注意事項

⑴應使用能有效緩解急性心絞痛的最小劑量，過量可能導致耐受現象。片劑用于舌下含服，不可吞服。⑵小劑量可能發生嚴重低血壓，尤其在直立位時。舌下含服用藥時患者應盡可能取坐位，以免因頭暈而摔倒。⑶應慎用于血容量不足或收縮壓低的患者。⑷誘發低血壓時可合并反常性心動過緩和心絞痛加重。⑸可使肥厚梗阻型心肌病引起的心絞痛惡化。⑹可發生對血管作用和抗心絞痛作用的耐受性。⑺如果出現視力模糊或口干，應停藥。劑量過大可引起劇烈頭痛。老年患者用藥

尚不明確

兒童用藥

用于冠心病心絞痛的治療及預防，也可用于降低血壓或治療充血性心力衰竭。兒童患者用藥的安全性和效果尚不確定。

孕婦及哺乳期婦女用藥藥物相互作用⑴中度或過量飲酒時，使用本藥可致低血壓。⑵與降壓藥或血管擴張藥合用可增強硝酸鹽的致體位性低血壓作用。⑶阿司匹林可減少舌下含服硝酸甘油的清除，并增強其血流動力學效應。⑷使用長效硝酸鹽可降低舌下用藥的治療作用。⑸枸櫞酸西地那非（萬艾可）加強有機硝酸鹽的降壓作用。⑹與乙酰膽堿、組胺及擬交感胺類藥合用時，療效可能減弱。

藥物過量過量可引起嚴重低血壓、心動過速、心動過緩、傳導阻滯、心悸、循環衰竭導致死亡、暈厥、持續搏動性頭痛、眩暈、視力障礙、顱內壓增高、癱瘓和昏迷并抽搐、臉紅與出汗、惡心與和嘔吐、腹部絞痛與腹瀉、呼吸困難與高鐵血紅蛋白血癥。要想使化學物質轉變成藥物,首先要進行藥理學研究pharmackon(藥物或毒物)logos(詞或論文)pharmacology藥理學研究目的充分發揮藥物的治療效果，提高用藥安全性，盡可能減少不良反應，為臨床合理用藥提供依據為開發研究新藥或新劑型提供實驗資料闡明藥物作用機制，進一步了解機體的生理生化過程的本質藥物效應動力學,簡稱藥效學

研究在藥物影響下機體功能如何發生變化，即研究藥物的生化、生理作用和藥物的作用機理

。藥物代謝動力學，簡稱藥動學

研究藥物本身在體內的過程，即機體對藥物進行處理?包括藥物的吸收、分布、生物轉化和排泄主要包括：有機體藥物藥動學藥效學

藥理學首先是一門基礎科學

它應用生物化學、生理學、生物學以及其他許多生物科學分支的知識、概念和技術在整體、器官、細胞或分子水平上研究藥物在任何一種動物的動態過程及其發揮的作用。因此,藥理學是以生理學、生化學、病理學等為基礎的橋梁學科。

例如臨床上對于心絞痛治療

（二）藥理學與其他學科的關系

藥理學又是一門臨床應用科學

二、藥理學發展簡史（一）本草階段，或稱藥物學階段

這個階段的主要內容是用文字記錄了人類從史前以來用藥物治療疾病的經驗。《神農本草經》《本草綱目》收載藥物1892種，對藥物的生態、形態、性味、功能作了比較系統的記述

希臘蓋倫（Galen，公元130-200）

實驗藥理學的創始標志著這一階段的開端（二）近代藥理學階段

化學治療學

藥理學與合成化學的密切關系，使藥理學和制藥化學工業結成不可分離的伙伴藥理學逐漸形成

一些生理學家觀察和證實了化學成分的藥效和毒性意大利生理學家通過對千余種藥物進行動物實驗認為天然藥物都有其活性德國學者用狗證明嗎啡有鎮痛作用法國學者用青蛙證明士的寧作用于脊髓受點（體）概念

Langley提出的經Ehrlich命名的受點（體）概念現代藥理學的開端

德國Bucheim（1820-1879）建立第一個藥理學實驗室三、現代藥理學階段

Clark推廣Langley和Ehrlich倡議的受點（體）學說

化學治療藥物和抗生素的發現，以及20世紀五十和六十年代了新藥“爆炸”性發展，刺激了藥理學對藥物構效關系、作用機制和體內代謝過程的研究我國近代藥理學進展始于20世紀20年代化學學科的發展

如從麻黃中分離提取的麻黃堿確定為麻黃的有效成分由此開發出一系列的抗哮喘藥和升壓藥

陳克恢（1898—1988），藥理學家。長期致力于中藥藥理研究，是20世紀國際藥理學的一代宗師，也是現代中藥藥理學研究的創始人。現代藥理學之父

（三）現代藥理學階段

臨床藥理學形成

從大量天然和合成化合物中篩選出來的藥物還要求經過嚴格的臨床試用的評價

定量藥理學和臨床藥理學的發展使藥理學成為在基礎醫學科學中最早和最多應用生物統計學的學科

從藥理學科發展起來的受點（體）學說自上個世紀七十年代已經成為包括臨床醫學在內的生物醫學和藥學科學所有共有的基礎理論。

三

藥理學分支

向不同生理系統或病理系統發展的如神經藥理學、心血管藥理學、平滑肌藥理學、激素藥理學、生殖藥理學、化學治療學、免疫藥理學。

向微觀發展的藥理學分支如

細胞藥理學，細胞電藥理學、分子藥理學和受體藥理學

向宏觀發展的藥理學分支如

臨床藥理學（包括藥代動力學和藥效動力學）、中藥藥理學。第二節

藥理學研究內容臨床上醫生遵循藥效學與藥動學的基本原則,根據病人的病情選擇合適的藥物，使藥物在其體內達到最佳效應濃度，而且不良反應最小，以達到最佳治療目的。了解了藥物濃度和效應之間的關系，臨床醫師就可以針對每個病人的具體的生理或病理狀態調整藥物的使用一

藥效動力學（pharmacodynamics）

對藥物作用和作用機制的研究。闡明藥物作用及其作用機制以及研究藥物作用與劑量間的關系和規律其目的在于為臨床合理用藥和研制新的、療效更好的藥物提供堅實的基礎。是指藥物對機體生理、生化機能所引起的變化或效應?（一）藥物作用1、藥物作用的選擇性：是指機體的各組織器官對藥物的敏感性不同。它是藥物分類的依據。原因：

①藥物與組織親和力大

②組織細胞對藥物的反應性高。意義：

①選擇性高,活性高,針對性強；

②選擇性低,作用廣,針對性不強,不良反應多。藥物作用的一般規律：

選擇性和兩重性2、藥物作用的兩重性治療作用不良反應對因治療：針對病因治療。用抗菌藥殺滅病原微生物，以控制傳染病對癥治療：用藥改善疾病癥狀。用解熱鎮痛藥使發熱病人體溫下降（1）治療作用：能達到對疾病防治效果的作用。急則治標,緩則治本,二者同等重要某些情況下應標本兼治。1）副作用

藥物在治療量時,出現的與治療目的無關的不適反應。2）毒性反應

藥物在體內達到最小中毒量時,引起的不良反應。3）變態反應(過敏反應)

機體受藥物刺激時,發生的異常免疫反應。(PC)

（2）不良反應是指引起生理生化過程紊亂或結構改變等

危害機體的作用。5）后遺效應

停藥后血藥濃度降至有效濃度以下時，仍有殘留的生物效應。6）特質反應大半是由于個體生化機制異常所致，多與遺傳有關。4）停藥反應是指突然停藥后原有疾病的加劇，又稱回躍反應，例如長期服用可樂定降壓，停藥次日血壓將激烈回升。

（二）作用機制

它是對藥物為什么起作用和怎樣起作用所做的某種推理和解釋。也包括藥物產生作用或效應的初始作用部位或關鍵部位的闡明。1、從藥物的化學結構探討其作用，可將藥物分成結構特異性藥物結構非特異性藥物。

結構非特異性藥物：其作用主要取決于分子的物理或物理化學性質

結構特異性藥物：產生生物活性的類型和強度主要是因為化學結構的特異性。

這類藥物的化學反應性、分子形狀、體積和表面積、立體化學狀況、功能基配置、電荷分布（共軛或誘導效應），以及同受體結合的可能模式，都會對活性產生不同程度的影響

（1）受體研究的由來（2）受體的基本概念與特性是存在于細胞膜或細胞內的能與特異性配體結合，并可進一步引起生物效應的大分子化合物如蛋白質、核酸等。

3、受體的分類（與G蛋白偶聯的受體

）2、受體學說激素遞質藥物

受體效應器離子或分子的傳輸酶的激活或失活激素或遞質的釋放生物效應配體（三）藥物的量效關系藥理效應與劑量在一定范圍內成比例，即劑量-效應關系。1．量反應藥理效應是連續增減的量變如:心率、血壓、尿量、血糖濃度等。2．質反應有些藥理效應只能用全或無、陽性或陰性表示A藥物[A]mol/L0效應3.半數有效量能引起50%陽性反應或50%最大效應的濃度或劑量,分別用半數有效濃度(EC50)及半數有效劑量（ED50）表示。如果效應指標為死亡則可改用半數致死濃度(LC50)、半數致死劑量（LD50）表示。可以用這些指標比較兩藥的作用強度和毒性大小。

4.治療指數(TI)TI=LD50ED50

安全指數=LD5ED95此數值越大越安全二藥物體內過程與藥物代謝動力學（一）藥物的體內過程

血藥濃度隨時間而變化的規律進行研究

它不僅是現代藥理學的重要組成部分，而且在新藥設計、提高療效與減少毒性、優選用藥方案與改進藥物劑型等方面都具有重要的理論指導意義

1藥物通過生物膜的轉運（１）被動轉運：

分子量小、脂溶性大的、極性小的藥物容易以這種方式通過。特點：（1）由高濃度側向低濃度側轉運（2）速度與膜兩側濃差成正比（3）不消耗ATP

（4）無載體三種類型：簡單擴散、易化擴散、濾過（２）主動轉運藥物的轉運FreeBound組織器官SYSTEMICCIRCULATION游離型藥結合型藥吸收排泄生物轉化靜脈內給藥無吸收過程其它給藥途徑按吸收速度排序：

吸入→舌下→直腸→肌注→皮下→口服→皮膚2吸收

吸收速率主要取決于藥物的理化性質、劑型、劑量與給藥途徑，可供吸收部位的面積與血流量等首過效應胃肝門靜脈肝靜脈血液循環腸口服膽排出下腔靜脈腎臟排出

如果藥物在腸腔內不被破壞，經胃腸道吸收的藥物都要經過腸粘膜與門靜脈而進入肝臟。首過消除是指某些藥物經腸壁或肝臟轉化使其進入體循環藥量減少的一種現象。口腔吸收、直腸吸收沒有首過效應藥物的藥動學過程藥物制劑藥物顆粒崩解或釋放胃腸道肝外周室（組織）中央室（血液）

游離型蛋白結合型溶解膽汁糞便吸收途徑：胃腸，舌下，直腸，眼，鼻粘膜，肺泡，皮膚等。作用部位生物效應代謝產物排泄重吸收代謝（滅活，活化）（尿、膽汁等）（腎小管、肝腸循環）分布組織儲存體外

藥物在體內的分布多數是不均勻的，并且處于動態平衡狀態中，即隨藥物的吸收與排泄不斷變化著。藥理作用強度取決于藥物在靶器官的濃度。與血漿蛋白結合藥物的體內再分布(sodiumthiopental)：藥物首先分布到血流豐富的組織器官，然后再向分布容積大的組織轉移，稱之為重分布。

體內屏障血腦屏障(阿托品季銨化變為甲基阿托品后不能通過血腦屏障)

胎盤屏障3分布硫噴妥鈉腦脂肪分布再分布

4生物轉化藥物在體內發生的化學結構改變。（1）第一相反應：氧化、還原、水解。（2）第二相反應：結合（與葡萄糖醛酸、硫酸、乙酰基、氨基酸、谷胱甘肽、甲基等）意義（1）促進

藥物排泄體內的藥物主要在肝內通過生物轉化為極性高的水溶性代謝產物而利于排出體外。

（2）使藥理活性改變滅活、產生活性代謝物、產生毒性代謝物

(肝藥酶)

5

排泄

腎臟是大多數藥物排泄的重要器官，經膽汁排泄也較重要，某些藥物也可從肺、乳腺、唾液腺或汗腺排出。

進行肝腸循環的藥物排泄減慢，抑制肝腸循環可促進藥物排泄。如強心甙中毒時可用考來烯胺來抑制肝腸循環，促進藥物排泄。影響因素:

腎功能,尿液酸堿度,競爭性分泌肝腸循環

（gluoside）首過效應胃肝門靜脈肝靜脈血液循環腸口服膽排出肝腸循環下腔靜脈腎臟排出（二）藥物代謝動力學估價藥物的治療和毒性作用選擇和調整藥物劑量和給藥間隔時間1.體內藥量變化的時間過程

藥時曲線劑量

血漿藥物濃度

作用部位的濃度效應的強度給藥途徑與藥-時曲線血藥濃度時間（小時）

半衰期(Half-lifetime,t

1/2)

一般是指血藥濃度下降一半所需要的時間。2

生物利用度

bioavailability

指藥物吸收進入血液循環的程度和速度。生物利用度是描述藥物吸收過程的總結果，與吸收并不是同義詞。因為有時藥物吸收盡管很完全，但由于首過消除的影響，生物利用度也可以很低。

制劑中的差異，使不同工廠生產或同一工廠生產不同批號的同一產品，生物利用度可以不同。

藥物自血漿的消除是指進入血液循環的藥物由于分布、代謝和排泄，其血中濃度不斷衰減的過程。(1)一級消除動力學其消除速率與血藥濃度成正比，即單位時間內按恒定比例消除。

(2)

零級消除動力學是指血藥濃度按恒定消除速度進行消除，與血藥濃度無關，又稱定量消除。在多數情況下，零級動力學消除是由于體內藥量過大，機體只能以最大能力將藥物消除。例如飲酒過量時，一般常人只能以每小時10毫升乙醇恒速消除。當血藥濃度降至最大消除能力以下時，則按一級動力學消除。

3.藥物消除動力學4

表觀分布容積

Vd

是指在體內達到動態平衡時血藥濃度(c)與體內藥量(D)的比值：

Vd=D/c

它反映藥物在體內分布范圍或藥物與組織中生物大分子結合的程度。5

清除率

指單位時間內藥物自體內完全消除的表觀分布容積分數，即單位時間內多少容積血中藥量被消除。

0.14L/kg~0.３L/kg

~0.4L/kg~

0.6L/kg

６多次恒速給藥

臨床治療為了維持有效血藥濃度，通常采用等劑量等時間