Chapter21

離子通道概論及鈣通道阻滯藥IntroductiontoIonChannels

&CalciumChannelBlockers121.離子通道概論及鈣通道阻滯藥第一節離子通道概論位置：細胞膜蛋白質功能：離子進出細胞之用意義：電活動的基礎（RP、AP）調節：膜電位，受體分類：電壓門控、化學門控；

Na+，K+，Ca2+，Cl-等狀態：靜息，激活，失活221.離子通道概論及鈣通道阻滯藥一、離子通道研究簡史Patch-clamp技術新藥開發Na+,Ca2+,K+,Cl-等電流分子生物學技術單細胞電流記錄離子通道的結構與功能藥物作用機制基因克隆及蛋白表達通道蛋白功能測定321.離子通道概論及鈣通道阻滯藥ErwinNeherBertSakmann

◎1976-1981開創膜片鉗技術◎

1991諾貝爾生理或醫學獎

Patchclamp421.離子通道概論及鈣通道阻滯藥Patch-clamp(膜片鉗)技術探頭計算機模數轉換膜片鉗放大器樣品池單細胞521.離子通道概論及鈣通道阻滯藥Patch-clamp(膜片鉗)技術K+Ca2+Na+++-電極電極--621.離子通道概論及鈣通道阻滯藥二、離子通道的特性(1)選擇性（selectivity）Na+通道，K+通道，Cl-通道,Ca2+通道(2)門控性（gating）化學門控：膜外側化學信號控制電壓門控：膜兩側電位差控制721.離子通道概論及鈣通道阻滯藥激活門激活門激活門失活門失活門失活門Na+Ca2+K+靜息態失活態激活態復活離子通道的門控特征除極化復極化21.離子通道概論及鈣通道阻滯藥三、離子通道分類（一）根據激活的方式分類：1、電壓門控離子通道(voltagegatedchannels)

Voltage-dependent；Time-dependent2、化學門控離子通道(ligandgatedchannels)

遞質與蛋白分子上的結合位點結合而開啟（二）根據選擇通透的離子分類鈉通道、鈣通道、鉀通道、氯通道921.離子通道概論及鈣通道阻滯藥1、鈉通道(sodiumchannels)均為電壓門控離子通道。已克隆9種基因功能：維持細胞膜興奮性及傳導性位置：心臟、神經、肌肉細胞特征：①電壓依賴性②激活、失活速度快③有特異性激動劑和阻滯劑1021.離子通道概論及鈣通道阻滯藥2、鈣通道(calciumchannels)1、電壓門控性：L

TN

PQR亞型已確定心肌細胞存在L-型和T-型兩種是外鈣內流的主要途徑2、受體調控性：IP3Rs，RyRs存在細胞器上，是儲鈣釋放的主要途徑第二信使(IP3、Ca2+)→激活受體→通道開放→內鈣釋放故稱為細胞內受體門控離子通道1121.離子通道概論及鈣通道阻滯藥3、鉀通道(potassiumchannels)分布廣泛，目前亞型最多，作用最復雜。1987年克隆出第一個亞型的基因，現幾十個亞型。類型：1、電壓依賴性鉀通道：Ikr，Iks，Ito，If等2、鈣依賴性鉀通道：

BKCa，IKCa，SKCa等3、內向整流鉀通道：IK1等4、配體敏感鉀通道：KATP，KAch等功能：主要是K+外流，調節細胞膜的膜電位和興奮性，影響平滑肌的舒縮活性1221.離子通道概論及鈣通道阻滯藥分布：興奮性細胞膜非興奮性細胞膜：如肥大細胞細胞器質膜：溶酶體、線粒體9種亞型之一：γ-氨基丁酸受體(GABA-R)

屬配體門控Cl-通道，分布在CNS4、氯通道(chloridechannels)GABA與GABAA受體結合→氯通道開放→Cl-內流→細胞膜超極化→突觸后抑制1321.離子通道概論及鈣通道阻滯藥ScienceVol280,April1998ABC21.離子通道概論及鈣通道阻滯藥四、離子通道的生理功能1、決定細胞的興奮性、不應性和傳導性2、介導興奮-收縮偶聯和興奮分泌偶聯3、調節血管平滑肌的舒縮活動4、參與細胞跨膜信號轉導過程5、維持細胞正常形態和功能完整性1521.離子通道概論及鈣通道阻滯藥第二節作用于離子通道的藥物一、作用于鈉通道的藥物鈉通道阻滯劑：1、局麻藥：普魯卡因2、抗癲癇藥：苯妥英鈉、卡馬西平3、抗心律失常藥：奎尼丁1621.離子通道概論及鈣通道阻滯藥二、作用于鉀通道的藥物（一）鉀通道阻滯藥(potassiumchannelsblockers,PCBs)1、選擇性：蜂毒明肽、蝎毒(CTX)2、非選擇性：四乙基胺（TEA）

4-氨基吡啶（4-AP）用于肌肉麻痹，中樞抑制3、磺酰脲類降糖藥：格列苯脲4、Ⅲ類抗心律失常藥：胺碘酮、索他洛爾1721.離子通道概論及鈣通道阻滯藥（二）鉀通道開放藥(potassiumchannelsopeners,PCOs)根據化學結構分7組用于治療高血壓、心絞痛和心肌梗塞、充血性心衰，有心肌保護作用等21.離子通道概論及鈣通道阻滯藥第三節鈣通道阻滯藥(calciumchannelblockers，CCB)1921.離子通道概論及鈣通道阻滯藥概念：是一類阻滯Ca2+從細胞外液經電壓依賴性Ca2+通道流入細胞內的藥物，又稱鈣拮抗藥(calciumantagonists)

概述鈣離子的生理意義參與生物信息傳遞、心臟起搏、肌肉收縮、神經遞質釋放、腺體分泌等2021.離子通道概論及鈣通道阻滯藥一、鈣拮抗藥的分類（一）選擇性鈣拮抗藥1.二氫吡啶類（DHPs）：

硝苯地平（nifedipine）、尼卡地平、尼莫地平等2.苯并噻氮卓類（硫氮卓類，BTZs）：

地爾硫卓（diltiazem）等3.苯烷胺類（PAAs）：

維拉帕米（verapamil）等（二）非選擇性鈣拮抗藥普尼拉明、芐普地爾、卡羅維林、氟桂利嗪等2121.離子通道概論及鈣通道阻滯藥二、鈣拮抗藥的作用機制α亞基：貫穿細胞膜內外側，是主要功能單位

---與鈣拮抗藥結合→通道蛋白質構象變化→阻礙Ca2+經過通道進入細胞內（非藥物單純阻塞通道所致）。

2221.離子通道概論及鈣通道阻滯藥1.通道的機能狀態與藥物的理化性質：靜止態：通道關閉，但可被激活；激活態：通道開放，Ca2+轉運;

維拉帕米，地爾硫卓：具有親水分子降低開放速率失活態：通道關閉，不能被激活。

硝苯地平：具有疏水分子延長失活時間21.離子通道概論及鈣通道阻滯藥

Nif失活態(d=1,f=0)

細胞膜外側

細胞膜內側靜止態(d=0,f=1)

電壓依賴性鈣通道的三種狀態及門控系統去極化復極化(復活)

(失活）

Ca2+激活態(d=1,f=1)Ver2421.離子通道概論及鈣通道阻滯藥2.頻率依賴性:

通道開放越頻繁，阻滯作用越強對房室結作用占優勢

對心臟選擇性高；維拉帕米，地爾硫卓3.電壓依賴性:

除極水平越高，阻滯作用越強擴血管作用占優勢

對血管選擇性高硝苯地平

21.離子通道概論及鈣通道阻滯藥三、鈣拮抗藥的藥理作用1.對心肌的作用（1）負性肌力作用(直接作用)

間接作用：擴血管、降血壓→反射性交感神經興奮→正性肌力（硝苯地平作用強）2621.離子通道概論及鈣通道阻滯藥（2）負性頻率和負性傳導作用抑制竇房結4相Ca2+內流→4相除極速度↓→自律性↓→心率↓抑制房室結0相Ca2+內流→0相除極速度↓→房室傳導↓整體---反射性交感神經興奮---部分抵消維拉帕米、地爾硫卓：作用強硝苯地平：作用弱21.離子通道概論及鈣通道阻滯藥2.對平滑肌的作用（1）血管平滑肌全身小A舒張→外周阻力→BP↓冠A舒張：大輸送血管、小阻力血管、側枝血管舒張腦血管：尼莫地平、氟桂利嗪作用較強舒張腎臟小動脈→利尿

（2）其他平滑肌松弛支氣管平滑肌：防治哮喘較大劑量松弛胃腸道、輸尿管及子宮平滑肌：解痙作用，以苯烷胺類的作用最強21.離子通道概論及鈣通道阻滯藥3.抗動脈粥樣硬化作用①阻止鈣超負荷造成的動脈壁損害②抑制血管平滑肌（VSMC）增殖和動脈基質蛋白合成，增加血管壁的順應性。③抑制脂質過氧化，保護內皮細胞④降低細胞內膽固醇的水平21.離子通道概論及鈣通道阻滯藥4.對紅細胞和血小板結構和功能的影響（1）對紅細胞的影響減輕Ca2+超負荷對紅細胞的損傷，增加紅細胞變形能力，降低血液粘滯性（2）對血小板活化的抑制作用5.對腎臟功能的影響增加高血壓病人腎血流量，但對腎小球濾過率的影響小；有排鈉利尿作用。21.離子通道概論及鈣通道阻滯藥四、鈣拮抗藥的臨床應用1、高血壓：理想的抗高血壓作用2、心絞痛(anginapectoris)：變異型：休息時發作，冠脈痙攣引起。

Ca2+拮抗藥是首選藥(硝苯地平）穩定型：勞累、激動時發作。三類藥物均可使用不穩定型：較嚴重，無明顯誘因，晝夜都可發作維拉帕米和地爾硫卓效果好3121.離子通道概論及鈣通道阻滯藥3、心律失常：室上性心動過速首選維拉帕米

4、腦血管疾病：尼莫地平、氟桂利嗪等用于腦血管痙攣、血管性頭痛

5、其他：

雷諾病—尼莫地平、硝苯地平預防動脈粥樣硬化

支氣管哮喘、急性胃腸痙攣性腹痛、痛經等—維拉帕米對抗腫瘤藥物耐藥性（腫瘤耐藥