《血液腫瘤免疫及靶向藥物治療相關(guān)性感染預(yù)防及診治中國(guó)專家共識(shí)(2025年版)》解讀匯報(bào)人：xxx2025-04-25目錄02免疫治療藥物相關(guān)感染管理01共識(shí)背景與制定意義03分子靶向藥物相關(guān)感染管理04感染診斷與分級(jí)處理05特殊人群與新興療法注意事項(xiàng)06國(guó)內(nèi)實(shí)踐與未來展望共識(shí)背景與制定意義01免疫及靶向治療的發(fā)展現(xiàn)狀新型藥物涌現(xiàn)近年來，CD19/CD3雙抗、BCMA-CAR-T、BTK抑制劑等免疫及靶向藥物在血液腫瘤領(lǐng)域取得突破性進(jìn)展，顯著提高了淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等疾病的緩解率，但伴隨的感染風(fēng)險(xiǎn)需系統(tǒng)管理。治療模式轉(zhuǎn)變中國(guó)本土化數(shù)據(jù)積累從傳統(tǒng)化療向精準(zhǔn)靶向治療過渡，如PD-1/PD-L1抑制劑在霍奇金淋巴瘤中的應(yīng)用，使得感染譜從粒細(xì)胞缺乏相關(guān)感染轉(zhuǎn)向免疫微環(huán)境失衡導(dǎo)致的機(jī)遇性感染。隨著國(guó)產(chǎn)原研藥（如澤布替尼、信迪利單抗）的上市，亟需基于中國(guó)人群的感染防控?cái)?shù)據(jù)指導(dǎo)臨床實(shí)踐，填補(bǔ)國(guó)際指南的空白區(qū)域。123病原體譜復(fù)雜化除傳統(tǒng)細(xì)菌感染外，免疫治療顯著增加真菌（如肺孢子菌）、病毒（EBV再激活）及非典型病原體（諾卡菌）感染風(fēng)險(xiǎn)，診斷需結(jié)合二代測(cè)序等新技術(shù)。治療相關(guān)性感染的臨床挑戰(zhàn)時(shí)間窗特殊性不同藥物感染高峰差異顯著，如CD19-CAR-T治療后3個(gè)月內(nèi)以細(xì)胞因子風(fēng)暴相關(guān)膿毒癥為主，而BTK抑制劑長(zhǎng)期使用可能引發(fā)慢性隱匿性真菌感染。多學(xué)科協(xié)作需求感染表現(xiàn)常與藥物不良反應(yīng)（如免疫相關(guān)性肺炎）重疊，需血液科、感染科、影像科聯(lián)合開展MDT討論，建立快速鑒別診斷流程。國(guó)內(nèi)外指南制定背景與必要性循證醫(yī)學(xué)證據(jù)更新2024年《Blood》發(fā)表的國(guó)際多中心研究證實(shí)，預(yù)防性使用磺胺甲噁唑可使CAR-T治療患者肺孢子菌肺炎發(fā)生率降低72%，此類關(guān)鍵證據(jù)需及時(shí)納入指南。中國(guó)特殊國(guó)情考量我國(guó)結(jié)核病、乙肝攜帶者基數(shù)大，共識(shí)特別強(qiáng)調(diào)免疫治療前必須完成HBV-DNA篩查和結(jié)核潛伏感染評(píng)估，并給出具體干預(yù)閾值（如HBV-DNA>1000IU/mL需預(yù)防性抗病毒）。規(guī)范化診療缺口調(diào)研顯示國(guó)內(nèi)僅37%醫(yī)院建立靶向治療感染防控路徑，本共識(shí)首次提出分級(jí)管理策略（高危/中危/低危分層）及對(duì)應(yīng)監(jiān)測(cè)頻率（如高危組每周CMV-DNA檢測(cè)）。免疫治療藥物相關(guān)感染管理02抗CD20單抗（如利妥昔單抗）：通過靶向B細(xì)胞表面CD20抗原清除B細(xì)胞，顯著增加細(xì)菌（如肺炎鏈球菌）、病毒（如HBV再激活）及機(jī)會(huì)性感染（如PJP）風(fēng)險(xiǎn)，需長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)免疫重建情況。PD-1/PD-L1抑制劑（如帕博利珠單抗）：通過解除T細(xì)胞抑制增強(qiáng)抗腫瘤免疫，但可能誘發(fā)免疫相關(guān)性肺炎（發(fā)生率3-5%）和結(jié)腸炎，需與感染性肺炎進(jìn)行鑒別診斷。CAR-T細(xì)胞療法：因細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和長(zhǎng)期B細(xì)胞耗竭，需警惕重癥細(xì)菌敗血癥、真菌（如曲霉）及病毒（如CMV）感染，預(yù)處理方案中需包含抗感染prophylaxis。抗CD38單抗（如達(dá)雷妥尤單抗）：主要影響漿細(xì)胞功能，導(dǎo)致低丙種球蛋白血癥，常見呼吸道感染和帶狀皰疹復(fù)發(fā)，建議定期檢測(cè)IgG水平并補(bǔ)充免疫球蛋白。主要免疫治療藥物分類（抗CD20/CD38/PD-1等）B細(xì)胞耗竭抗CD20藥物導(dǎo)致體液免疫缺陷，持續(xù)6-12個(gè)月，使患者易感莢膜細(xì)菌（如肺炎球菌、流感嗜血桿菌），需在治療前4周完成多糖疫苗（PPSV23）接種。T細(xì)胞功能抑制PD-1抑制劑可能引起特定器官（肺、肝、腸道）的免疫過度活化，同時(shí)增加結(jié)核分枝桿菌再激活風(fēng)險(xiǎn)，治療前應(yīng)行T-SPOT.TB篩查。補(bǔ)體系統(tǒng)異常部分雙特異性抗體（如CD3/CD19）可激活補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少相關(guān)膿毒癥，需密切監(jiān)測(cè)ANC并考慮G-CSF支持。黏膜屏障破壞BTK抑制劑（如伊布替尼）抑制PLCγ2信號(hào)通路，增加侵襲性真菌感染（如肺曲霉病）風(fēng)險(xiǎn)，建議高危患者使用泊沙康唑一級(jí)預(yù)防。免疫機(jī)制與感染風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)01020304疫苗接種策略所有患者應(yīng)在治療前2-4周完成滅活疫苗（如流感疫苗、乙肝疫苗）接種，活疫苗（如MMR）僅用于特定免疫恢復(fù)期患者（CD4+>200/μL持續(xù)3個(gè)月）。抗病毒管理HBV陽性患者需在抗CD20治療前啟動(dòng)恩替卡韋預(yù)防（HBsAg+）或監(jiān)測(cè)HBV-DNA（抗-HBc+），皰疹病毒高危人群應(yīng)長(zhǎng)期使用阿昔洛韋預(yù)防。真菌預(yù)防標(biāo)準(zhǔn)接受CAR-T或allo-HSCT聯(lián)合靶向治療者，需采用棘白菌素類（如卡泊芬凈）或三唑類（如伏立康唑）預(yù)防，直至CD4+恢復(fù)至>200/μL且持續(xù)2個(gè)月。細(xì)菌感染預(yù)防對(duì)于B細(xì)胞耗竭療法，推薦復(fù)方新諾明（TMP-SMX）預(yù)防PJP至少3-6個(gè)月，青霉素V鉀可用于脾功能低下患者的肺炎球菌預(yù)防。預(yù)防性措施（疫苗接種/抗菌藥物預(yù)防）分子靶向藥物相關(guān)感染管理03常用靶向藥物（TKI/BCL-2抑制劑等）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）如伊馬替尼、達(dá)沙替尼等，通過阻斷BCR-ABL信號(hào)通路治療慢性髓性白血病，但可能抑制T細(xì)胞功能，增加侵襲性真菌感染（如曲霉菌病）和病毒（如HBV再激活）風(fēng)險(xiǎn)。BCL-2抑制劑（如維奈克拉）PI3K/mTOR抑制劑（如依維莫司）用于急性髓系白血病和慢性淋巴細(xì)胞白血病，顯著降低中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，導(dǎo)致細(xì)菌（如肺炎鏈球菌）和真菌（如念珠菌）感染率升高，需聯(lián)合抗菌預(yù)防。抑制免疫細(xì)胞增殖和功能，易引發(fā)卡氏肺孢子蟲肺炎（PCP）和巨細(xì)胞病毒（CMV）感染，需定期進(jìn)行PCR監(jiān)測(cè)和磺胺類藥物預(yù)防。123細(xì)菌感染占比最高達(dá)45%，提示靶向藥物治療中需優(yōu)先加強(qiáng)細(xì)菌感染的監(jiān)測(cè)與預(yù)防措施。細(xì)菌感染為主病毒感染風(fēng)險(xiǎn)占比35%，凸顯病毒防控在靶向治療中的重要性，需優(yōu)化抗病毒策略。病毒感染次之真菌感染風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低（20%），但仍需警惕免疫抑制患者中的潛在威脅，完善真菌篩查體系。真菌感染較低特異性感染風(fēng)險(xiǎn)（真菌/病毒/細(xì)菌）實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)微生物學(xué)檢查影像學(xué)評(píng)估藥物濃度監(jiān)測(cè)每周全血細(xì)胞計(jì)數(shù)（重點(diǎn)關(guān)注中性粒細(xì)胞<1.0×10?/L）、每月CMV/EBV-DNA定量PCR；TKI治療者每3個(gè)月檢測(cè)HBV-DNA和肝功能。疑似感染時(shí)需進(jìn)行血培養(yǎng)、G試驗(yàn)/GM試驗(yàn)（真菌）、支氣管肺泡灌洗液宏基因組測(cè)序（mNGS）以提高病原體檢出率。對(duì)持續(xù)發(fā)熱患者需盡早行胸部CT排查肺曲霉病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者加做頭顱MRI排除隱球菌感染。使用伏立康唑或泊沙康唑時(shí)需監(jiān)測(cè)血藥濃度（目標(biāo)>1mg/L），調(diào)整劑量以避免肝毒性或治療失敗。治療期間的監(jiān)測(cè)方案感染診斷與分級(jí)處理04微生物學(xué)檢測(cè)包括C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等指標(biāo)，用于評(píng)估感染嚴(yán)重程度和治療反應(yīng)，其中PCT對(duì)細(xì)菌感染特異性較高。炎癥標(biāo)志物動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)影像學(xué)評(píng)估策略胸部CT推薦用于肺部感染早期篩查（尤其真菌感染的特征性結(jié)節(jié)影），腹部超聲/CT用于深部膿腫定位，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染需結(jié)合頭顱MRI增強(qiáng)掃描。要求進(jìn)行血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、尿培養(yǎng)等病原學(xué)檢查，并結(jié)合快速分子診斷技術(shù)（如PCR、宏基因組測(cè)序）提高檢出率，尤其對(duì)免疫抑制患者需覆蓋細(xì)菌、真菌、病毒及非典型病原體。實(shí)驗(yàn)室與影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)輕中重度感染的分層管理輕度感染門診處理針對(duì)無發(fā)熱或低熱、器官功能穩(wěn)定的患者，可口服敏感抗生素（如β-內(nèi)酰胺類或氟喹諾酮類），但需每周復(fù)查炎癥指標(biāo)并警惕免疫抑制患者的病情突變風(fēng)險(xiǎn)。中度感染住院治療需靜脈使用廣譜抗生素（如碳青霉烯類聯(lián)合糖肽類），覆蓋MRSA和銅綠假單胞菌，同時(shí)進(jìn)行病原學(xué)導(dǎo)向治療調(diào)整，必要時(shí)聯(lián)合抗真菌藥物（如棘白菌素類）。重度感染ICU監(jiān)護(hù)除抗感染治療外，需啟動(dòng)血流動(dòng)力學(xué)支持（血管活性藥物）、呼吸輔助（機(jī)械通氣）及免疫調(diào)節(jié)治療（如粒細(xì)胞集落刺激因子），對(duì)于粒缺伴發(fā)熱者需在4小時(shí)內(nèi)完成經(jīng)驗(yàn)性抗生素輸注。重癥感染搶救流程建立中心靜脈通路，完成血培養(yǎng)雙套送檢，立即靜脈輸注美羅培南+萬古霉素+卡泊芬凈的三聯(lián)方案，同時(shí)進(jìn)行血?dú)夥治龊腿樗岜O(jiān)測(cè)評(píng)估組織灌注。黃金1小時(shí)干預(yù)組建血液科、感染科、ICU、微生物實(shí)驗(yàn)室的快速響應(yīng)團(tuán)隊(duì)，每日聯(lián)合查房調(diào)整治療方案，對(duì)耐藥菌感染需引入臨床藥師參與藥物劑量?jī)?yōu)化。多學(xué)科協(xié)作機(jī)制對(duì)72小時(shí)無反應(yīng)者考慮耐藥菌感染或非感染性發(fā)熱，需升級(jí)至多黏菌素B/替加環(huán)素，或啟動(dòng)抗病毒（如西多福韋）、抗結(jié)核（利福平+異煙肼）的聯(lián)合方案。挽救性治療選擇特殊人群與新興療法注意事項(xiàng)05老年/兒童患者個(gè)體化策略老年患者免疫評(píng)估老年血液腫瘤患者常伴隨免疫功能衰退，需在治療前全面評(píng)估T細(xì)胞亞群、免疫球蛋白水平及疫苗接種史，推薦采用低強(qiáng)度預(yù)處理方案以減少感染風(fēng)險(xiǎn)。兒童劑量調(diào)整預(yù)防性抗生素分級(jí)兒童患者代謝差異顯著，需根據(jù)體表面積或藥代動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)調(diào)整靶向藥物劑量，尤其注意BTK抑制劑和BCL-2拮抗劑的肝腎功能影響。老年患者優(yōu)先考慮喹諾酮類預(yù)防G-菌感染，兒童則推薦阿莫西林克拉維酸；侵襲性真菌預(yù)防需結(jié)合當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)數(shù)據(jù)。123CRS期間IL-6水平升高導(dǎo)致黏膜屏障破壞，需在輸注后48小時(shí)內(nèi)啟動(dòng)卡泊芬凈等廣譜抗真菌藥預(yù)防，并持續(xù)監(jiān)測(cè)β-D葡聚糖。CAR-T/BiTE等新療法的感染防控細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）相關(guān)感染CD19CAR-T治療后B細(xì)胞恢復(fù)期可能長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月，建議每月靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）維持IgG>400mg/dL，同時(shí)接種滅活疫苗需延遲至輸注后6個(gè)月。長(zhǎng)期B細(xì)胞耗竭管理Blina-tumomab治療期間CD3+T細(xì)胞過度活化可能引發(fā)巨細(xì)胞病毒（CMV）再激活，推薦每周PCR監(jiān)測(cè)并預(yù)先采用纈更昔洛韋預(yù)防。雙特異性抗體（BiTE）的獨(dú)特風(fēng)險(xiǎn)對(duì)合并慢性肉芽腫病（CGD）或WAS綜合征患者，需在治療前完成NBT試驗(yàn)和基因檢測(cè)，避免使用PD-1抑制劑等可能加重免疫失調(diào)的藥物。合并免疫缺陷患者的處理原發(fā)免疫缺陷篩查HIV合并血液腫瘤患者需將ART治療與靶向藥物相互作用納入考量，如避免利托那韋與伊布替尼聯(lián)用，并維持CD4+>200/μL。繼發(fā)性免疫缺陷干預(yù)異基因造血干細(xì)胞移植患者需動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)CD4+/CD8+比值和胸腺輸出功能（TRECs），對(duì)于CMV血清學(xué)陽性受者建議延長(zhǎng)來特莫韋預(yù)防至180天。移植后免疫重建監(jiān)測(cè)國(guó)內(nèi)實(shí)踐與未來展望06真實(shí)世界療效分析統(tǒng)計(jì)顯示血液腫瘤患者使用BTK抑制劑后，肺部真菌感染占比達(dá)43.2%（其中曲霉菌占67%），顯著高于傳統(tǒng)化療時(shí)代，這與藥物特異性免疫調(diào)節(jié)作用相關(guān)。感染譜系特征耐藥機(jī)制新發(fā)現(xiàn)二代測(cè)序數(shù)據(jù)顯示，BCL-2抑制劑耐藥病例中，線粒體凋亡通路相關(guān)基因突變檢出率達(dá)29.8%，為臨床聯(lián)合用藥策略提供分子依據(jù)。基于國(guó)內(nèi)多中心回顧性研究數(shù)據(jù)，CD19-CAR-T治療復(fù)發(fā)/難治B細(xì)胞淋巴瘤的完全緩解率達(dá)58.3%，但3級(jí)以上細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)發(fā)生率較歐美數(shù)據(jù)高12%，提示需優(yōu)化預(yù)處理方案和監(jiān)測(cè)體系。中國(guó)臨床數(shù)據(jù)與經(jīng)驗(yàn)總結(jié)未被滿足的臨床需求目前缺乏針對(duì)肝腎功能不全患者的劑量調(diào)整指南，尤其對(duì)于經(jīng)CYP3A4代謝的PI3Kδ抑制劑，現(xiàn)有藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)僅覆蓋輕度損傷患者。特殊人群用藥空白現(xiàn)有感染預(yù)測(cè)模型（如MASCC評(píng)分）對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率僅61%，亟需整合PD-L1表達(dá)水平、淋巴細(xì)胞亞群等新型指標(biāo)。生物標(biāo)志物體系缺失雙特異性抗體治療后5年感染發(fā)生率、遲發(fā)型結(jié)核再激活等遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)缺乏大宗病例隨訪，影響治療方案的持續(xù)性評(píng)估。長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)不足新型藥物管理規(guī)范新增CD3/CD20雙抗的預(yù)防性IVIG使用指征，明確血清IgG<4g/L時(shí)應(yīng)啟動(dòng)替代治療，并推薦治療前進(jìn)行HBV核心抗體篩查（證據(jù)等級(jí)Ⅱa）。診斷