ICS**.***.**

C**

團體標準

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代

替

中醫藥真實世界研究技術規范

證據質量評價與報告

TechnicalSpecificationsforReal-WorldStudiesofTraditionalChineseMedicine

Qualityappraisalandreportingspecification

（文件類型：公示稿）

（完成時間：2021年6月）

20**-**-**發布20**-**-**實施

中華中醫藥學會發布

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中醫藥真實世界研究技術規范證據質量評價與報告

1范圍

本文件規定了基于循證醫學方法的真實世界證據質量評價與報告規范。

本文件適用于中藥新藥研發工作中真實世界證據質量評價及規范報告的參考，亦可作為

醫療機構、中藥研發企業、中醫藥科研機構的人員對各類中醫藥臨床研究證據的質量評價。

2規范性引用文件

下列文件中的內容通過文中的規范性引用而構成本文件必不可少的條款。其中，注日期

的引用文件,僅該日期對應的版本適用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本(包括所

有的修改單)適用于本文件。

T/CACM022—2017中醫真實世界研究技術規范通則

國家藥監局2021年第27號通告用于產生真實世界證據的真實世界數據指導原則（試

行）

國家藥監局2020年第1號通告真實世界證據支持藥物研發和審評的指導原則（試行）

國家藥監局2020年中藥注冊管理專門規定（征求意見稿）

國家藥監局，國家衛健委2020年藥物臨床試驗質量管理規范

國家食品藥品監督管理總局2015年第83號中藥新藥臨床研究一般原則

吳階平醫學基金會中國胸部腫瘤研究協作組2018年真實世界研究指南

世界醫學大會2013年赫爾辛基宣言

3術語及定義

下列術語和定義適用于本文件。

3.1

真實世界數據Real-Worlddata，RWD

來源于日常所收集的各種與患者健康狀況和/或診療及保健有關的數據。并非所有的真

實世界數據經分析后就能產生真實世界證據，只有滿足適用性的真實世界數據經恰當和充分

地分析后才有可能形成真實世界證據。。

[來源：國家藥監局2021年第1號通告用于產生真實世界證據的真實世界數據指導原則

（試行）]

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3.2

真實世界證據Real-Worldevidence，RWE

通過對適用的真實世界數據進行恰當和充分的分析所獲得的關于藥物的使用情況和潛

在獲益-風險的臨床證據。

[來源：國家藥監局2021年第1號通告用于產生真實世界證據的真實世界數據指導原則

（試行）]

3.3

真實世界研究Real-WorldResearch/Study，RWR/RWS

針對臨床研究問題，在真實世界環境下收集與研究對象健康狀況和/或診療及保健有關的

數據（真實世界數據）或基于這些數據衍生的匯總數據，通過分析，獲得藥物的使用價值及

潛在獲益-風險的臨床證據（真實世界證據）的研究過程。

[來源：國家藥監局2021年第1號通告用于產生真實世界證據的真實世界數據指導原則

（試行）]

3.4

人用經驗HumanExperience

在中醫藥理論指導下，在長期臨床實踐中積累的用于滿足臨床需求，具有一定規律性、

可重復性的關于中醫臨床診療認識的概括總結。

[來源：國家藥監局2020年中藥注冊管理專門規定（征求意見稿）]

3.5

經典臨床研究設計ClassicalClinicalStudyDesign

目前臨床流行病學中的常見臨床研究設計，主要包括隨機對照試驗設計、非隨機對照試

驗設計、隊列研究設計、病例對照研究設計、橫斷面研究設計、病例系列研究設計及個案報

告等。

[來源：劉建平.循證中醫藥臨床研究方法.人民衛生出版社2020.]

4真實世界研究設計分類與真實世界證據

4.1真實世界研究設計分類

《真實世界證據支持藥物研發和審評的指導原則（試行）》（國家藥監局2020年第1

號通告）將真實世界研究的基本設計分為：實用臨床試驗、使用真實世界證據作為外部對照

的單臂試驗、觀察性研究。本文件在此基礎上擴展了隨機對照設計、非隨機對照設計、無對

照單臂試驗和注冊研究設計。其中觀察性研究包括利用真實世界數據和研究型數據開展的隊

列研究（前瞻性、回顧性、雙向性）、注冊研究、病例對照研究、橫斷面研究、病例系列和

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病例報告。（附錄A）

4.2真實世界證據

真實世界證據來源于真實世界研究，真實世界證據又可分為原始研究證據和二次研究證

據，即原始研究證據的綜合。在4.1真實世界研究形成的證據的基礎上，還存在二次研究證

據，如基于真實世界隊列研究的系統綜述與meta分析證據、基于實用性對照試驗的系統綜

述和meta分析證據等。

5真實世界證據的質量評價

5.1真實世界證據質量評價的總體原則與方法

依據《真實世界證據支持藥物研發和審評的指導原則（試行）》（國家藥監局2020年

第1號通告），評價真實世界證據應依從兩個主要原則：真實世界證據是否可以支持需要回

答的臨床問題；已有的真實世界數據是否通過科學的研究設計、嚴謹的組織實施及合理的統

計分析得到所需的真實世界證據。

對真實世界證據的質量評價，首先應明確研究類型及生成證據的類型；其次評估其研究

設計類型可能存在的偏倚風險和證據綜合時需要考慮的方法學要素，本文件5.4中所列各種

評價工具分別體現了各研究類型中需著重考慮的偏倚風險；最后充分考慮證據的內部真實性

和外部真實性，根據評價原則、設計類型和證據綜合的評價方法進行綜合評價。中醫藥真實

世界證據還需要結合中醫藥自身的特點進行評價。

5.2真實世界研究常見偏倚

文獻報道中真實世界研究的常見偏倚包括以下三類(附錄B)。

a)選擇性偏倚：入院率偏倚、罹患率偏倚、存活者治療性選擇偏倚、檢出征候偏倚、無

應答偏倚、志愿者偏倚、易感性偏倚、時間效應偏倚、渠道偏倚、健康使用者偏倚、特發性

偏倚、病程長度偏倚、競爭風險；

b)信息偏倚：錯分偏倚、調查員偏倚、觀察者偏倚、難以測量的時間偏倚、測量偏倚、

非死亡時間偏倚、誘導偏倚、因果倒置、校正中介作用；

c)混雜偏倚：適應證混雜、合并用藥混雜、沾染與干擾。

5.3評價中醫藥真實世界證據質量的特殊考慮

首先應考慮中醫藥真實世界證據能否科學合理并且精準地回答所需解決的臨床問題，體

現中醫藥特色。研究證據中的關鍵特征（即患者人群、干預措施、對照措施及類型、結局指

標）是否均緊密圍繞研究目的設定；研究證據中的結果結論是否具有內部真實性和外部真實

性。

a)評價人群的設定是否合理應考慮：

1)中醫的病、證、癥、征及體質等中醫診斷標準是否明確，診斷方式是否可靠。

如不同臨床醫師的診斷水平是否一致，不同診斷設備的診斷結果是否統一，以及用語

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的規范性；

2)研究證據中的重要特征是否與研究目的對應的要求具有相似性，如病情輕重、

病程時長、年齡分布、性別構成、合并癥種類、輔助治療種類及其他社會經濟學特征；

3)西醫診斷與中醫診斷是否需要同時出現，以及診斷名稱與國際疾病分類編碼

（internationalclassificationofdiseases,ICD）的一致性等。

b)評價暴露/干預措施的設定是否合理：

1）應根據研究目的判斷暴露/干預措施定義的清晰性和設置的合理性，明確干預措

施不應違背中醫理論，例如中醫干預措施的分類是否科學、分類是否同一水平；聯合

用藥是否具有合理性、充分性；

2）應明確所研究藥物的組成及劑量，例如固定處方/協定方、經典方、院內制劑、

名老中醫經驗方等，應明確其藥物組成及加減藥物的范疇；明確各味中藥的具體劑量

或增減劑量范疇；應明確所研究藥物的劑型和煎煮方式。例如中藥飲片應明確自煎或

代煎，是否根據藥性先煎后下；院內制劑應明確其制備工藝，包括但不限于藥物是分

開煎煮再混合發放，或直接混合后煎煮發放；中藥顆粒劑亦應明確制備方法。不同煎

煮方式、劑型是否可能帶來療效變異。非藥物療法，若涉及操作，需要考慮實施的質

量和操作者的個人水平。

3）評價中醫藥用藥的連續性和療程的長短，有交叉設計性質的研究證據，還需要

評價干預措施洗脫期的設定是否合理；

4）評價是否存在藥物樣本留存，以及能否提供各種藥學參數和藥物質量控制證據；

5）還應考慮中醫醫囑對患者日常生活的影響，例如飲食宜忌、調暢情志、調節作

息等，尤其需考慮其對慢性疾病患者遠期預后的可能影響；

6）考量研究方案中的上述設定與可獲得的真實世界數據及其分類之間的一致性。

c)如需要設置對照，評價對照措施/暴露的選擇是否合理：

1）應判斷對照措施/暴露定義的清晰性和選擇是否體現研究目的，例如，當以比較

兩種藥物的有效性和安全性為主要目的時，條件允許的情況下是否選擇了已知的、對

所研究的疾病公認的最為有效和安全的陽性藥；當與另一種中藥或中醫類干預措施/

暴露對照時，需要評價對照的療效和安全性的證據基礎是否扎實；當選擇空白對照或

外部對照時，其理由是否充分合理；

2）對照措施/暴露的選擇須與干預措施/暴露的藥物作用等方面保持較好的同質性，

且應符合日常臨床實踐模式；如果屬于非同類干預措施作為對照，需要說明理由；

3）要判斷對照組別患者的主要預后因素特征或病情特征與暴露組/干預組的特征是

否可比。

d)評價結局的設定是否合理：

1）結局指標的設置應與中醫臨床實踐需要一致，同時顧及研究結局的國際及現代

醫學視角下的可理解并可利用的程度。建議主要結局采用國際公認的結局指標，次要

結局加強對患者報告結局（PRO）的使用，如生命質量、患者主觀評價及健康總體評

價等。不建議使用沒有公認標準的結局，如未經合理測評的由多維度指標構成的有效

率結局等。關于證候結局的使用需要謹慎，因為證候評分的變化不一定直接代表療效，

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例如變化的分值也可能是由于證候量表有欠科學或變化為其他證候所致。

2）關于結局指標選擇的合理性，也可以參考國際核心結局指標集，如COMET核

心結局研究，和已經發表的高質量指南、系統綜述或隨機對照試驗等。

3）中藥臨床研究必須重視對安全性的評價，包括對所有試驗用到的藥物的已知不

良反應和未知的不良事件均需要進行嚴格周密的評判，并依據其嚴重程度，按照要求

上報和處理。不合常理的低不良事件率往往會被懷疑是由于對安全性觀測不足而導致

的。要注意對不良事件是否要歸屬于不良反應做出及時的判斷。考察不良事件/反應

用語與國際相關規范，如國際醫學用語辭典(MedicalDictionaryforRegulatory

Activities,MedDra)和世界衛生組織不良反應術語集(WHOAdverseReaction

Terminology,WHO-ART)等的一致性。

4）評價是否包含衛生經濟學結局、依從性信息，以及結局的效應量是否具有臨床

實際價值（最小臨床重要差異，minimalclinicalimportantdifference,MCID）。

e)評價研究時長是否足夠：應根據研究目的判斷中醫藥暴露/干預時長及隨訪時長，例

如，當探索有效性相關結局時，應根據短期療效、長期療效分別設定暴露/干預/隨訪時間；

當探索暴露/干預對結局發生的影響時，應使隨訪時長足夠達到結局發生。應判斷待研究的

中藥開始和結束使用時間與相配合的西藥的用藥時間的關系。

f)評價中醫藥真實世界證據質量的其他特殊考慮：將真實世界研究用于中醫藥臨床研究

及中藥研發時，還應考慮中醫藥在真實世界環境中的適宜性、便捷性、可及性等。當用于支

持中藥研發豁免Ⅱ期臨床試驗時，應根據研究目的和中醫理論，嚴格評判證據對患者人群的

中醫特質、中藥組成及劑量范疇、中藥劑型及煎煮方式、暴露/干預及隨訪時長、聯合治療

的限定和體現是否合理。當適用人群復雜、暴露因素/干預方式過多，存在合并用藥等情況

時，應判斷其是否采用必要措施處理相關混雜因素。還需考慮證據是否在恰當的時候采用了

結局信息采集者、結局評價者和統計分析人員盲法。還需特別注意中醫藥個體化治療結論的

外推性問題等。具體參見相關規范如《中醫藥真實世界研究技術規范統計分析計劃制定》。

5.4不同類型真實世界證據質量的評價方法

評價真實世界證據的質量，可以分為內部真實性評價和外部真實性評價。本文件對二者

都有涉及。內部真實性評價主要通過對產生各種證據的研究進行方法學偏倚風險評價來實

現。外部真實性評價，即外推性的優劣，需要結合產生證據的人群、干預或暴露、對照、結

局和研究場所與意欲外推的情境的符合程度來判斷。

真實世界證據質量評價需區分針對經典研究設計類型直接形成的真實世界證據的評價

和針對經典研究設計類型改良后形成的真實世界證據的評價兩種類型。（附錄C）

——經典研究設計類型直接形成的真實世界證據的質量評價方法：

a）將國際現有研究證據的偏倚風險評價工具及條目作為必要條目進行評價；

b）將特殊研究類型在方法學偏倚方面的特殊考慮作為補充條目；

c）根據所評價的證據類型，進一步考量其應用于為中藥研發提供證據時可能存在

的偏倚問題及外推性問題。

——經典研究設計類型改良后形成的真實世界證據的質量評價方法：

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a）優先選擇真實世界研究特異性評價工具及條目進行評價；

b）若無針對該類型的真實世界評價工具及條目，則將國際現有研究類型的評價工

具及條目作為必要條目，針對真實世界研究特征，進行必要的補充；

c）若兩種評價工具及條目同時存在，建議結合使用，并凸顯真實世界特異性條目；

d）根據所評價的證據類型，進一步考量其應用于為中藥研發提供證據時可能存在

的偏倚問題及外推性問題。

5.4.1觀察性研究的證據質量評價方法

經典研究設計類型直接形成的真實世界證據的評價方法

針對隊列研究證據的質量評價，應首先采用國際現有評價工具，如高質量比較效果研究

準則(goodresearchforcomparativeeffectiveness，GRACE)、NOS量表（Newcastle-Ottawa

Scale，NOS）中隊列研究部分的條目、CASP清單（criticalappraisalskillprogram，CASP）

中隊列研究清單等。針對病例對照研究證據的質量評價，應首先采用國際現有評價工具，如

NOS量表中病例對照部分的條目，CASP清單中病例對照清單等，以及可以借鑒真實世界觀

察性研究評估工具（AssessmentofReal-WorldObservationalStudies，ArRoWs）。針對橫斷

面研究證據的質量評價，應首先采用國際現有評價工具，如AHRQ（AgencyforHealthcare

ResearchandQuality，AHRQ）橫斷面研究評價標準。注冊研究所搭建的病例注冊庫或干預

措施注冊庫，適用于支撐多種目的觀察性研究，如傳統的隊列研究、病例對照研究、病例-

隊列研究、橫斷面研究，也可以基于注冊庫設計隨機對照試驗和進行復雜的數據挖掘。當對

注冊研究證據進行質量評價時，應明確研究問題和設計類型。首先采用相應設計類型的評價

工具及方法。針對病例系列研究證據的質量評價，應首先采用國際現有評價工具，如英國國

立臨床優化研究所（Nationalinstituteforclinicalexcellence,NICE）、澳大利亞（TheJoanna

Briggsinstitute,JBI）和加拿大衛生經濟研究所（InstituteofHealthEconomics,IHE）研制的

病例系列質量評價工具。針對病例報告研究證據的質量評價，應首先采用國際現有評價工具，

如澳大利亞JBI研制的病例報告質量評價工具。

經典研究設計類型改良后形成的真實世界證據的質量評價方法

對于該類型研究，應首先考慮真實世界特異性評價工具，并將其與經典工具結合使用。

該領域尚處于發展早期，雖然國際上已經有一定研究進展，但并未形成非常成熟且公認的評

價工具，如ArRoWs評價條目。建議ArRoWs和NOS量表聯合使用。在基于已有數據庫構

建回顧性隊列時，還需考慮真實世界中常見偏倚如入院率偏倚、競爭風險以及人群易感性損

耗等偏倚對結果的影響。以及真實醫療環境下，對照組選擇恰當與否，以及其他混雜因素。

5.4.2干預性研究證據的質量評價方法

基于隨機對照設計的證據質量評價方法

.1經典研究設計類型直接形成的真實世界證據的質量評價方法

首先應選擇國際現有隨機對照試驗方法學質量評價工具及條目評價，如采用Cochrane

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協作網的偏倚風險評價工具（riskofbiastool,RoB）。值得注意的是，盡管實用性隨機對照

試驗不要求受試者盲法和干預實施者盲法，但因此而導致的信息偏倚風險卻仍舊真實存在。

RoB2及其他國際上較為公認的工具如改良Jadad量表等也可考慮使用。此外，還需要考慮

實用性隨機對照試驗在設計實施時的特殊性及潛在偏倚，例如治療領域和干預措施、對照措

施等是否為當前最具競爭力的最佳臨床實踐；是否具有足夠的可以用于評價的病例數（特別

是臨床結局罕見的情況）；參與實用性隨機對照試驗的各試驗中心甚至不同的數據庫之間對

結局的評價和報告方法是否一致；當盲法不可行時，應考慮非盲對結局變量（特別是患者報

告的結局）可能產生的影響，可酌情著重使用受盲法與否影響較小的結局（如生存數據、顯

著性疾病進展等），以減少盲法不完全或非盲帶來的可能偏倚。

.2經典研究設計類型改良后形成的真實世界證據的評價方法

經典隨機對照研究設計類型改良后形成的真實世界證據，國際上尚未研制相應的質量評

價方法，因此宜采用經典研究設計類型的質量評價工具，如RoB、RoB2、Jadad等，并在

此基礎上根據改良后的真實世界證據的特殊性進行評價。真實世界隨機交叉證據質量評價，

還應考慮洗脫期的設置是否充分合理，是否存在順序效應和剩余作用，以及脫落、失訪病例

對結果可靠性影響。真實世界單病例隨機對照試驗證據質量評價，還應考慮真實世界環境下，

僅對1位患者進行非安慰劑、非盲法的試驗，其結果局限性和可靠性的評價。真實世界隨機

征求許可試驗證據質量評價還應考慮換組率及其帶來的稀釋效應。真實世界基于患者意愿的

隨機對照試驗證據質量評價需考慮到非隨機組涉及到的觀察性檢驗相關（除暴露率和現患率

外）的顯著性檢驗，必要時進行危險度估計分析有助于確定患者意愿因素是有利因素還是不

利因素。

基于非隨機對照設計的證據質量評價方法

無對照單臂試驗證據的質量評價，尚未發現國際上有相應的質量評價方法。可以考慮從

如下方面進行評價：研究目的是否清晰，納入排除標準是否明確合理，是否在多中心收集病

例，如果為確證性研究是否合理計算了樣本量并遵照執行，患者的納入是否為連續病例，主

要干預措施的規定是否清楚明確，聯合干預措施是否規定清楚明確，研究結局及其測量方

法是否在方案中明確規定并且嚴格執行了，干預前后是否均測量了結局指標，缺失數據是否

在可接受范圍內，是否應用了合理的統計學檢驗來評價相關結局指標并完善地進行了報告，

是否充分報告了不良事件并進行了合理的因果推斷，是否對影響療效的其他因素進行了合理

地考慮與分析，在可能的情況下是否對結局信息采集者、結局評價者施盲，研究結果是否支

持研究結論，利益沖突是否被有效控制。

使用真實世界數據/非安慰劑研究數據/觀察性研究數據作為對照的單臂試驗證據質量評

價也尚未發現國際規范，建議在前述評價要點的基礎上，進一步考慮外對照數據來源數據集

或研究其本身所處的醫療環境、醫療技術、診斷標準、結局的測量和分類、患者的基線水平、

干預復雜程度、數據質量等方面是否可以保證單臂試驗與其外對照相關特性的可比性，以及

其對研究結果精確性、研究結論可靠性和外推性等方面帶來的挑戰。使用真實世界證據作為

外對照的時候，上述局限可能由于數據的復雜性而變得更為需要慎重對待。為克服或減少這

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些局限：

a）須確保所采集的數據符合真實世界數據的適用性要求；

b）采用平行外部對照設計要優于歷史對照，平行外部對照可采用疾病登記模式，須保

障數據記錄盡可能完整、準確；

c）應采用恰當的統計分析方法，如合理利用傾向評分方法，虛擬匹配對照方法等；

d）要充分使用敏感性分析和偏倚的定量分析來評價已知或已測的混雜因素和未知或不

可測量的混雜因素以及模型假設對分析結果的影響。

經典非隨機對照研究設計類型改良后形成的真實世界證據，尚未發現國際上針對性的方

法學質量評價工具，因此宜采用經典非隨機對照研究設計類型的質量評價工具，如非隨機對

照試驗方法學評價指標（methodologicalindexfornon-randomizedstudies，MINORS）、非隨

機對照試驗偏倚風險評價工具（riskofbiasinnon-randomizedstudiesofinterventions，

ROBINS-I）等。根據實際情況可以考慮多種評價方法結合使用。此外，還需此基礎上根據

改良后的真實世界證據的特殊性進行評價。

5.4.3證據綜合的質量評價方法

針對真實世界原始研究證據的綜合，參考現有證據綜合質量評價工具，如評價單項證據

綜合（系統綜述）實施質量的AMSTAR（Assessingthemethodologicalqualityofsystematic

reviews），用于干預性研究證據綜合的AMSTAR2，以及評價meta分析結果證據等級的

GRADE(AnEmergingConsensusonRatingQualityofEvidenceandStrengthof

Recommendations,GRADE)體系。由于真實世界原始研究類型種類繁多，在進行證據綜合時，

建議將原始研究同一類別的進行綜合，對于跨類別合并的證據，目前尚缺少評價工具。如果

確需合并，建議拆分亞組及進行敏感性分析；對于定量綜合的評價，上述原始研究偏倚風險

的評價是其評價的重要方面，但除此以外，還尚需考慮合并的異質性、證據的直接性、合并

結果的精確性、發表偏倚的存在、利益沖突的影響等。此領域也屬于新興領域，針對性工具

還比較缺乏，現有工具可供參考，但需要在使用時結合實際情況酌情決定是否需要增加相關

評價維度。

6真實世界證據的報告規范

為更好地使用和評價真實世界證據，研究者應準確、充分地報告真實世界證據的設計、

實施和分析，不同類型的真實世界證據可參照目前國際通用的相應的報告規范（附錄C）。

在進行證據報告規范評價時，也可從以下3個方面進行：

a）將國際現有報告規范及條目作為必要條目進行評價；

b）當特殊研究類型尚無國際現有報告規范，可將其在實施方面的特殊考慮作為補充條

目；

c）根據所評價的證據類型，進一步考量其應用于中藥研發時需要報告的細節。

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6.1觀察性研究的證據報告規范

前瞻性隊列研究證據、回顧性隊列研究證據、雙向性隊列研究證據、病例對照證據、巢

式病例對照證據、橫斷面研究證據，此類屬于觀察性研究直接形成的真實世界證據，其報告

內容首先應參照國際通用報告規范——《加強觀察性流行病學研究報告的質量聲明》[The

StrengtheningtheReportingofObservationalStudiesinEpidemiology(STROBE)Statement:

guidelinesforreportingobservationalstudies]。

真實世界前瞻性隊列研究設計、真實世界雙向性隊列研究設計、真實世界巢式病例對照

研究設計，此類屬于經典研究設計采用真實世界日常或醫療數據形成的真實世界證據，其報

告內容首先應參照國際通用報告規范——《常規收集醫療衛生數據開展觀察性研究的報告規

范》[TheREportingofstudiesConductedusingObservationalRoutinely-collectedhealthData

(RECORD)Statement，RECORD]，以及針對藥物流行病學研究的版本(RECORD-PE)清單等,

并結合各研究證據類型的特點進行評價。

病例系列證據目前尚無國際通用報告標準，建議對前述病例系列方法學質量評價工具中

提及的要點進行詳細報告，并參考STROBE標準中的部分內容。病例報告證據屬于觀察性

研究直接形成的真實世界證據，其報告內容首先應參照國際通用報告規范——《基于共識的

臨床病例報告規范》（TheCAREGuidelines:Consensus-basedClinicalCaseReportingGuideline

development），當用于報告中藥研發相關內容時，還需參照《中醫病例報告建議條目》和

《基于共識的中醫病例報告規范》（Consensus-basedrecommendationsforcasereportin

Chinesemedicine,CARC），須重點報告古籍記載內容、文獻檢索的策略和文獻分析的結果,

用以證明本病例報告的價值；討論與古籍或他人發表的相關文章進行比較,說明診斷及治療

上的異同。

6.2干預性研究的證據報告規范

6.2.1基于隨機原理的試驗性研究證據的報告規范

實用性隨機對照試驗證據的報告可參照目前國際通用的相關報告規范如《實用性隨機對

照試驗報告規范》(Improvingthereportingofpragmatictrials:anextensionoftheCONSORT

statement)、《階梯楔形群組隨機對照試驗報告規范：CONSORT2010聲明擴展及解釋》

（Reportingofsteppedwedgeclusterrandomisedtrials:extensionoftheCONSORT2010

statementwithexplanationandelaboration）；真實世界隨機交叉試驗報告首先參照目前國際

通用的相關報告規范《CONSORT2010聲明：隨機交叉試驗擴展版》（CONSORT2010

statement:extensiontorandomizedcrossovertrials）;真實世界單病例隨機對照試驗報告首先參

照目前國際通用的相關報告規范《CONSORT聲明單病例隨機對照試驗擴展版》[CONSORT

extensionforreportingN-of-1trials(CENT)2015Statement]。真實世界隨機征求許可試驗、真

實世界基于患者意愿的隨機對照試驗，尚無國際通用報告規范，但在報告該研究類型時須注

意詳細報告實際各組病例數及換組率的情況。當用于為中藥研發提供證據時，可參照《草藥

干預措施隨機對照試驗報告：CONSORT擴展聲明》(ReportingRandomizedControlledTrials

ofHerbalInterventions:AnElaboratedCONSORTStatement)、《中藥復方臨床隨機對照試驗

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報告規范2017》（CONSORTExtensionforChineseHerbalMedicineFormulas2017:

Recommendations,Explanation,andElaboration，CONSORT-CHMFormulas）、《CONSORT

中醫藥單病例隨機對照試驗擴展版》（CONSORTextensionforreportingN-of-1trialsfor

traditionalChinesemedicine(CENTforTCM):Recommendations,explanationandelaboration）。

當隨機對照試驗作為嵌入式研究、巢式研究，或使用隊列及日常數據時（如注冊研究、電子

健康數據、管理數據庫等），需參照目前國際通用的相關報告規范《使用隊列或收集日常數

據的隨機對照試驗的報告規范CONSORT擴展版》[CONSORTextensionforthereportingof

randomizedcontrolledtrialsconductedusingcohortsandroutinelycollecteddata

(CONSORT-ROUTINE)checklistwithexplanationandelaboration]。

6.2.2基于非隨機對照設計的證據報告規范及要點

真實世界實用性同期非隨機對照證據、真實世界歷史對照證據、真實世界自身對照證據、

真實世界交叉試驗證據，均為非隨機對照試驗證據，應遵循《非隨機對照試驗報告規范》

（TransparentReportingofEvaluationswithNonrandomizedDesigns,TREND)；無對照單臂試

驗證據以及使用真實世界數據/非安慰劑研究數據/觀察性研究數據作為對照的單臂試驗證

據，尚無國際通用報告規范，建議報告內容對前列單臂試驗方法學質量要點中提及的內容進

行詳細報告。建議結合使用《草藥干預措施隨機對照試驗報告：CONSORT擴展聲明》、

CONSORT-CHMFormulas中相關的要求。

6.3證據綜合的報告規范及要點

針對真實世界原始研究證據的綜合，當進行系統綜述和Meta分析時須參照《系統評價

和Meta分析優先報告的條目》（PreferredReportingItemsforSystematicReviewsand

Meta-Analyses，PRISMA2020）；當用于報告中藥研發相關內容時，還需參照其擴展版《中

草藥系統評價和Meta分析優先報告的條目》[PreferredReportingItemsforSystematicReviews

andMeta-Analyses：ExtensionforChineseHerbalMedicines2020(PRISMA-CHM2020)]。（附

錄C）

7真實世界證據分級

真實世界證據質量的評價結果依照上述相關方法學工具、條目及規范進行報告與評價，

推薦方式遵循原有方法學評價結果。各類真實世界研究設計及分類尚未成熟，其設計類型級

別排序尚未形成。真實世界研究的證據匯總結果的分級方法可以參考GRADE體系等，但要

注意GRADE體系尚未針對真實世界證據起評點給出系統性建議。此外，建議結合使用《中

醫藥真實世界研究技術規范基于證據的中藥有效性及安全性評價》等其他規范。

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附錄A

（資料性）

經典臨床研究設計與真實世界研究設計

分類經典設計限定/改良真實世界研究設計

觀察性研究設計

前瞻性隊列研究設計（使用真實世界研究真實世界日常或醫療數據真實世界前瞻性隊列研究設計

數據）/前瞻性隊列研究設計

回顧性隊列研究設計/回顧性隊列研究設計

雙向性隊列研究設計（使用前瞻性真實世前瞻性真實世界日常或醫療數據真實世界雙向性隊列研究設計

界研究數據）/雙向性隊列研究設計

注冊研究/注冊研究

病例對照研究設計/病例對照設計

巢式病例對照研究設計（使用真實世界研真實世界日常或醫療數據真實世界巢式病例對照研究設計

究數據）/巢式病例對照研究設計

橫斷面研究設計/橫斷面研究設計

病例系列設計/病例系列設計

病例報告設計/病例報告設計

干預性研究設計

基于隨機對照設計實用性隨機對照試驗設計/實用性隨機對照試驗設計

隨機交叉臨床試驗設計非安慰劑對照的研究數據真實世界隨機交叉臨床試驗設計

單病例隨機對照試驗設計非安慰劑對照的研究數據真實世界單病例隨機對照試驗設

隨機征求許可試驗設計非安慰劑對照的研究數據真實世界隨機征求許可試驗設計

基于患者意愿的隨機對照試驗設計非安慰劑對照的研究數據真實世界基于患者意愿的隨機對照試驗設計

技能型隨機對照試驗設計/技能型隨機對照試驗設計

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基于非隨機對照設計單臂試驗設計無對照/使用真實世界數據、非安慰劑研究數無對照單臂試驗/使用真實世界數據/非安慰劑研究數據/觀

據或觀察性研究數據作為對照察性研究數據作為對照的單臂試驗

同期非隨機對照設計非安慰劑對照的研究數據真實世界同期非隨機對照設計

歷史對照設計非安慰劑對照的研究數據真實世界歷史對照設計

自身對照設計非安慰劑對照的研究數據真實世界自身對照設計

交叉試驗設計非安慰劑對照的研究數據真實世界交叉試驗設計

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附錄B

（資料性）

真實世界研究常見偏倚的類型

B.1選擇偏倚

選擇偏倚是指由于選擇研究對象的方法存在問題而使研究結果偏離真實情況而產生的

偏倚。選擇偏倚主要發生在研究設計階段。真實世界研究常見的選擇偏倚如下。

1）入院率偏倚（admissionratebias）又稱伯克森偏倚（Berksonbias）和轉介偏倚（referral

bias）[1]，指由于各種疾病的患者因所患疾病的嚴重程度、就醫條件、對疾病的認識水平等

因素而出現的不同的就醫水平的現象，使得以醫院就診患者為對象進行研究時產生的偏倚。

如：當研究某病A與因素X的關系時，以B病患者為對照，由于A病、B病和暴露于因素

X的入院率不同，導致醫院所得的樣本不能反映人群中病例和對照人群的實際暴露情況，而

錯誤的估計暴露與疾病的關系。[2]在病例對照研究中，選擇偏倚指利用住院病人或門診就診

病人作為病例或對照的研究對象時，由于病例和對照入院率不同，使其住院率受到研究因素

的影響，從而導致研究結果產生偏倚。[1]在使用數據庫開展研究時，需在設計階段考慮所使

用的數據庫人群對源人群的代表性。[3]

2）罹患率偏倚（prevalencebias）又稱現患-新發病例偏倚（prevalence-incidencebias）

或奈曼偏倚（Neyman’sbias），或患病率及發病率偏倚，是指因現患病例與新病例的構成不

同，只研究典型病例而排除輕癥或非典型病例以及現患病例暴露狀態發生改變而導致的偏

倚。如以醫院為基礎研究藥物對冠心病心肌梗死發生的預后情況時，由于急性心肌梗死發作

后，部分病例在送醫院前死亡，而常未被計算在該病的總發病患者數內；而部分輕癥病例，

發作后經一般醫療機構治療得救，或有些病例是無痛發作，經檢查才發現。這類病例都可能

會被排除在研究之外，而影響對心肌梗死藥物治療預后研究的判定，產生偏倚。[2]病例對

照研究中通常是納入現患病例或存活病例，而不包括死亡病例和那些病程很短已治愈的病

例。因此，所納入的病例樣本與新發病例在病情、病程、預后等方面不盡相同，從而并不能

代表所研究疾病的總體發病人群。[1]可以采用新發病例或新用藥者設計解決。[3]

與罹患率偏倚相類似的是，長期用藥者偏倚是指當患者在服用某種藥品時，有的患者會

由于存在不適反應或者感覺藥效不好而放棄繼續服用該藥品，而長期用藥者（prevalentuser）

往往是那些身體耐受性較好、治療效果較好的患者。如果過多招募這些患者將導致低估藥品

的危害并高估藥品的獲益。[1]

3）存活者治療性選擇偏倚（survivortreatmentselectionbias）對于病死率高的疾病，

生存時間長者才有機會接受后期治療，而對尚未接受后期治療就死亡的患者，則會被默認為

未接受治療。例如，一個艾滋病患者隊列，在研究之初所有患者都沒有接受過抗病毒治療，

一年后某抗病毒新藥上市，存活者開始逐步接受該新藥治療，而已死亡者則被看作未治療者。

如果比較治療者和未治療者的生存期，則會發現治療者的生存期明顯長于未治療者，因為那

些治療者是可以存活到接受后期治療階段的患者，其特征與那些無法生存到接受后期治療階

段的“未治療”患者自然有所不同。[1]

4）檢出征候偏倚（detectionsignalbias,protopathicbias）又稱揭露偽裝偏倚（unmasking

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bias），或暴露偏倚（exposurebias）。[2]該偏倚是指某種因素雖然其本身并不是因其所研

究疾病的病因，但由于該因素能引起或促進與研究疾病癥狀和體征相似的癥候出現，從而有

利于篩查出某些該疾病的早期患者，使研究者誤認為該因素即為病因[1]。也可以理解為，在

選擇病例時，部分病例因為某種與所研究疾病無關的癥狀或體征而就醫，從而提高了所研究

疾病的發現機會，而產生偏倚。著名的例子是，在研究雌激素與子宮內膜癌的關系中，因為

服用雌激素會致絕經期婦女子宮出血而增加子宮內膜癌的發現機會，而錯誤的推斷服用雌激

素與子宮內膜癌發生有關[2]。檢出征候偏倚容易過高地估計暴露程度，因而發生了系統誤差，

最終可能得出該征候因素與該疾病有聯系的錯誤結論。為了避免這類錯誤，可以延長收集病

例的時間，使其超過由早期向中、晚期發生的時間，則檢出病例中暴露者的比例會趨于正常。

[3]

5）無應答偏倚（non-respondentbias）指研究對象因各種原因對研究的內容產生不同

的反應，不予回答而產生的偏倚。無應答者的暴露或患病狀況與應答者可能不同，如果無應

答者比例較高，則使以有應答者為對象的研究結果可能存在嚴重偏倚。此外，失訪也可以認

為是一種特殊的無應答，因為研究對象未能按計劃被隨訪，造成了研究樣本的選擇偏倚。[2]

6）志愿者偏倚（volunteerbias）與一部分人無應答相反的情況是有一部分人特別樂

意或自愿接受調查或測試。這些人往往是比較關心自身健康或自覺有某種疾病，而想得到檢

查機會的人。他們的特征或經歷不能代表目標人群。[2]

在藥物流行病學研究中，自我選擇偏倚(self-selectionbias)或自我退出偏倚

（self-deselectionbias）與此較為類似。自我選擇偏倚，即當研究對象在選擇是否參與某項

研究或者是否接受某項治療的時候，往往會基于各種考慮以決定自己是否參與。很多情況下

參與者與未參與者的個體特征會有所差異，這些差異有可能直接或間接地與暴露因素或者研

究結局之間存在聯系，從而引起偏倚。對于已參與隊列研究的研究對象，失訪往往是特別需

要考慮的問題。失訪原因雖然多種多樣，但很多情況下是與暴露因素或者研究結局有關，而

不完全是單純的隨機性失訪。由此可以引起研究結果產生偏倚，稱之為自我退出偏倚。[1]

7）易感性偏倚（susceptibilitybias）指研究對象是否發生疾病不僅與暴露有關，還與

其自身對暴露的易感性有關。也就是由于各比較組研究對象的易感性不同而產生的偏倚。這

類偏倚在傳染性疾病的研究中最為常見。[2]同時，在設計、實施藥品服用者隊列研究時，

對藥品不能耐受者將隨著時間的推移逐漸退出隊列，從而導致仍然留在隊列中的患者對該藥

品會相對更為耐受。如果上述現象在研究設計和數據分析中不能得到正確的處理，則會出現

偏倚。[1]例如，基于真實世界數據模擬經典RCT的關于絕經后激素治療與冠心病風險的觀

察性研究中，研究人員對接受激素治療的患者進行隨訪，并與非激素治療者進行了比較。因

為激素治療組包含了許多已接受多年其他治療的患者，這排除了早期治療結束后、激素治療

前發生的心血管事件，使得這一部分的激素使用者對結局的易感性降低。這類偏倚也可能發

生在采用陽性對照的研究中，如在治療組的患者中曾有一段時間的其他藥物使用的經歷，而

另一組患者大多為首次接受藥物治療新用藥者設計中，在治療開始前評估所有的協變量，并

且確保這些協變量不是治療和結局因果鏈上的中介變量。[4]

8）時間效應偏倚（timeeffectbias）對于腫瘤、冠心病等慢性疾病，從開始暴露于內

外危險因素到發病有一個漫長的過程。因此，在研究中如果把暴露后即將發病的人、已發生

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早期病變而未能檢出的人作為非病例，就會產生此類偏倚。[2]

9）渠道偏倚通常情況下，患者在就醫的時候會自然地選擇到某些特定的醫院或門診

就醫，或醫生會有選擇性地開藥給某些特定的患者。例如，病情嚴重的患者傾向于到知名的

大醫院就診；在某新藥剛上市的時候，往往病情更嚴重或者對其他現有藥品效果不好的患者

會先使用該新藥；或考慮安全性時，醫生會傾向于給體質較好的患者推薦使用該藥物。總之，

由于種種就醫、診療等原因導致不同醫院患者或不同藥品服用者的病情或個體特征不盡相

同，由此引起的偏倚為渠道偏倚。[1]

10）健康使用者偏倚（healthyuserbias）是指具有某些健康行為的患者也傾向于依從

其他健康行為（有效的藥物治療、飲食、體力活動等）。此類參與者比較關心自身健康，或

自覺患有某些疾病，而想得到治療或其他健康行為的引導。此類參與者的特征或經歷通常不

能代表目標人群。[3]

11）特發性偏倚（protopathicbias）是指由疾病或其他結局事件的基線特征而導致某

種特別療法或暴露開始、停止或改變。在真實世界病因研究中，可能會因納入一些在疾病臨

床前期發生行為改變的對象而發生偏倚，當這種暴露狀態的改變涉及到某種藥物或治療時，

稱為特發性偏倚。如研究對象因出現了與臨床前期有關的癥狀或體征后自覺地減少或去除了

某種暴露，當這些對象被納入病例對照研究的對照組時，可能會影響危險因素與疾病的聯系，

而當這些對象因其早期癥狀或體征而被納入病例組時，又有可能因其行為改變而只反映了其

終止某種暴露后的效果而不是原有的長期暴露的效果。在研究設計階段，應盡最大可能從整

體上理解與疾病進展相關的病理生理學機制。[3]

12）病程長度偏倚(lengthbias)由于慢性疾病的病程長短不同，研究更容易納入病程

長的患者。例如在腫瘤藥物研究中，腫瘤惡性程度低的患者病程可能更長、更易成為研究樣

本，而惡性程度較高的患者可能因病程較短而死亡，并未被及時納入研究，從而低估了結局

風險。因此，在研究方案中應對研究對象疾病分期、病程長短等作以具體規定。[5]

13）競爭風險(competingrisks)對于長期隨訪的生存數據，一般生存分析只關注一個終

點事件，而臨床實踐中研究對象的結局事件往往并不唯一，如果隨訪期內研究對象發生了其

他結局而致使其不可能發生研究目標事件，這些目標結局以外的結局事件即稱為競爭風險事

件。例如，在某項腫瘤預后的登記注冊研究中，結局事件是患者復發，如果隨訪期間患者因

腫瘤死亡、因其他疾病死亡等，就不可能再發生腫瘤復發。傳統的方法是將復發前死亡的個

體按照刪失數據處理，事實上高估了目標結局事件的發生率，導致估計偏差。這類問題應該

選擇競爭風險模型(competingriskmodel)，考慮多種潛在結局，估計各原因危險率

(cause-specifichazardrate)。[5]

B.2信息偏倚

信息偏倚（Informationbias），又稱為觀察偏倚或測量偏倚，使指研究過程中進行信息

收集時產生的系統誤差。測量方法的缺陷、診斷標準不明確或資料的缺失遺漏等都是信息偏

倚的來源。

1）錯分偏倚（Misclassificationbias）①藥物錯分：真實世界研究中藥物暴露信息一

般通過醫院EMR、醫保數據、藥物銷售記錄等電子數據庫識別提取,諸多因素可能導致錯分。

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例如，信息可及性：當以醫保數據識別提取暴露分類時，通過自費用藥、第三方支付、資助

用藥等途徑的藥物。信息錯誤：以OTC銷售識別暴露分類時，購買藥物者并非真正用藥患

者等。②暴露錯分：測量暴露（治療干預）和結局事件過程中可能會出現暴露錯誤分類和結

局事件錯誤分類，許多因素可能導致暴露或結局事件的錯誤分類，包括識別“暴露”的時間

窗的長短、患者是否失訪以及患者通過數據庫覆蓋范圍外的其他途徑獲得治療藥物等。可以

采用分層分析、多元回歸分析和傾向評分分析進行分類加以控制。③結局錯分：疾病診斷編

碼、藥物編碼、程序算法、數據提取系統、結局指標完整性等在識別結局指標時均可能存在

錯分。不同的EMR系統，對疾病診斷和診斷編碼的完整性和準確性存在差異。不同疾病ICD

編碼的準確性也存在較大差異。[4-5]診斷懷疑偏倚、暴露懷疑偏倚、回憶偏倚、報告偏倚

也屬于錯分偏倚。[1]

診斷懷疑偏倚（diagnosticbias）研究者事先已經知道了研究對象的某些情況，如服用

某種藥物或具有某種已知的暴露因素，因而會在研究過程中更加仔細地尋找某種結果，但對

于不具有這些情況的研究對象則不會這樣，從而產生偏倚。診斷亞臨床病例或鑒別是否為藥

物副作用時常發生診斷懷疑偏倚。有時也稱為期望偏倚。[2]

暴露懷疑偏倚（exposuresuspicionbias）發生于研究者事先知道研究對象患有某種疾

病，而在資料收集過程中會對患病者比未患病者更仔細收集暴露因素，從而產生偏倚。當研

究者對致病因素與某病的關聯有主觀見解時，最容易產生這類偏倚。[2]

回憶偏倚（recallbias）指各比較組中研究對象回憶以前發生的事或經歷時，在準確

性和完整性上存在著系統差異而導致的偏倚。[2]產生回憶性偏倚的原因很多，如：調查的因

素或事件發生的頻率很低或因調查研究對象對此記憶模糊或遺忘，還可能病例組的患者因患

病而對過去的暴露史反復思索，甚至家屬也幫助提供線索，以致于夸大了暴露情況，而對照

組的非患者對調查不夠重視，未認真回憶暴露史。[3]

報告偏倚（reportingbias）當研究因素涉及生活方式或隱私如收入、婚育史、婚外性

行為時，研究對象會因種種原因隱瞞或編造虛假信息，從而產生的偏倚。[2]

2）調查員偏倚（interviewerbias）是指調查員傾向性的誘導患者的回答以支持其預先

的假設。需要充分培訓調查員，防止先入為主的觀念。[3]

3）觀察者偏倚（observerbias）是指根據預先