內容提要冷凍干燥技術的歷史，概念冷凍干燥技術在藥物制劑中的作用影響凍干制劑質量的因素結論及其發展方向

冷凍干燥技術的歷史

1911年，隨著真空泵和制冷劑的出現，有人將其兩者結合，用于生物脫水，初次提出了冷凍干燥技術的概念。

1919年，Shackell試驗用此法保存細菌、病毒和血清，取得了理想的效果，此法得到實際的了應用，第二次世界大戰期間，需要大量的人體血漿和抗生素，開始出現了大型的凍干設備，以解決藥品的穩定性及運輸問題。

從此，凍干技術迅速興起!!!冷凍干燥法的定義是什么？

冷凍干燥（freezedryinglyophilization）

是指先將濕物料凍結到其晶點溫度以下，使水分變成固態的冰，在低溫減壓條件下利用水的升華性能，使物料低溫脫水而達到干燥目的的一種干燥方法。因為利用升華達到去水的目的，因此又稱為升華干燥（sublimation）。處方因素（主要因素）冷凍干燥過程凍干品復水化過程貯存條件影響凍干制品質量的因素因素處方組成的影響（主要為凍干保護劑）凍干保護劑種類代表藥物糖類單糖（葡萄糖），多糖（海藻糖），寡糖糖醇類甘露醇，山梨醇等氨基酸賴氨酸，甘氨酸表面活性劑聚乙烯吡咯酮，聚乙烯醇蛋白質血清白蛋白多種保護劑合用果聚糖或羥乙基淀粉與葡萄糖合用凍干保護劑：糖類常用的有海藻糖、麥芽糖、乳糖。若在凍干前分別在脂質體的內、外水相中加入，則凍干品復水后藥物的保留率較高。

二糖單糖二糖寡聚糖以葡萄糖為例，葡萄糖在脂質體凍干中是一種較好的保護劑，但若單獨使用，凍干產品的藥物滲漏往往比較嚴重。

單糖單用時會引起一定程度的脂質體聚集和融合。所以一般都會選擇與其他保護劑合用。寡聚糖以下為常見的糖類代表保護劑:凍干保護劑：醇類研究表明：山梨醇對脂質體的凍干保護作用，但比二糖差，凍干品均有明顯的聚集現象。所以單獨用時，需謹慎。研究表明：甘露醇為保護劑時，凍干效果較好，且甘露醇用量越大，凍干后的再分散性越好；而合用甘氨酸可有效縮短凍干時間，制劑的外觀和重分散性能均保持完好。甘露醇山梨醇PVPPVP是一種多聚體,它對生物體或生物大分子具有非特異性保護作用;同時它也是一種非滲透性保護劑,在細胞凍干保存中常與糖類一起,主要通過與糖類間的氫鍵作用和改變糖類的玻璃化溫度發揮作用,不同濃度和不同分子量的PVP的作用不一樣。聚乙烯醇PVA聚乙烯吡咯酮

PVA是在凍干中常用的一種穩定劑。它可以使納米粒子的粒徑和多分散系數在凍干前后不發生變化。PVA的分子碎片可以與納米粒子表面結合，且在多次洗滌中也很難脫落，而這些包裹在粒子表面的聚合物層既可以穩定納米粒，又可以提高后者在冷凍過程中的穩定性。凍干保護劑：表面活性劑類氨基酸做保護劑對凍干技術的影響非糖物質做保護劑

氨基酸可以作為凍干制劑的保護劑。與海藻糖相似，使用后能阻止脂質體聚集和藥物的滲漏。最重要的是：以非糖類物質作為凍干保護劑，將為糖尿病患者使用此類制劑提供可能。常用的氨基酸類蛋白質保護劑有脯氨酸、色氨酸、谷氨酸鈉、精氨酸、肌氨酸、苯丙氨酸等。氨基酸冷凍干燥過程的影響預凍時間干燥條件凍結方法和速率冷凍干燥過程的影響預凍時間干燥條件凍結方法和速率

預凍時間對脂質體穩定性的影響與預凍溫度有關。在－20～0℃間預凍時，藥物滲漏隨預凍時間的延長而增加，但在－45℃預凍時，藥物的滲漏幾乎不隨時間而改變。初步干燥過程中的溫度和壓力對復水后脂質體的粒徑分布和藥物保留率有較大影響。凍干條件不同，所得凍干品的含水量、密度、總表面積及物理形態等性質也不同。不同凍結方法產生不同效果。預凍溫度低，冰核形成快，冰晶小，比表面積大，聚集減少。反之，較高預凍溫度下，較長的凍結過程，冰晶生長變大，容易聚集。脂質體的性質膜材組成

脂質體荷電性質脂質體粒徑影響凍干制劑的因素

凍干品復水化過程

凍干品復水化時，大量的水透過脂質雙層，可引起藥物的滲漏。凍干脂質體復水化時，振動或攪拌的強度、溶媒種類等也可影響水化脂質體的粒徑及藥物保留率通過優化復水化條件可改善水化脂質體的粒徑和包封率。貯存條件的影響

在貯存已凍干樣品時，相對濕度是影響其吸濕性和其它理化性質的重要因素。當相對濕度較低時，已凍干樣品的穩定性會較好。貯存溫度對已凍干樣品的穩定性也有重要影響。部分參考文獻[1]陳永法,龔明濤,張鈞壽等.紫杉醇凍干納米乳的制備及理化性質[J].中國天然藥物,2005,3(4):235-237.[2]VncourtV,NguyenL,ChaumeilJC,etal.Freeze-dryingofATPentrappedinonic,lowlipidliposomes[J].Cryobiology2010,60(3):262-270.[3]任迪峰,毛志懷,和麗.真空冷凍干燥在中草藥加工中的應用[J].中國農業大學學報,2001,6(6):38-39.[4]姚靜,張自強.藥物凍干制劑技術的設計及應用[M].北京中國醫藥科技出版社,2007,2(3)12.[5]ReinerV,GiarratanaN.MontiNC,etal.Rapidfilm:Aninnovativeharmaceuticalformdesignedtoimprovepatientcompliance[J].Intharm,2010,393(1/2):55-60.[6]RahmanZ,ZidanAS,KhanMA.RisperidonesoliddispersionfororallydisiNtegratingtablet:Itsformulationdesignandnon-destructivemethodsofevaluaion[J].IntJPharm,2010,400(1/2):49-58.[7]PatilVV,DandekarPP,PatravaleVB,etal.Freezedrying:potentialforpowderednanoparticulateproduct[J].DryingTechnol,2010,28(50):624-635.[8]史偉勤.新一代實驗型真