王貴強北京大學第一醫院感染疾病科暨肝病中心慢性乙型肝炎抗病毒治療指南解讀ModifiedfromWeinbaumCM,etal.MMWRRecommRep.2008;57(RR-8):1-20.HBsAgPrevalenceintheWorldHBsAgPrevalence≥8%(high)2%to7%(intermediate)<2%(low)7.18%我國1992年和2006年HBsAg流行率比較慢性乙肝自然史慢性乙肝5年發生 率8%~38%肝硬化

5年發生率10%~17%肝癌代償期肝硬化5年累計發生 率約20%失代償期肝硬化5年存活率約

14%~35%全球肝癌主要由HBV/HCV引起，占所有癌癥約5%，占第5位ChenDS,etal.JGastroenterolHepatol.1993;8:470-475.SeeffL,etal.NEnglJMed.1987;316:965-970.FattovichG,etal.JHepatol.2008;48:335-352.HBV感染攜帶者慢性乙肝HBeAg-慢乙肝乙肝肝硬化乙肝相關肝癌隱匿性慢性乙肝HBV攜帶者非活動性HBsAg攜帶者輕、中、重活動期和靜止期代償期失代償期HBeAg+慢乙肝急性乙肝慢性乙型肝炎的難治性病毒因素cccDNA高病毒載量（HBeAg？）病毒變異：免疫逃逸肝外器官復制機體因素免疫耐受：抗原遞呈細胞功能，調節T細胞，

T細胞功能耗竭（PD-1），活化誘導的死亡病毒特異性細胞毒T細胞，細胞因子HBVlifecycleNEnglJMed350;11march11,2004DCmatureNKCellactivationNaturalImmunity(non-specificimmunity)Type1IFN(a-b)generationBcellbindingantigenkeepviral

diffusionCTLidentifyinfected-celldirectlyTh1

Th2amplifyimmuneresponseofThelpercellYYYYAcquiredimmunity(Specificimmunity)HBV感染免疫發病機制慢性HBV感染免疫學CD8+HBVCD8+HBVCD8+HBV免疫應答病毒復制Guidotti,Science1999;Guo,J.Virol2000;KakimiJExpMed2000;ZhuJVirol2001ImmuneControl非活動性攜帶Immunetolerance慢性HBV攜帶Clearancephase慢性肝炎HBeAg+(wild)HBeAg-/抗-HBe+ALTHBV-DNA正常或輕CHB中重度CHB中重度CHB正常或輕度CHB肝硬化非活動性攜帶狀態HBeAg–慢乙肝HBeAg+慢乙肝免疫耐受期免疫清除期非活動或低(非)復制期

再活動期肝硬化>107cp/ml>104cp/ml<103cp/ml>103cp/ml非活動肝硬化慢性HBV感染自然史慢性HBV攜帶者慢性HBV感染免疫耐受期的特點06121824303642485460隨訪（月）平均HBVDNA載量(Log10拷貝/mL)108642084.2%感染者仍保持免疫耐受48例保持免疫耐受期感染的肝組織纖維化分期F0F1F2初始153305年隨訪16311香港57例免疫耐受期患者的5年隨訪HuiCK,etal.Hepatology,2007,46:395-401非活動性HBsAg攜帶狀態長期隨訪隨訪初始年齡(歲)例數隨訪人年HBAg陰轉人數HBsAg陰轉率(年)<305105936460.77%30-3989098691061.07%40–493943880641.65%501711582291.83%總計1965212672451.15%ChuCM,LiawYF.Hepatology,2007;45:1187-1192.12EASL指南:證據和建議級別證據級別高中低或很低建議級別

說明符號進一步研究很不可能改變對作用估計的確信A進一步研究可能對作用估計的確信有重要影響并B有可能改變該估計進一步研究很可能對作用估計確信有重要影響并C可能改變該估計。對作用估計不確定

說明有證據的強建議較弱建議影響建議強度的因素包括證據質量、推測的患者重要預后及費用有限選擇和價值評估可變的，或更不確定：更可能是弱建議建議的確定性較弱；費用或資源消耗較高APASL共識：證據/建議級別級別1至少有一個設計良好的隨機對照試驗級別2設計良好的隊列或病例對照研究級別3系列病例、病例報告或有缺陷的臨床試驗建議A:強建議；B:弱建議APASL2012草稿修訂本相關文獻（195篇）138篇為2008-2012年APASL指南對于主要問題的回顧背景HBV、發病機制、自然過程免疫調節劑核苷（酸）類似物特殊患者群孕婦、HCV/HDV/HIV合并感染、失代償、兒童患者、免疫/化療、耐藥、移植、治愈后發生HCC15EASL指南：治療終點理想治療終點(Idealendpoint):HBeAg陽性和陰性患者于停藥后持久HBsAg消失，伴有或無抗-HBs血清學轉換，但現有的抗HBV藥物很難達到(A1)滿意的治療終點(Satisfactoryendpoint):基線HBeAg陽性患者獲得持久抗-HBe血清學轉換，或基線為HBeAg陰性患者，于停藥后持久的病毒學和生化學應答且HBeAg陰性(A1)

次級最希望的終點(Nextmostdesirableendpoint):HBeAg陽性患者未獲得抗-HBe血清學轉換和HBeAg陰性患者在長期抗病毒治療下，達到持續的病毒學抑制(用靈敏的PCR法HBVDNA測不到)(A1)最大限度地長期抑制HBV減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發癥的發生從而改善生活質量和延長存活時間慢性乙型肝炎的總體治療目標2010年指南中刪除了2005年指南的“消除HBV”提法。目前抗病毒治療只能抑制病毒復制，不能徹底清除病毒，慢性乙肝的治療需要一個長期的過程。APASL指南推薦意見考慮用藥前必須全面評估并給予患者咨詢指導(IIA)病毒復制但ALT持續正常或輕度增高時不必治療，除非有進展性肝纖維化或肝硬化。這些患者需要充分隨訪并每3~6月監測肝細胞癌發生(IA)。對存在病毒血癥同時ALT在正常高值或輕微升高且年齡大于40歲的患者，除已經有臨床診斷肝硬化證據的患者，推薦進行肝纖維化評估(IIA)。EASL指南：治療指征對HBeAg陽性和陰性慢性乙肝的治療指征一般相同，主要基于以下3點綜合考慮：1.血清HBVDNA水平>2000IU/ml2.血清ALT水平高于ULN3.肝活檢(一旦確證，或用非創傷性指標)評價肝病嚴重度為中度或重度壞死炎癥和/或用標準計分系統顯示為中度纖維化

符合1、3，甚至ALT正常，也可開始治療(A1)

可考慮年齡、健康狀況、HCC家庭史或肝硬化和肝外表現EASL指南：有明顯活動性慢性乙肝患者

HBeAg陽性和陰性患者，ALT>2XULN，血清HBV DNA>20,000IU/ml，甚至無肝活檢，也可開始治療

(B1)

肝活檢可提供更有用信息，但不會改變治療決定

非創傷性方法評價肝纖維化程度，最重要是可排除肝硬化，這對無肝活檢而開始治療的患者十分有用慢性乙肝患者ALT≥2×ULN，如HBVDNA≥2.0×104IU/mL（HBeAg陽性），HBVDNA≥2.0×103IU/mL（HBeAg陰性），應考慮進行抗病毒治療；若有進展期的肝纖維化或肝硬化，無論ALT水平高低，均應考慮治療(IA)。ALT>5xULN，有肝功能失代償的傾向或明顯的肝功能失代償的患者，應盡早開始抗病毒治療(IA)。建議觀察3~6個月以觀察是否發生自發血清學轉換(IIA)。APASL指南適應證選擇抗病毒治療的一般適應癥HBVDNA≥105

拷貝/ml(HBeAg陰性者為≥104拷貝/ml)；ALT≥2×ULN；如用干擾素治療，ALT應≤10×ULN，血總膽紅素水平應<2×ULN；如ALT<2×ULN，但肝組織學顯示KnodellHAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2。

具有(1)并有(2)或(3)的患者應進行抗病毒治療HBVDNA+++ALT>ULN--年齡>40>40-疾病進展證據有

抗病毒肝活檢肝活檢抗病毒治療的一般適應證對達不到上述治療標準、但有以下情形之一者，亦應考慮給予抗病毒治療HBeAg持續陽性>40歲者預后差ChenY.Hepatology2010;51:435在開始治療前應排除由藥物、酒精或其他因素所致的ALT升高，也應排除應用降酶藥物后ALT暫時性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用聯苯結構衍生物類藥物者，其AST水平可高于ALT，此時可將AST水平作為主要指標。抗病毒治療的一般適應證治療乙型肝炎藥物聚乙二醇干擾素-2b19911998-122002-92005-52005-32006-12200819921998-122005-32005-52005-112007-22007-2替比夫定恩替卡韋聚乙二醇干擾素-2a阿德福韋酯拉米夫定IFN-

USFDASFDA替諾福韋目前抗病毒藥物特點比較核苷（酸）類似物口服給藥抑制病毒作用強不良反應少而輕微可用于肝功能失代償者療程相對不固定HBeAg血清學轉換率低療效不夠持久長期應用可產生耐藥變異停藥后可出現病情惡化

干擾素療程相對固定HBeAg血清學轉換率較高療效相對持久無耐藥變異問題需要注射給藥不良反應較明顯不適于肝功能失代償者。干擾素

的作用機制Ganem,Detal.NEJM2004;350:1118-1129增強抗原提呈細胞識別功能(APC)TNF,IFN抑制病毒復制增強MHCI類分子表達增強MHCII類分子表達HBV感染的肝細胞促進淋巴細胞增生增強CD8+T細胞活性HBsAg衣殼部分雙鏈

DNA拉米夫定阿德福韋恩替卡韋替比夫定A(n)有感染性的乙肝病毒顆粒(-)-DNA有感染性的乙肝病毒顆粒mRNAcccDNADNA多聚酶RT被包裹的前基因組mRNA核苷(酸)類似物的作用機制抗病毒治療藥物、劑量

和療程藥物選擇初治患者可以用IFN(IB)或PegIFN(IA)，也可用ETV(IA)，TDF(IA)，ADV(IB)，Ldt(IB)或LAM(IB)。也可使用胸腺肽-α(IB)。推薦ETV和TDF為首選核苷（酸）類藥物。ETVorTDFisthepreferredNucAPASL指南推薦意見A48-weekcourseofPEG-IFNismainlyrecommendedforHBeAg-positivepatientswiththebestchanceofanti-HBeseroconversionItcanalsobeusedforHBeAg-negativepatients,asitispracticallytheonlyoptionthatmayofferachanceforsustainedoff-treatmentresponseafterafinitedurationoftherapyEASL指南實現持久免疫控制的首選治療2012年版EASL指出：HBeAg陽性患者實現HBeAg血清學轉換的最佳機會是接受48周PEG-IFN治療HBeAg陰性患者實現停藥后持久應答的唯一選擇是48周PEG-IFN有限療程治療有限療程治療對于普通干擾素，目前推薦是HBeAg陽性的患者治療期限為4~6月(IA)，HBeAg陰性的患者至少一年(IA)。對于聚乙二醇干擾素，推薦治療期為12個月(IA)。胸腺肽α1HBeAg陽性(IA)和陰性(IIB)均為6個月。APASL指南推薦意見-8何時停止口服抗病毒藥HBeAg陽性的患者，當證實持續12個月出現HBeAg血清轉換且HBVDNA不可測時，可以考慮停藥(IIA)。HBeAg陰性的患者，如果在至少間隔6個月的3次不同時間點檢測不出HBVDNA，可以考慮停藥(IIA)。對初始應用LAM，Ldt或ADV的患者，若在3個月時發生原發性治療失敗，或在6個月時應答不佳，應停藥并換用一種更強效藥物或聯合另一種無交叉耐藥藥物。APASL指南推薦意見-9HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者普通IFN-

3~5MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般療程為6個月(I)。如有應答，為提高療效亦可延長療程至1年或更長(II)。可根據患者的應答和耐受情況適當調整劑量及療程；如治療6個月仍無應答，可改用或聯合其他抗病毒藥物。聚乙二醇IFN-

2a180

g聚乙二醇IFN-

2b1.0~1.5μg/kg具體劑量和療程可根據患者的應答及耐受性等因素進行調整。HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者拉米夫定100mg，每日1次口服。阿德福韋酯10mg，每日1次口服。恩替卡韋0.5mg，每日1次口服。替比夫定600mg，每日1次口服。在達到HBVDNA低于檢測下限、ALT復常、HBeAg血清學轉換后，再鞏固至少1年（經過至少兩次復查，每次間隔6個月）仍保持不變、且總療程至少已達2年者，可考慮停藥，但延長療程可減少復發。HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者此類患者復發率高，療程宜長(I)。最好選用干擾素類或耐藥發生率低的核苷(酸)類似物治療。普通IFN-

和聚乙二醇IFN-

2a，療程至少1年

(I)。具體劑量和療程可根據患者耐受性等因素進行調整。拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋和替比夫定。但療程應更長：在達到HBVDNA低于檢測下限、ALT正常后，至少在鞏固1年半（經過至少3次復查，每次間隔6個月)仍保持不變、且總療程至少已達到2年半者，可考慮停藥（II）。由于停藥后復發率較高，可以延長療程。3912151821242730（月）6基本療程1年評價療效（至完全應答）鞏固階段HBeAg陽性CHBHBeAg陰性CHBHBeAg陽性者至少12月HBeAg陰性者至少18月

監測（化學、血清學標志、HBVDNA）：前3月每月查，此后每3月查療程：完成1年基本療程后進行評價，如達到完全應答進入鞏固階段完全應答最低療程：HBeAg陽性CHB者24月,HBeAg陰性CHB者30月核苷(酸)類似物治療慢性乙型肝炎的療程代償期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg陽性者的治療指征為HBVDNA≥104拷貝/mL，HBeAg陰性者為HBVDNA≥103拷貝/mL，ALT正常或升高。治療目標是延緩或降少肝功能失代償和HCC的發生。因需要較長期治療，最好選用耐藥發生率低的核苷(酸)類似物治療，其停藥標準尚不明確。干擾素因其有導致肝功能失代償等并發癥的可能，應十分慎重。如認為有必要，宜從小劑量開始，根據患者的耐受情況逐漸增加到預定的治療劑量(III)。失代償性肝病對伴有明顯的肝功能失代償或即將發生肝功能失代償的患者應選擇ETV或TDF(IA)。初治患者也可使用LdT,LAM或ADV治療(IB)。治療時需監測腎功能及乳酸酸中毒，尤其是終末期肝病模型(MELD)評分>20分的患者(IIIA

)。?盡早開始治療?IFN禁忌使用APASL指南推薦意見-13失代償期乙型肝炎肝硬化患者對于失代償期肝硬化患者，只要能檢出HBVDNA，不論ALT或AST是否升高，建議在知情同意的基礎上，及時應用核苷（酸）類似物抗病毒治療，以改善肝功能并延緩或減少肝移植的需求。因需要長期治療，應好選用耐藥發生率低的核苷(酸)類似物治療，不能隨意停藥，一旦發生耐藥變異，應及時加用其他已批準的能治療耐藥變異的核苷(酸)類似物。干擾素治療可導致肝衰竭，因此，對失代償期肝硬化患者屬禁忌證(Ⅱ)。核苷(酸)類似物治療的相關問題：

預測療效和優化治療核苷（酸）類似物治療的路線圖概念（roadmap）:強調治療早期病毒學應答的重要性，并根據HBVDNA監測結果給予優化治療。從而提高長期療效和減少耐藥發生。各個藥物的最佳監測時間點和判斷界值可能有所不同。對于應答不充分者，采用用何種治療策略和方法更有效，尚需前瞻性臨床研究來驗證。耐藥預防和治療策略43核苷（酸）類似物耐藥的預防和治療

(五條基本原則)一旦發現耐藥，盡早給予救援治療4嚴格掌握治療適應證1謹慎選擇核苷（酸）類藥物2治療中密切監測、及時聯合治療3盡量避免單藥序貫治療5耐藥處理LAM或LdT耐藥患者，加用ADV(IA)或換用TDF(IIA)。LAM耐藥患者也可改用ETV1mg/天(IB)。ADV耐藥患者，如患者為LAM、LdT、ETV初治，可加用或換用LAM、LdT、ETV或者換用TDF(IIIA)。ETV耐藥患者，可加用TDF或者ADV(IIIA)。對多藥耐藥。如LAM和ADV或LdT均耐藥患者，建議改用ETV加TDF(IIA)。耐藥患者也可改用干擾素為基礎的治療(IIIA)。APASL指南推薦意見-14特殊人群的抗病毒治療1.干擾素治療無應答的處理2.NA治療無應答的處理3.化療和免疫抑制劑治療的處理4.HBV/HCV合并感染患者的處理5.HBV和HIV合并感染患者的處理6.乙型肝炎肝衰竭的處理7.乙型肝炎導致的肝癌的處理8.肝移植患者的處理9.妊娠相關情況的處理10.兒童慢性乙型肝炎患者的處理干擾素治療無應答的處理經規范普通IFNα或PEGIFNα治療無應答者，若有治療指征可以選用核苷（酸）類似物再治療（Ⅰ）。NA治療無應答的處理對于NA規范治療后原發性無應答者，即治療至少6個月時血清HBVDNA下降幅度＜2log10，應改變治療方案繼續治療（Ⅲ）。接受化療和免疫抑制劑治療者的處理對于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑治療者，應常規篩查HBsAg；若HBsAg陽性，即使HBVDNA陰性和ALT正常，也應在治療前1周開始服用拉米夫定或其他核苷(酸)類似物。核苷(酸)類似物停用后可能出現復發，甚至病情惡化，應予以高度重視。干擾素有骨髓抑制作用，應當避免選用。化療和免疫抑制劑治療的處理對HBsAg陰性、抗HBc陽性患者，在給予長期或大劑量免疫抑制劑或細胞毒藥物（特別是針對B或T淋巴細胞單克隆抗體）治療時，應密切監測HBVDNA和HBsAg，若出現陽轉則應及時加用抗病毒治療。療程基線HBVDNA＜2000IU/mL，完成化療或免疫抑制劑治療后，鞏固治療6個月；基線HBVDNA＞2000IU/mL，停藥標準同免疫功能正常的慢性乙型肝炎患者。藥物選擇預期療程≤12個月者可選用拉米夫定或替比夫定。預期療程更長者，應優先選用恩替卡韋或阿德福韋酯。預防乙肝再活動抗病毒治療建議接受免疫抑制劑或化療接受免疫抑制治療或化療之前，應對患者進行HBsAg篩查(IVA)。若HBsAg陽性，有臨床適應證(IA)則可開始口服核苷（酸）類藥物治療。或者在免疫抑制治療或化療開始前即以LAM進行預防性治療，并持續至免疫抑制治療或化療結束后至少6個月(IA)。恩替卡韋和替諾福韋也可用于預防性治療(IIIA)。接受生物制劑（抗CD20或TNF)或長期皮質激素治療者，需要篩選抗-HBc，若為陽性則需要密切監測HBVDNA水平(IIIA)，一旦呈陽性則應用核苷（酸）類藥物進行抗病毒治療。APASL指南推薦意見-15HBV/HCV共感染者HBVDNAHCVRNAALT推薦方案低于檢測下限可檢出正常參照HCV治療標準方案可檢出可檢出<2ULN參照HCV治療標準方案可檢出可檢出>2ULN根據病情，HCV標準方案，可聯合核苷（酸）類似物可檢出低于檢測下限<2ULN參照HBV指南可檢出低于檢測下限>2ULN參照HBV指南低于檢測下限低于檢測下限正常暫不治療，定期監測合并丙肝或丁肝感染在同時存在HCV或HDV感染的患者，應注意鑒別哪一種病毒引起的肝損害為主，并按照相應的單獨感染的治療方案給予治療(III)。APASL指南推薦意見-12HCC治療前后對于HBVDNA高于2000IU/ml的肝癌患者在肝癌治療前后應該使用核苷（酸）類藥物進行抗病毒治療，如同未發展成肝癌的慢性乙肝患者一樣進行處理(IIIB)。肝癌患者在接受動脈化療栓塞治療前應開始核苷（酸）類藥物抗病毒治療(IIA)。APASL指南推薦意見-17合并HIV感染病人HIV合并感染HBV患者主要應用TDF+FTC/LAM治療。如果CD4>500cells/ml，而目前不需要進行抗逆轉錄病毒治療的情況下，可以選擇ADV或者PegIFN治療(IIA)。APASL指南推薦意見-11HBVHIV藥物選