帕金森病

paralysisagitans

教學(xué)目的與要求掌握震顫麻痹的臨床表現(xiàn)，治療原則及治療的中樞性副反應(yīng)。P278~285帕金森病的概念帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)又名震顫麻痹(paralysisagitans)?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》，《千金要方》本病由Parkinson(1817)首先描述。好發(fā)于中老年人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病流行病學(xué)資料患病率：15-328/十萬(wàn)；>65歲，1700/十萬(wàn)發(fā)病率：10-21/十萬(wàn)/年流行特征：男>女；白種人>黃種人>黑人年齡：40-50歲—~40/十萬(wàn)；50-59歲—~100/十萬(wàn)；60-69歲—~250-500/十萬(wàn)；>70歲—~700/十萬(wàn)病因本病病因迄今未明，可能與下列因素有關(guān)：病因1．環(huán)境因素（1）除草劑、農(nóng)藥、殺蟲劑（2）80年代初美國(guó)加州一些吸毒者因誤用一種吡啶類衍生物1-甲基4-苯基1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)易出現(xiàn)PD樣癥狀。給猴注射后出現(xiàn)酷似人類原發(fā)性PD的病理變化、行為癥狀、生化改變和藥物治療反應(yīng)。推測(cè)：MPTP在腦內(nèi)通過(guò)一系列的生化反應(yīng)，導(dǎo)致DA能神經(jīng)元變性。環(huán)境中與MPTP分子結(jié)構(gòu)類似的工農(nóng)業(yè)毒素可能是PD病因之一

病因2．遺傳因素

（1）

PD在一些家族中呈聚集現(xiàn)象：約10%的PD患者有家族史，呈不完全外顯率常染色體顯性遺傳（2）細(xì)胞色素P4502D6基因可能是PD易感基因之一.

（3）基因突變：PD患者可檢測(cè)到多種基因突變，如a-突觸核蛋白(a-synuclein)基因等病因3．年齡老化黑質(zhì)DA能神經(jīng)元、酪氨酸羥化酶(TH)和多巴脫羧酶(DDC)活力、紋狀體DA遞質(zhì)隨年齡增長(zhǎng)逐年減少。但老年人發(fā)病者僅是少數(shù)，因此，只是PD發(fā)病的促發(fā)因素。

黑質(zhì)DA能神經(jīng)元死亡

遺傳因素環(huán)境因素臨床癥狀

生理老化氧化應(yīng)激線粒體功能衰竭鈣超載免疫反應(yīng)

細(xì)胞凋亡蛋白酶體功能障礙興奮性細(xì)胞毒性病因4.目前認(rèn)為PD是多因素交互作用下發(fā)病帕金森病的病理帕金森病病理生化改變

瑞典的ArvidCarlsson因發(fā)現(xiàn)DA的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能及其在控制運(yùn)動(dòng)中的作用，成為2000年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的三個(gè)得主之一他的研究使人們認(rèn)識(shí)到大腦特定部位DA缺乏可導(dǎo)致帕金森病，并推動(dòng)了該病治療藥物的研制

紋狀體黑質(zhì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)功能DAACh生化改變生化改變-基底節(jié)的神經(jīng)生化解剖簡(jiǎn)圖DA神經(jīng)元對(duì)紋狀體GABA源性遞質(zhì)釋放起抑制作用ACh神經(jīng)元對(duì)紋狀體GABA源性遞質(zhì)釋放起興奮作用生化改變-帕金森病基底節(jié)神經(jīng)生化病理學(xué)提高降低

臨床表現(xiàn)--一般特點(diǎn)多在60歲后發(fā)病，偶有20多歲發(fā)病者主要臨床癥狀：震顫、強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、姿勢(shì)障礙起病隱襲，緩慢進(jìn)展，逐漸加劇帕金森病的臨床表現(xiàn)主要表現(xiàn)：運(yùn)動(dòng)癥狀非運(yùn)動(dòng)癥狀臨床表現(xiàn)一、運(yùn)動(dòng)癥狀靜止性震顫肌強(qiáng)直運(yùn)動(dòng)遲緩姿勢(shì)障礙

初發(fā)癥狀：震顫最多(60%~70%)，步行障礙(12%)、肌強(qiáng)直(10%)、運(yùn)動(dòng)遲緩(10%)運(yùn)動(dòng)癥狀運(yùn)動(dòng)癥狀的一般特點(diǎn)癥狀常自一側(cè)上肢開始---波及同側(cè)下肢--對(duì)側(cè)上肢及下肢，呈“N”字型進(jìn)展(65%~70%)25%~30%病例自一側(cè)下肢開始，兩側(cè)下肢同時(shí)開始者極少見下頜、唇、舌及頭部最后受累。運(yùn)動(dòng)癥狀

（一）靜止性震顫(statictremor)

震顫為靜止性震顫。最多見的初發(fā)癥狀，見于90%的病例。常從一側(cè)上肢開始，以手為顯著，典型者拇指與食指呈規(guī)律性的“搓丸”狀動(dòng)作，每秒4～6次，逐漸波及同側(cè)下肢、對(duì)側(cè)肢體、下頜和頸部。隨意運(yùn)動(dòng)時(shí)減輕或停止，睡眠時(shí)消失，情緒緊張時(shí)加重。

運(yùn)動(dòng)癥狀

靜止性震顫(statictremor)少數(shù)患者尤其70歲以上發(fā)病者，可不出現(xiàn)震顫部分患者可合并姿勢(shì)性震顫運(yùn)動(dòng)癥狀

（二）肌強(qiáng)直(rigidity)從一側(cè)開始，逐漸到對(duì)側(cè)和全身。肌強(qiáng)直表現(xiàn)屈肌與伸肌同時(shí)受累，被動(dòng)運(yùn)動(dòng)關(guān)節(jié)阻力始終增高，似彎曲軟鉛管(鉛管樣強(qiáng)直)若伴震顫，檢查感覺(jué)在均勻阻力有斷續(xù)停頓，似轉(zhuǎn)動(dòng)齒輪(齒輪樣強(qiáng)直)，是肌強(qiáng)直與靜止性震顫疊加所致運(yùn)動(dòng)癥狀

肌強(qiáng)直(rigidity)

屈曲體姿：全身肌張力增高引起屈曲體姿運(yùn)動(dòng)癥狀

（三）運(yùn)動(dòng)遲緩(bradykinesia)

隨意運(yùn)動(dòng)減少，動(dòng)作緩慢、笨拙。運(yùn)動(dòng)癥狀

運(yùn)動(dòng)遲緩(bradykinesia)早期精細(xì)動(dòng)作障礙，如書寫不靈，寫字過(guò)小，逐漸發(fā)展成全面性隨意運(yùn)動(dòng)減少。咀嚼困難、流涎、吞咽嗆咳、語(yǔ)速慢、語(yǔ)音低沉等。晚期起床、翻身困難；運(yùn)動(dòng)癥狀

運(yùn)動(dòng)遲緩(bradykinesia)小寫癥(micrographia)運(yùn)動(dòng)遲緩(bradykinesia)因面肌強(qiáng)直，缺乏表情，瞬目減少，好似“面具臉”。運(yùn)動(dòng)癥狀

運(yùn)動(dòng)遲緩(bradykinesia)手指精細(xì)動(dòng)作(扣紐、系鞋帶等)困難，僵住做序列性動(dòng)作困難，不能同時(shí)做多個(gè)動(dòng)作隨意動(dòng)作減少，始動(dòng)困難運(yùn)動(dòng)癥狀

（四）姿勢(shì)障礙

早期：行走時(shí)患側(cè)上肢擺臂幅度小，下肢拖曳。進(jìn)展：步伐變小變慢，啟動(dòng)、轉(zhuǎn)彎困難凍結(jié)現(xiàn)象慌張步態(tài)運(yùn)動(dòng)癥狀

姿勢(shì)障礙

早期下肢拖曳；之后小步態(tài)、啟動(dòng)困難、行走時(shí)上肢擺動(dòng)消失站--屈曲體姿行--步態(tài)異常轉(zhuǎn)彎--平衡障礙運(yùn)動(dòng)癥狀

姿勢(shì)障礙

轉(zhuǎn)彎時(shí)軀干僵硬，用連續(xù)小步使軀干與頭部一起轉(zhuǎn)動(dòng)晚期自坐位、臥位起立困難非運(yùn)動(dòng)癥狀感覺(jué)障礙：早期嗅覺(jué)減退或睡眠障礙；中、晚期常有肢體麻木、疼痛，有時(shí)靜坐不能,不寧腿綜合征精神障礙：抑郁、焦慮；注意力下降；人格改變（依賴性增加、恐懼、猶豫不決、被動(dòng)）；認(rèn)知損害、癡呆；幻覺(jué)自主神經(jīng)功能異常：皮脂分泌亢進(jìn)、口干、浮腫、便秘等，后期有性功能減退、尿頻、體位性低血壓。Myerson征:反復(fù)叩擊眉弓上緣→持續(xù)眨眼反應(yīng)(正常人不持續(xù))

其他體征

瞼陣攣:閉合的眼瞼輕顫動(dòng)

瞼痙攣:眼瞼不自主閉合輔助檢查1.中老年發(fā)病，

2.單側(cè)起病，

3.緩慢進(jìn)展性病程，

4.必備運(yùn)動(dòng)遲緩，偏側(cè)起病。加以下之一。靜止性震顫肌強(qiáng)直姿勢(shì)平衡障礙

5.結(jié)合對(duì)左旋多巴治療敏感，

6.排除其他原因?qū)е碌呐两鹕C合征。診斷臨床分級(jí)0級(jí)無(wú)疾病體征。1級(jí)單側(cè)肢體受累。1.5級(jí)單側(cè)癥狀，并影響到軀干的肌肉。2級(jí)雙側(cè)肢體癥狀，未影響到平衡。2.5級(jí)輕度雙側(cè)癥狀，病人站立做后拉試驗(yàn)時(shí)能維持平衡。3級(jí)輕至中度的雙側(cè)癥狀，有些姿勢(shì)不穩(wěn)定，仍能自我照顧。4級(jí)嚴(yán)重障礙，但尚能自己站立和行走。5級(jí)病人限制在輪椅或床上，需人照料。改良Hoehn-Yahr分級(jí)量表鑒別診斷帕金森病與帕金森綜合征分類1．原發(fā)性

原發(fā)帕金森病

少年型帕金森病2．繼發(fā)性（后天性、癥狀性）帕金森綜合征

感染：腦炎后、慢病毒感染藥物：神經(jīng)安定劑（吩噻嗪類及丁酰苯類）、利血平、甲氧氯普胺、α-甲基多巴、鋰、氟桂利嗪、桂利嗪毒物：MPTP及其結(jié)構(gòu)類似的殺蟲劑和除草劑、一氧化碳、錳、汞、二硫化碳、甲醇、乙醇

血管性：多發(fā)性腦梗死、低血壓性休克

外傷性：拳擊性腦病

其他：甲狀旁腺功能異常、甲狀腺功能減退、肝腦變性、腦瘤、正壓性腦積水鑒別診斷鑒別診斷帕金森病與帕金森綜合征分類3.帕金森疊加綜合征皮質(zhì)基底節(jié)變性路易體病多系統(tǒng)萎縮：紋狀體黑質(zhì)變性、Shy-Drager綜合征、散發(fā)性橄欖腦橋小腦變性進(jìn)行性核上性麻痹4.遺傳變性性疾病亨廷頓病Wilson病繼發(fā)性帕金森綜合征：其共同特點(diǎn)是有明確病因可尋，如感染、外傷、腦血管病、藥物、中毒等，相關(guān)病史是鑒別診斷的關(guān)鍵；而且帕金森綜合征的表現(xiàn)和原發(fā)PD不同：①老年人基底節(jié)區(qū)多發(fā)性腔隙性梗死可引起血管性帕金森綜合征，患者有高血壓、動(dòng)脈硬化及卒中史，步態(tài)障礙明顯，震顫少見，常伴錐體束征、假性球麻痹等。②抗精神病藥物、利血平、止吐藥及鈣拮抗劑等可引起藥物性帕金森綜合征，患者有明確的服藥史，常雙側(cè)起病，一般及時(shí)停藥可逐漸恢復(fù)。

③腦炎后帕金森綜合征發(fā)病和進(jìn)展較原發(fā)性PD快，常見動(dòng)眼危象，目前已罕見。④拳擊手中偶見頭部外傷引起的帕金森綜合征，有明確的職業(yè)特征。鑒別診斷其他神經(jīng)變性疾病導(dǎo)致的帕金森綜合征和帕金森疊加綜合征：其共性為除程度不一的帕金森癥狀外，還有其他癥狀體征；另外，所伴發(fā)的帕金森癥狀，常以強(qiáng)直、少動(dòng)為主，靜止性震顫少見，對(duì)左旋多巴治療反應(yīng)差。①進(jìn)行性核上性麻痹軸性肌張力障礙突出，患者傾向于向后跌倒，可出現(xiàn)垂直性眼球運(yùn)動(dòng)障礙及錐體束征。②路易體癡呆在疾病早期就出現(xiàn)智力減退，且視幻覺(jué)明顯。③多系統(tǒng)萎縮癥狀常雙側(cè)對(duì)稱性發(fā)生，早期出現(xiàn)嚴(yán)重的植物神經(jīng)障礙（Shy-Drager綜合征）、共濟(jì)失調(diào)（橄欖腦橋小腦萎縮），可有錐體束征。④肝豆?fàn)詈俗冃园l(fā)病年齡輕，常有角膜色素環(huán)、精神癥狀、肝功能異常。⑤皮質(zhì)基底節(jié)變性常有明顯的失用、皮質(zhì)復(fù)合感覺(jué)缺失和錐體束征。鑒別診斷肝豆?fàn)詈俗冃约易迨烦Ｓ衅渌愋筒蛔灾鬟\(yùn)動(dòng)肝臟損害角膜K-F環(huán)血清銅、銅藍(lán)蛋白、銅氧化酶活性降低，尿銅增加鑒別診斷血管性帕金森綜合征老年人基底節(jié)區(qū)多發(fā)性腔隙性梗死可引起患者有高血壓、動(dòng)脈硬化及卒中史步態(tài)障礙明顯，震顫少見常伴錐體束征、假性球麻痹等鑒別診斷1.發(fā)病年齡早,姿勢(shì)性或動(dòng)作性震顫,常影響頭部引起點(diǎn)頭或搖晃,無(wú)肌強(qiáng)直&運(yùn)動(dòng)遲緩2.飲酒&服心得安震顫顯著減輕3.約1/3的患者有家族史特發(fā)性震顫鑒別診斷Hoehn-Yahr分

期0期＝無(wú)癥狀1期＝單側(cè)受累1.5期

＝單側(cè)＋軀干受累2期＝雙側(cè)受累，無(wú)平衡障礙2.5期

＝輕微雙側(cè)受累，后拉試驗(yàn)

可恢復(fù)

3期＝輕～中度雙側(cè)受累，某種姿勢(shì)不穩(wěn)，獨(dú)立生活4期

＝嚴(yán)重殘疾，仍可獨(dú)自行走

或站立5期＝無(wú)幫助時(shí)只能坐輪或臥床早期中期晚期

抑郁癥1可伴表情貧乏\言語(yǔ)單調(diào)\自主運(yùn)動(dòng)減少,與PD相似,二者常在同一患者并存2無(wú)肌強(qiáng)直&震顫3抗抑郁藥試驗(yàn)治療有效鑒別診斷治療原則癥狀性治療何時(shí)開始治療早期如不影響患者的生活和工作能力，暫緩癥狀性治療藥物。疾病修飾治療藥物除了可能的疾病修飾作用外，也具有改善癥狀的作用；癥狀性治療藥物除了能夠明顯改善疾病癥狀外，部分也兼有一定的疾病修飾作用。一旦早期診斷，即應(yīng)盡早開始治療，爭(zhēng)取掌握疾病的修飾時(shí)機(jī)，對(duì)今后帕金森病的整個(gè)治療成敗起關(guān)鍵性作用。一般疾病初期多予單藥治療，但也可采用優(yōu)化的小劑量多種藥物（體現(xiàn)多靶點(diǎn)）的聯(lián)合應(yīng)用，力求達(dá)到療效最佳、維持時(shí)間更長(zhǎng)而運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生率最低的目標(biāo)。癥狀性治療首選藥物原則2．晚發(fā)型或有伴智能減退的患者，一般首選復(fù)方左旋多巴治療。隨著癥狀的加重，療效減退時(shí)可添加DR激動(dòng)劑、MAO-B抑制劑或COMT抑制劑治療。盡量不應(yīng)用抗膽堿能藥物，尤其針對(duì)老年男性患者，因其具有較多的副作用。藥物治療帕金森癥狀藥物治療左旋多巴代謝DADADADOPAC+H2O2.OHMAOpost-synapticreceptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+H2O2MAOquinone+H2O2+.OHhydroquinoneAADC酪氨酸羥化酶NQO1reuptakepre-synapticreceptor左旋酪氨酸左旋多巴VMT單胺氧化酶

SODReserpineCOMT-IAmphetamineCocaineGTPBH4多巴胺受體激動(dòng)劑多巴脫羧酶

司來(lái)吉蘭脫羧酶抑制劑3，4-雙羥苯乙酸高香草酸司來(lái)吉蘭藥物治療策略神經(jīng)保護(hù)等外源性補(bǔ)充內(nèi)源性增多外源性受體激動(dòng)劑阻滯乙酰膽堿受體和突觸對(duì)DA的再攝取。適用于震顫明顯、年齡較輕患者，對(duì)震顫和強(qiáng)直有一定效果，運(yùn)動(dòng)遲緩療效較差。（70歲以下無(wú)認(rèn)知障礙的患者），對(duì)無(wú)震顫的患者一般不用。安坦(artane)：1~2mg，3次/d口服，老年人不宜超過(guò)4mg/d。緩慢停藥。副作用：口干、視物模糊、便秘和排尿困難，嚴(yán)重者幻覺(jué)、妄想青光眼及前列腺肥大患者禁用抗膽堿能藥物左旋多巴制劑作用：對(duì)各期病人均有效，對(duì)運(yùn)動(dòng)遲緩和肌強(qiáng)直療效好，對(duì)震顫稍差。藥物：左旋多巴+芐絲肼=美多芭、HBS控釋劑左旋多巴+卡比多巴=帕金寧、息寧飯前或后1小時(shí)服用原則是先使用標(biāo)準(zhǔn)片，在出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)波動(dòng)副作用時(shí)再改用控釋片。水溶劑起效快，適用于晨僵、餐后“關(guān)閉”狀態(tài)、吞咽困難患者。標(biāo)準(zhǔn)片有效劑量為300～600mg/日（指左旋多巴量），使用控釋片時(shí)要達(dá)到同樣效果需增加30%的左旋多巴量。應(yīng)從小劑量開始（1/4片，1天3次），盡量以最小的劑量達(dá)最佳療效，并長(zhǎng)期維持。

左旋多巴制劑副作用：周圍性1.胃腸道癥狀如惡心、嘔吐、納差；2.心血管系統(tǒng)位置性低血壓、心律失常中樞性副作用1.幻覺(jué)、焦慮、錯(cuò)亂2.運(yùn)動(dòng)波動(dòng)（劑末現(xiàn)象、開關(guān)現(xiàn)象）、異動(dòng)癥等）、睡眠障礙和精神癥狀。一般用藥2～5年后出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)波動(dòng)。

左旋多巴制劑藥效并發(fā)癥病程

5年劑未現(xiàn)象開關(guān)現(xiàn)象異動(dòng)癥僵住現(xiàn)象左旋多巴遠(yuǎn)期運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥左旋多巴遠(yuǎn)期運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)的機(jī)制時(shí)間

疾病晚期療效不持續(xù)

時(shí)間

疾病早期，療效持續(xù)

時(shí)間

增加服藥次數(shù)，以獲得持續(xù)療效紋狀體多巴胺濃度紋狀體多巴胺濃度

處理增加每日服藥次數(shù)增加每次服藥劑量用緩釋劑或加輔助藥①療效減退(wearing-off)或劑末惡化（endofdosedeterioration）1癥狀波動(dòng)(motorfluctuation)

表現(xiàn)每次用藥有效時(shí)間↓運(yùn)動(dòng)功能下降隨血藥濃度降低而發(fā)生規(guī)律波動(dòng)用藥后又改善左旋多巴遠(yuǎn)期運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥②“開-關(guān)”(on-off)現(xiàn)象

表現(xiàn):

突發(fā)的運(yùn)動(dòng)不能(關(guān))與運(yùn)動(dòng)改善(開)交替出現(xiàn)開期常伴異動(dòng)癥關(guān)期可僵住(freezing)

與服藥時(shí)間\血藥濃度無(wú)關(guān)

機(jī)制不明，處理困難，可試用

DA受體激動(dòng)劑控釋型息寧1)癥狀波動(dòng)(motorfluctuation)

左旋多巴遠(yuǎn)期運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥

表現(xiàn):

血藥濃度高峰期

(用藥1~2h)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)增多與用藥過(guò)量&DA受體超敏有關(guān)①劑峰運(yùn)動(dòng)障礙(peak-dosedyskinesia)

處理:

減少?gòu)?fù)方L-Dopa單次劑量晚期患者需合用DA

受體激動(dòng)劑2異動(dòng)癥(dyskinesia)左旋多巴遠(yuǎn)期運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥表現(xiàn)：頭面部、肢體類舞蹈癥、手足徐動(dòng)等不自主運(yùn)動(dòng)或肌張力障礙

表現(xiàn):

劑初&劑末期出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙

(onset&end-of-dosedyskinesia)

機(jī)制不清,治療困難②雙相運(yùn)動(dòng)障礙(biphasicdyskinesia)處理:

用彌散型美多芭增加服藥次數(shù)加用DA受體激動(dòng)劑2異動(dòng)癥(dyskinesia)左旋多巴遠(yuǎn)期運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥

表現(xiàn):

足\小腿痛性痙攣多發(fā)于清晨服藥前清晨肌張力障礙

(early-morningdystonia)③肌張力障礙(dystonia)2)異動(dòng)癥(dyskinesia)處理:

睡前用控釋片或長(zhǎng)效

DA受體激動(dòng)劑起床前服彌散型美多芭或標(biāo)準(zhǔn)劑根據(jù)劑峰\劑末運(yùn)動(dòng)障礙發(fā)生時(shí)間增減復(fù)方

L-Dopa用量左旋多巴遠(yuǎn)期運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥非運(yùn)動(dòng)癥狀治療非運(yùn)動(dòng)癥狀治療非運(yùn)動(dòng)癥狀治療麥角類溴隱亭(bromocriptin)培高利特(pergolide)α-二氫麥角隱亭(Cripar)麥角乙脲(lisuride)卡麥角林(cabergoline)

非麥角類

吡貝地爾緩釋劑(piribedil，泰舒達(dá)）

普拉克索(pramipexole，森福羅）羅匹尼羅(ropinirole)阿樸嗎啡(APOKYN，Apomorphine)：針劑羅替戈汀(Rotigotine)：硅樹膠透皮貼劑目前大多推崇非麥角類DR激動(dòng)劑為首選藥物。

因?yàn)檫@類長(zhǎng)半衰期制劑能夠避免對(duì)紋狀體突觸后膜產(chǎn)生“脈沖”樣刺激，從而減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生。激動(dòng)劑均應(yīng)從小劑量開始，漸增劑量至獲得滿意療效而不出現(xiàn)副作用為止。不良反應(yīng)：與復(fù)方左旋多巴類似，但波動(dòng)癥狀和運(yùn)動(dòng)障礙發(fā)生率低，直立性低血壓和精神癥狀發(fā)生率較高常用藥：溴隱亭、吡貝地