從ADA與EASD的共識看二甲雙胍在高血糖治療中的地位美國糖尿病協會與歐洲糖尿病研究協會的一致聲明共識主要內容血糖控制目標選擇降糖藥物的原則特定降糖策略的選擇和比較生活方式干預

藥物治療如何開始和調整治療方案特殊的聯合治療的合理性特殊的考慮和特殊的病人DIABETESCARE.2006;29(8):1963-1972血糖的控制目標---2006ADA/EASD共識 HbA1c<7%DIABETESCARE.2006;29(8):1963-1972診斷生活方式干預+二甲雙胍HbA1c≥7+加基礎胰島素最有效+加磺脲類最便宜+加TZDs

沒有低血糖HbA1c≥7HbA1c≥7HbA1c≥7胰島素強化+TZDs

+基礎胰島素+磺脲類HbA1c≥7HbA1c≥7加基礎胰島素或胰島素強化胰島素強化+二甲雙胍+/-格列酮類第一步第二步第三步持續生活方式干預和二甲雙胍共識推薦高血糖治療路徑-二甲雙胍貫穿始終DIABETESCARE.2006;29(8):1963-1972二甲雙胍與生活方式干預作為起始治療的理由生活方式干預不能長期有效地控制血糖生活方式干預沒有使體重減輕，或出現減重后體重再次增加2型糖尿病是進展性疾病，β細胞功能進行性衰退DIABETESCARE.2006;29(8):1965降糖效果安全性、副作用、耐受性費用分析對心血管疾病危險因素的作用DIABETESCARE.2006;29(8):1963-1972二甲雙胍作為全程治療貫穿始終的理由

---符合降糖藥物選擇的原則單個干預措施的降糖效力干預措施預期HbA1c降低(%)生活方式(降低體重和增加活動)1-2二甲雙胍1.5磺脲類1.5格列奈類1-1.5格列酮類0.5-1.4

α-糖苷酶抑制劑0.5-0.8胰島素胰高血糖素樣肽1激動劑0.5-1.5胰淀素激動劑0.5-0.7DIABETESCARE.2006;29(8):1964單個干預措施的優缺點干預措施優點缺點生活方式干預低費用，多獲益第1年大部分失敗二甲雙胍對體重無影響、便宜胃腸道副作用，罕見乳酸酸中毒磺脲類便宜低血糖，體重增加格列奈類作用快一天3次，昂貴格列酮類改善血脂譜水潴留、體重增加、昂貴α-糖苷酶抑制劑對體重無影響較多胃腸道副作用，一天3次，昂貴胰島素無劑量限制，便宜，改善血脂譜注射，監測，低血糖，體重增加

Exenatide（GLP-1)降低體重注射，較多胃腸道副作用，昂貴，應用經驗少普蘭林肽（pramlintide)降低體重注射，一天3次，較多胃腸道副作用，昂貴，應用經驗少DIABETESCARE.2006;29(8):1964二甲雙胍的安全性和耐受性單藥治療不會導致低血糖的發生總體耐受性良好，最常見不良反應是胃腸道副作用乳酸酸中毒非常罕見（<1/100000）DIABETESCARE.2006;29(8):1965-6二甲雙胍的胃腸道反應與劑量調節有關二甲雙胍總體耐受性好，最常見的不良反應是胃腸道副作用，但通過指導調節劑量可以有效避免這個副作用起始低劑量（500mg），Qd/Bid，餐時服用（早餐和/或晚餐）；5-7天后，如果無胃腸道反應，則增加劑量,早餐或晚餐前增加至850或1000mg；提高劑量后如果發生胃腸道反應，將劑量降至之前較低的劑量，過一段時間再嘗試增大劑量DIABETESCARE.2006;29(8):1968-9二甲雙胍的胃腸道反應與劑量調節有關二甲雙胍總體耐受性好，最常見的不良反應是胃腸道副作用，但通過指導調節劑量可以有效避免這個副作用通常最大劑量是每日2000毫克，劑量提高至3g/天療效增加不多，胃腸道的不良反應限制了這種劑量的使用。在可耐受的前提下，應該在1－2月內增加到能達到最大效果的劑量DIABETESCARE.2006;29(8):1968-9UKPDS34:二甲雙胍---唯一充分證據證明

具有大血管保護作用UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group,Lancet,1998糖尿病相關終點事件 32% 0.0023 7% NS糖尿病相關死亡

42% 0.017 20% NS全因死亡 36% 0.011 8% NS心肌梗死 39% 0.01 21% NS二甲雙胍磺脲類/胰島素危險變化p值

危險變化p值唯有二甲雙胍可以強效降糖同時降低體重磺脲類和格列奈類二甲雙胍TZD(格列酮類)

-糖苷抑制劑

FPG(mg/dL)60–7060–7035–4020–30

HbA1C(%)1.0–2.01.5–2.01.0–1.50.7–1.0TG升高或無作用下降下降或無作用NAHDL-CNA輕度增加

升高NALDL-CNA下降升高或無作用NA體重增加下降升高NA血清胰島素增加顯著下降顯著下降無作用AnnInternMed.1999;131:281-303診斷生活方式干預+二甲雙胍HbA1c≥7+加基礎胰島素最有效+加磺脲類最便宜+加TZDs

沒有低血糖HbA1c≥7HbA1c≥7HbA1c≥7胰島素強化+TZDs

+基礎胰島素+磺脲類HbA1c≥7HbA1c≥7加基礎胰島素或胰島素強化胰島素強化+二甲雙胍+/-格列酮類第一步第二步第三步持續生活方式干預和二甲雙胍在二甲雙胍的基礎上聯合用其他藥物DIABETESCARE.2006;29(8):1963-1972聯合用藥的考慮不同作用機制的藥物聯合具有更大的協同作用胰島素聯合二甲雙胍或TZD在降糖方面療效特別突出，胰島素聯合TZDs

（歐盟未認可）須考慮液體潴留問題TZDs和二甲雙胍聯用也有相加作用DIABETESCARE.2006;29(8):1968-9磺脲類＋二甲雙胍+磺脲類增加胰島素分泌二甲雙胍改善胰島素敏感性減少肝糖輸出減少CVD危險性降低大血管病變和臨床終點事件改善血糖控制格列酮類＋二甲雙胍+格列酮類改善胰島素敏感性增加骨骼肌葡萄糖糖利用改善大血管病變危險因素保護?－細胞二甲雙胍改善胰島素敏感性減少肝糖輸出減少CVD危險性降低大血管病變和臨床終點事件改善血糖控制減少CVD危險性胰島素＋二甲雙胍：+

胰島素外源性胰島素

二甲雙胍改善胰島素敏感性減少肝糖輸出減少CVD危險性降低大血管病變和臨床終點事件顯著的降糖效果起始治療基礎上的增加用藥推薦藥物包括:胰島素、磺脲類和TZDs格列奈類、α-糖苷酶抑制劑不在推薦之列,原因是:降糖效力較弱臨床數據較少價格昂貴但這些藥物對某些病人還是合適的選擇DIABETESCARE.2006;29(8):1968-9因為：降糖效果確切除降糖外可以降低心血管危險因素和心血管長期臨床事件不導致體重增加或導致輕微體重下降（這一點與其它降糖藥物不同）單藥不引起低血糖，副作用少，耐受性好價格便宜DIABETESCARE.2006;29(8):1969二甲雙胍－

高血糖起始治療及全程治療采用的口服藥物所以：ADA/EASD專家共識推薦一旦診斷T2DM，在沒有特殊禁忌癥的情況下，絕大多數患者在采用生活方式干預的同時使用二甲雙胍治療二甲雙胍應在1－2個月內調節到最大耐受劑量，如果持續存在癥狀性高血糖才考慮增加其它藥物二甲雙胍－

高血糖起始治療及全程治療采用的口服藥物DIABETESCARE.2006;29(8):1969

二甲雙胍在2006ADA/EASD共識中的地位至關重要，是由一系列循證醫學證據奠定的，而所有二甲雙胍的重要循證醫學研究，都是由格華止完成的。格華止－奠定了二甲雙胍在共識中的地位二甲雙胍的歷史

---就是格華止?的歷史格華止?50年（1957-2006）1950196019701980199020002010全球醫生支持率臨床首次使用1957DPP研究2002格華止?在美國批準上市1995UKPDS研究1998

2007ADA指南推薦2005Cochrane綜述推薦

2006ADA/EASD共識推薦

2005IDF指南推薦格華止?主要研究研究名稱研究人群結論UKPDS研究4209例T2DM患者在超重患者中，與磺脲類和胰島素治療相比，只有格華止?可以降低大血管并發癥的發生率DPP研究3234例IGT患者格華止?和強化生活方式干預都可以降低IGT患者發生糖尿病風險Cochrane薈萃分析5259例T2DM患者(29個試驗)無證據證明二甲雙胍與提高乳酸酸中毒的風險相關Modificationon

SaenzA,etal.CochraneDatabaseSystR