第十七章治療中樞神經系統退行性疾病藥

藥理學17治療中樞神經系統退行性疾病藥第一節抗帕金森病藥

藥理學17治療中樞神經系統退行性疾病藥帕金森病英國，JParkinson，1817年。又稱震顫麻痹，是中年以后發病，以靜止性震顫、肌強直、運動徐緩為主要表現的一種常見的神經系統變性疾病。本病多發生在50歲以后，約3/4患者起病于50～60歲之間，藥理學17治療中樞神經系統退行性疾病藥正常病人病變部位及發病機制黑質紋狀體DA能神經元變性壞死藥理學17治療中樞神經系統退行性疾病藥藥理學17治療中樞神經系統退行性疾病藥

DA（5—HT、GABA）錐體外系相互調節、動態平衡維持機體正常運動功能DA↓Ach↑錐體外系反應（震顫麻痹）DA↑Ach↓不自主運動，手足徐動癥、舞蹈病Ach（包括組胺能神經）（—）（+）→藥理學17治療中樞神經系統退行性疾病藥與接觸一種甲苯四氫吡定（MPTP）物質有關，該物質是有機合成中一種常用的化學原料。A1MPTPMPP+（神經毒性）致DA神經變性壞死MAO-B藥理學17治療中樞神經系統退行性疾病藥腦內CA遞質（DA、NA等）代謝氧自由基A2

代謝過程中產生過氧化氫（H2O2），需通過過氧化氫酶和過氧化物酶來清除，隨著年齡的增長（老年人），這兩種酶的含量活性減少（PD病人此二酶更少），DA氧化代謝過程中產生的H2O2和O2在黑質部位Fe+1催化下生成O2-和·OH自由基，導致DA神經細胞膜脂質過氧化變性壞死。藥理學17治療中樞神經系統退行性疾病藥PD病人長期大量應用左旋多巴，腦內DA增加。DAO2-，·OH加重震顫麻痹癥狀MAO-B·A3藥理學17治療中樞神經系統退行性疾病藥抗震顫麻痹藥分類

(一)擬多巴胺類藥

1.多巴胺前體藥：左旋多巴

2.氨基酸脫羧酶抑制藥：卡比多巴、芐絲肼

3.單胺氧化酶MAO-B抑制藥：司來吉蘭

4.COMT抑制藥：硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋

5.多巴胺受體激動藥：溴隱亭、利修來得、培高利特、羅匹尼羅和普拉克索、阿撲嗎啡

6.促多巴胺釋放藥：金剛烷胺

(二)中樞性抗膽堿藥苯海索（安坦）、苯扎托品、卡馬特靈（開馬君）藥理學17治療中樞神經系統退行性疾病藥左旋多巴[作用與機制]多巴胺的前體,通過多巴脫羧酶轉化為多巴胺。進入中樞神經系統的左旋多巴不到用量的1%：造成不良反應；影響療效。外周脫羧酶抑制劑：卡比多巴；芐絲肼多巴脫羧酶的輔基：維生素B6。藥理學17治療中樞神經系統退行性疾病藥信尼麥（sinemet,心寧美）：左旋多巴：卡比多巴=10：1（100mg：10mg）復方芐絲肼（美多巴，Madopar）：左旋多巴：芐絲肼=4∶1（100mg∶25mg）藥理學17治療中樞神經系統退行性疾病藥【體內過程】口服吸收迅速：小腸芳香族氨基酸的主動轉運系統。生物利用度：胃排空延緩，胃酸過高，高蛋白飲食。0.5-2h達峰，t1/2約1-3h藥理學17治療中樞神經系統退行性疾病藥

對多數患者有效,不論年齡、性別和病程長短；

對抗精神病藥吩噻嗪類引起的錐體外系反應無效；

改善肌肉僵直及運動困難效果較好,對肌震顫效果較差，對癡呆效果也不明顯；

顯效慢,1--6個月顯示最大療效；隨用藥時間延長，療效逐漸下降（3-5年）-------wearingoff[臨床應用]治療各種帕金森病藥理學17治療中樞神經系統退行性疾病藥[不良反應]

1胃腸反應80%最常見,消化性潰瘍慎用.多潘立酮

2心血管反應30%可出現體位性低血壓,心律失常.

-------早期外周DA↑

藥理學17治療中樞神經系統退行性疾病藥3運動過多癥：不自主的異常運動。

2年以上發生率達90%。

多巴胺受體過度興奮，拮抗藥左旋千金藤啶堿。

4癥狀波動：開關現象（on-offresponse)。

開——幾近正常；關——嚴重惡化。

3-5年發生率達40-80%。

緩釋劑、多巴胺受體激動藥、加用MAO抑制藥司來吉蘭等、改用靜脈滴注、增加服藥次數。

5精神障礙

不安,焦慮,失眠，幻覺。不能用經典的抗精神病藥如吩噻嗪類、丁酰苯類治療，而只能用非經典抗精神病藥氯氮平等治療。藥理學17治療中樞神經系統退行性疾病藥

為特異性MAO-BI，MAO參與DA的降解。（1）抑制DA降解，增強腦內DA功能。（2）保護黑質DA神經元，延緩PD的發展。腦內DA在MAO-B氧化下產生自由基，導致神經元變性和PD病發生。抗氧化劑作用。早期應用與左旋多巴合用，可減少后者的劑量和副作用，使左旋多巴的“開關”現象消失。司來吉蘭（Selegiline）藥理學17治療中樞神經系統退行性疾病藥[COMT抑制劑]硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋DA降解//DA降解產物3-OMD阻止L-DOPA的轉運托卡朋同時抑制外周和中樞的COMT輔助治療，增加左旋多巴的生物利用度，優化療效適用于晚期有癥狀波動者。注意：托卡朋的肝損害藥理學17治療中樞神經系統退行性疾病藥半合成的麥角生物堿。為D2類受體(含D2、D3、D4)強激動藥，對D1

類受體(含D1、D5)具有部分拮抗作用。黑質-紋狀體多巴胺通路的D2受體。與L-DOPA合用治療PD能減少癥狀波動。

治療早期可導致高血壓，應從低劑量開始，

再逐漸增加和調整劑量，需時數周或數月。溴隱亭藥理學17治療中樞神經系統退行性疾病藥1.療效不及左旋多巴，但優于膽堿受體阻斷藥。與左旋多巴合用有協同作用。見效快而持效短，用藥數天即可獲最大療效，但連用6～8周后療效逐漸減弱。

2.機制可能在于促使紋狀體中殘存的完整多巴胺能神經元釋放多巴胺；并能抑制多巴胺的再攝取；且有直接激動多巴胺受體的作用及較弱的抗膽堿作用。金剛烷胺

藥理學17治療中樞神經系統退行性疾病藥1.中樞抗膽堿作用較強,而外周抗膽堿作用約為阿托品的1/10-1/2.不良反應較阿托品少。

2、對震顫麻痹,療效比左旋多巴和金剛烷胺差,對震顫、流涎作用明顯。可能加重癡呆。

（1）輕癥。

（2）左旋多巴的輔助藥物或不能耐受左旋多巴者。

（3）對抗精神病藥引起的震顫麻痹(錐體外系反應)有效。

苯海索(安坦)

藥理學17治療中樞神經系統退行性疾病藥第二節治療阿爾茨海默病藥藥理學17治療中樞神經系統退行性疾病藥老年癡呆癥可分為四種類型：早老性癡呆，又稱阿爾次海默癥（Alzheimer’ssisease,AD）70%血管性癡呆（VaD）混合型癡呆（AD與VaD兼有）其它（由腦外傷、中毒、維生素B缺乏，帕金森病，慢性病毒性腦炎，腦積水等引起）

藥理學17治療中樞神經系統退行性疾病藥阿爾茨海默病2001年9月21日

阿爾次海默癥（AD）是以德國醫生AloisAizhemer的名字命名的一種進行性高級認知功能障礙和記憶功能喪失為特征的大腦退行性變性疾病，病程長，可連續30年。主要是記憶障礙，認知功能缺乏及癡呆，主要表現為情緒改變，行為失常，進行性近遠記憶力障礙，分析判斷能力衰退……最后往往死于呼吸道感染和尿路感染。藥理學17治療中樞神經系統退行性疾病藥腦萎縮，海馬和前腦基底部神經元脫失膽堿能神經功能異常：興奮傳遞障礙；腦內Ach，CHAT，乙酰膽堿酯酶↓；膽堿受體變性。老年斑、神經纖維纏結及選擇性神經元死亡：β淀粉樣蛋白（Aβ）藥理學17治療中樞神經系統退行性疾病藥

細胞淀粉樣蛋白前體（APP）加工后的正常產物，在中樞神經系統所有細胞均可合成和分泌，因此Aβ的形成、釋放和緩慢的沉淀本是一個正常的神經老化過程；正常老年人腦組織內，Aβ形成時間長（約30年），分布局限，沉淀程度輕，而在AD患者腦組織內，Aβ形成迅速，分布廣泛（大腦皮層、海馬、杏仁核、基低前膽堿能神經元等）并在這些組織細胞外大量堆積形成Sp表現出系列神經毒性。β淀粉樣蛋白（Aβ）藥理學17治療中樞神經系統退行性疾病藥1993年9月,美國Warner-Labmert公司。非選擇性可逆性CHE抑制劑。抑制中樞CHE活性，并增加Ach與煙堿受體結合等.改善AD病人認知能力，定向能力，對輕、中度的患者療效較好.肝臟毒性較嚴重。用亞甲基鏈偶合兩個他克林分子，研制成一種THA的雙體衍生物，抑制能力比他克林強1000倍，選擇性更高。膽堿酯酶抑制劑他克林（tacrime）

藥理學17治療中樞神經系統退行性疾病藥1996年11月,日本衛材公司.改善輕度AD病人的認知能力和日常生活能力。選擇性高:對丁酰膽堿酯酶無抑制.半衰期長:T1/270h,1次/日;他克林:T1/22-4h,4次/日.肝臟毒性和外周抗膽堿副作用輕，耐受性好.膽堿酯酶抑制劑多萘哌齊（donepezil）藥理學17治療中樞神經系統退行性疾病藥中草藥蛇足石杉(千層塔）中的生物堿。1982年分離,1994年和1996年北京和上海生產.可逆,強效CHE抑制劑,對酶的抑制作用是他克林的180倍口服生物利用度96.9%改善記憶障礙有效率60.8%未見明顯毒性作用石杉堿甲（Huperzime）膽堿酯酶抑制劑藥理學17治療中樞神經系統退行性疾病藥M1受體激動劑

通常ACHE抑制劑只適用于輕、中度患者，因為其療效依賴于膽堿能神經的完整程度。隨著病情的發展，能釋放ACH的神經元越來越少，ACHE抑制劑的療效也逐漸降低。而在整個病程中，突觸后膜毒蕈堿受體的數目變化不大，因此直接的M受體激動劑應該有更廣泛的用途。藥理學17治療中樞神經系統退行性疾病藥xa