高尿酸血癥和痛風(fēng)的治療

痛風(fēng)治療的目的

盡快終止痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎的急性發(fā)作；防止痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎復(fù)發(fā)；預(yù)防或逆轉(zhuǎn)尿酸鹽沉積在關(guān)節(jié)、腎臟及其他部位而引起并發(fā)癥；預(yù)防或逆轉(zhuǎn)促進高尿酸血癥的其他疾病，如肥胖、高甘油三脂血癥及高血壓。

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痛風(fēng)和高尿酸血癥的一般治療避免外傷，受涼，勞累飲食限定熱量攝入：限定熱量的目的是使體重降至理想體重。總熱量是根據(jù)每人的理想體重及勞動強度而定。理想體重＝身高(cm)—105。若病人體重在理想體重土10％時，為正常體重；高于理想體重的20％為肥胖；而低于20％者則為消瘦。

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痛風(fēng)和高尿酸血癥的一般治療營養(yǎng)素的組成：在限定的總熱量中，50％的熱量是碳水化合物，20％的熱能由蛋白提供，30％為脂肪提供。脂肪主要以不飽和脂肪酸為宜。痛風(fēng)病人有伴發(fā)病時攝取熱量[Kcal.d]消瘦正常肥胖輕度體力勞動353020-25中度體力勞動403530重度體力勞動45-504035

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痛風(fēng)和高尿酸血癥的一般治療食物成分及飲水應(yīng)進低嘌呤食物素食為主的堿性食物：堿性食物如蔬菜、水果等可使體內(nèi)堿量增加，尿pH升高，促進尿液中尿酸的溶解。多飲水不喝酒：每天入水量不少于2升（咖啡可減低尿酸，茶無影響，含果糖飲料少用）。酒精使體內(nèi)產(chǎn)生乳酸，降低尿酸的排出，啤酒含大量嘌呤，葡萄酒影響不大。

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痛風(fēng)和高尿酸血癥的一般治療飲食按排：飲食應(yīng)多種多樣、有規(guī)律，不可暴飲暴食及經(jīng)常饑餓，主張每日少量多餐為佳。適當(dāng)運動不用降低尿酸排泄的藥物堿化尿液:尿PH6.2-6.8控制相關(guān)疾病，如肥胖、高血脂、高血壓、糖尿病等

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嘌呤飲食分級(每100g的含量)

甲級(150-103mg）乙級(50-150mg)丙級(0-15mg)胰、肝、腎、肉脯、肉汁、沙丁魚肉、魚、豆、菠菜豌豆、扁豆類、海味、蔬菜類、果汁類、乳類、蛋類、乳酪類、谷類及其制品1.免食肝、胰、腎、腦；每周二餐，每餐約80g，可選肉、魚、家禽中的任一種2.以乳酪和蛋類代替肉食3.每日服1-2磅牛乳(粉)以補充蛋白4.免食所行肉脯、肉汁(濃縮)、肉5.中等量減少下列蔬菜類：蠶豆(青豆)、豌豆、扁豆、菠菜6.可食用各種果類制品，包括新鮮、冰涼、罐頭以及干制品如果脯類．7.可食用各種谷類及其制成品8.增加熱卡需要，適當(dāng)增加糖類食物，尤其是需要低脂飲食，限制乳酪、乳奶油食物時低嘌呤飲食，每日含量約為150mg嘌呤

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降低尿酸排泄的藥物酒精阿斯匹林（＜2.0g/24h)保泰松（＜200mg/24h)青霉素吡嗪酰胺乙胺丁醇利尿劑濫用瀉藥胰島素?zé)熕峋S生素B1、B12環(huán)孢霉素A甲氧氟烷左旋多巴返回

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堿化尿液

尿酸為弱酸，Pka為5.75。根據(jù)pH=Pka+Iog（游離尿酸鹽/非游離尿酸），在pH為4.75時，91%的尿酸呈非游離形式，在pH為6.75時，則91%的尿酸為游離形式，尿酸鹽比尿酸的溶解度大的多，易從尿中排泄。尿酸游離程度%

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堿化尿液正常人尿液PH是6.0左右，有明顯的晝夜變化規(guī)律。夜間和清晨低，上午和午飯后出現(xiàn)堿潮，使PH上升6.0以上。痛風(fēng)病人堿潮減弱或消失使早晨及全天的尿均為酸性。堿化尿液增加尿酸在尿液中的溶解度，防止腎結(jié)石形成。使PH在6.5-6.87為宜，超過7.0，易引起草酸鈣及其它類結(jié)石的形成。堿性合劑：主要成分是枸椽酸40g、枸椽酸鈉60g、枸椽酸鉀66g、橙皮浸膏6g，再加入糖漿及水至600ml混勻。每次10m1，每日3-4。碳酸氫鈉每日4-6g，分三次。

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無癥狀高尿酸血癥-1發(fā)現(xiàn)無癥狀高尿酸血癥，應(yīng)注意下列幾個問題：

高尿酸血癥的原因是什么?有無伴隨癥狀?有無引起組織或器官損傷?應(yīng)如何做?

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無癥狀高尿酸血癥-2是否治療無痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、尿路結(jié)石和腎病等并發(fā)癥的高尿酸血癥尚無共識。沒有充分的證據(jù)顯示高尿酸血癥對腎功能有不利影響，相關(guān)腎臟疾病往往由伴隨的高血壓所致。盡管有文章報道高尿酸血癥是獨立的冠心病風(fēng)險因素，但尚存爭論，未達共識。沒證據(jù)顯示糾正高尿酸血癥對心臟病的進展有影響。

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無癥狀高尿酸血癥-3所以不用降尿酸藥物治療無癥狀高尿酸血癥。對于大部分偶有痛風(fēng)發(fā)作的病人，預(yù)防治療的風(fēng)險可能大于收益。除非有遺傳性尿酸生成過多或有發(fā)生尿酸性腎病的危險。強烈推薦找出可能存在的相關(guān)因素如肥胖、高血脂、酗酒、藥物和高血壓，并作相應(yīng)處理。

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非藥物療法藥物療法：NSAIDs、皮質(zhì)激素、秋水仙堿。開始治療時間比選擇藥物更重要。治療越早，效果越好。不要改變影響血漿尿酸鹽濃度的藥物。急性痛風(fēng)的治療原則

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非藥物治療受累關(guān)節(jié)休息（1-2天）。關(guān)節(jié)運動可加重炎癥。受累關(guān)節(jié)休息可有助于恢復(fù)。

Agudeloetal.ArthritisRheum1972;15:609局部冰敷。Schlesingeretal.JRheum2002;29:331對發(fā)炎的關(guān)節(jié)熱敷可加重炎癥。

Dorwartetal.ArthritisRheum1974;17:563

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常用的NSAIDs分類英文半衰期(小時)每日總劑(mg)每次劑(mg)次/日洛索洛芬loxoprofen1.2180603雙氯芬酸diclofenac275-15025-503-4萘丁美酮nabumetone241000-200010001-2塞來昔布celecoxib11200-400100-2001-2消炎痛：indomethacin7-1275-15025-503

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NSAIDs越早越好。先用最大劑量兩天，疼痛好轉(zhuǎn)再維持1-2天。具有抗炎、止痛、退熱、消腫作用。選擇性COX-2抑制劑（如昔布類）與傳統(tǒng)的NSAIDs比，能明顯減少胃腸道不良反應(yīng)其他不良反應(yīng)：腎臟、外周血細(xì)胞減少、凝血障礙、再生障礙性貧血、肝損害等

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皮質(zhì)激素對于單關(guān)節(jié)炎，伴腎功能不全或不能用其他藥物的患者，可用皮質(zhì)激素關(guān)節(jié)內(nèi)注射,一般12-24癥狀可緩解。可口服強的松30-50mg/d或肌注ACTH40-50U，在7-9天內(nèi)逐漸減量并停用注意副作用和禁忌癥。

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秋水仙堿(colchicine)秋水仙堿為脂溶性藥物，口服后在小腸上段吸收，2小時達峰值，半衰期4小時。主要存在于白細(xì)胞中，在肝腎脾腸道中濃縮，主要從膽汁和腸道分泌物中排泄，20%以原形從尿中排泄。其作用主要是干擾吞噬尿酸鹽的PMN和滑膜細(xì)胞的趨化性，以停止或減少化學(xué)因子的分泌，終止急性發(fā)作或防治發(fā)作。在急性發(fā)作的早期用藥效果較好，延誤治療常可造成病情遷延。秋水仙堿(colchicine)

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秋水仙堿(colchicine)-續(xù)用藥劑量：首次1mg，此后每兩小時0.5mg，直至出現(xiàn)①腹瀉或嘔吐；②疼痛緩解；③已達最大量（4.0-6.0mg）根據(jù)肌酐清除率調(diào)整秋水堿的劑量

>50mL/min，0.6mg每天二次35-50mL/min，0.6mg每天一次10-34mL/min，0.6mg每二到三天一次

<10mL/min，不用長期預(yù)防應(yīng)與降尿酸藥物聯(lián)合應(yīng)用

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秋水仙堿(colchicine)-續(xù)治療劑量與中毒劑量很接近。主要副作用是胃腸道癥狀，如腹瀉和嘔吐，長期大量應(yīng)用可引起營養(yǎng)不良綜合征，出血性胃腸炎。雖有抗有絲分裂作用，但骨髓抑制少見，長期預(yù)防治療，卵巢和睪丸功能基本正常在預(yù)防治療中，一些病人出現(xiàn)近端肌無力或CPK升高，肌細(xì)胞支架斷裂，軸索神經(jīng)病，白細(xì)胞降低及脫發(fā)等不良作用，應(yīng)注意控制劑量。腎功能不全者用藥宜謹(jǐn)慎。

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何時開展降尿酸治療降尿酸制劑可預(yù)防和逆轉(zhuǎn)尿酸鹽沉積。對于何時開始降尿酸治療意見不一。有人認(rèn)為第一次痛風(fēng)發(fā)作后，也有人建議第二次發(fā)作后開始治療。一般認(rèn)為下列情況下可開始治療：痛風(fēng)發(fā)作后；有尿酸腎病(尿酸鹽腎病、尿酸性腎病)；對擬行化療的血液病病人防止高尿酸血癥和尿酸鹽淤積于收集系統(tǒng)。

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降尿酸藥物--別嘌呤醇別嘌呤醇是一線藥物,因為它限制較少。對尿酸生成過多和尿酸排泄減少都適用不用做24小時尿尿酸定量可用于有腎結(jié)石的患者可用于腎功能不良的患者，但劑量應(yīng)作相應(yīng)改變。

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促尿酸排泄藥—苯溴馬龍腎功能正常(Ccr>80mL/min)；無腎結(jié)石病史；普通飲食情況下，24小時尿酸排泄小于800mg的患者。對別嘌呤醇過敏者可用促尿酸排泄藥對難治性病例，兩者可聯(lián)合應(yīng)用

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降尿酸治療的注意事項-1在痛風(fēng)發(fā)作期，正在服用降尿酸藥物者不要停用；未用者暫不使用。血尿酸突然增加會促使新結(jié)晶形成；突然減少會導(dǎo)致已形成的結(jié)晶從滑膜脫落。降尿酸應(yīng)在急性痛風(fēng)完全緩解4-6周后開始。降尿酸藥物要逐漸加量，直至血尿酸水平降至6.8mg/dL以下，推薦5-6mg/dL降尿酸治療一旦開始，應(yīng)持續(xù)終身。

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降尿酸治療的注意事項-2降尿酸治療前2周開始予小劑量秋水仙堿(0.6-1.2mg/d)或NSAIDs預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作。預(yù)防療程說法不一，一般推薦3-12個月。有人建議預(yù)防療程應(yīng)在尿酸水平達目標(biāo)值后持續(xù)3-6個月，且在此期間無痛風(fēng)發(fā)作。

降尿酸治療后痛風(fēng)可隨時發(fā)作，除非關(guān)節(jié)內(nèi)無痛風(fēng)結(jié)晶，所以預(yù)防應(yīng)持續(xù)到結(jié)晶溶解。

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次黃嘌呤嘌呤核苷酸黃嘌呤氧化酶尿酸尿酸鹽結(jié)晶黃嘌呤組織中沉積消化道排出泌尿系排出吞噬作用伴急性炎癥和關(guān)節(jié)炎NSAIDs秋水仙堿用于治療痛風(fēng)和高尿酸血癥的藥物的作用部位排尿酸藥物別嘌呤醇皮質(zhì)激素

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苯溴馬龍是強力促尿酸排泄藥，治療劑量能降低正常人和高尿酸血癥患者SUA濃度的1/3到1/2。口服單劑量100mg后，3h血清尿酸濃度開始下降，4-5h尿酸廓清達最大值。苯溴馬龍（Benzbromarone）

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分泌50%重吸收98~100%6~12%40~44%重吸收少量重吸收少量重吸收堆積后可致腎結(jié)石尿酸經(jīng)腎小球濾過后，98%在近端腎小管S1段主動重吸收，50%在S2段分泌，40--44%在S3段分泌后重吸收。它不影響腎小球濾過率，主要抑制近曲小管對尿酸的重吸收。苯溴馬龍尿酸自由濾過

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苯溴馬龍使用原則及注意事項

常規(guī)飲食，24h尿尿酸排泄低于800mg，限制嘌呤飲食低于600mg者。GFR≥20ml/min，BUN＜40mg/dl者,但Ccr<60ml/min者療效不佳。有腎結(jié)石者慎用。治療早期穩(wěn)定之前，腎結(jié)石形成的危險性高達9％。多喝水，保持每日尿量在1500ml以上。調(diào)節(jié)尿PH值，晨尿宜在6.0-6.8。

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苯溴馬龍的用法初始劑量為25mg／d，早餐時服用。服藥1-3周后，再按血UA水平調(diào)整劑量。如UA＞7.0mg/dl，可服25-50mg的維持劑量砂礫性痛風(fēng)患者，一般可用50-100mg的維持劑量，直至砂石被清除，血尿酸含量低于5.0mg/dl后，才能用50mg的維持劑量。

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苯溴馬龍的毒副作用

主要是胃腸道反應(yīng)，約3％-4％可出現(xiàn)腹瀉、腎絞痛和誘發(fā)急性痛風(fēng)發(fā)作，故在治療初期可同服秋水仙堿0.5mg，每日2次。其它如皮疹、過敏性結(jié)膜炎亦有報導(dǎo)

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苯溴馬龍與其他藥物的相互作用同服水楊酸不影響該藥促尿酸排泄作用。能對抗氯噻嗪引起的高尿酸血癥，而不影響其利尿作用。同服小量阿司匹林可降低該藥促尿酸排泄作用。吡嗪酰胺可降低苯溴馬龍療效。能明顯增強苯丙酮香豆素和雙香豆素乙酯的抗凝效應(yīng)。

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其他排泄尿酸藥物苯溴馬隆氯沙坦二氟尼柳羥苯磺丙胺非諾貝特阿扎丙宗磺吡酮碘番酸甲氯芬那酸氨氟替唑碘奧酮水楊酸鹽類維生素C碘泊酸鈣格隆溴銨甘氨酸醋酸己脲甘油愈創(chuàng)木酯乳清酸降鈣素過時的四環(huán)素類檸檬酸鹽雙香豆素酚紅雌激素類阿扎尿苷

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別嘌呤醇別嘌呤醇是黃嘌呤醇氧化酶抑制劑，它在肝內(nèi)代謝，半衰期1-3小時，其代謝物奧昔嘌呤醇半衰期12-17小時，故可每日一次用藥。別嘌呤醇及其代謝產(chǎn)物的作用不在腎臟,故對腎臟有損害的痛風(fēng)患者仍可應(yīng)用。別嘌呤醇不增加尿酸的排泄，故對有腎結(jié)石的痛風(fēng)病人作用較佳。

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別嘌呤醇及其代謝產(chǎn)物與黃嘌呤醇氧化酶的親和力大于黃嘌呤和次黃嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤尿酸黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇氧化嘌呤

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別嘌呤醇的適應(yīng)癥高尿酸血癥伴尿酸生成過多采用低嘌呤飲食后24h尿酸排泄量仍大于600mg或常規(guī)飲食大于800mg者。高尿酸血癥伴HPRT缺乏或PRPP合成酶活性過度尿酸性腎病腎結(jié)石繼發(fā)于骨髓增生性疾病，特別是在化療或放療之前，對防止急性腎梗塞及腎病有顯著效果。排尿酸藥物療效不佳或不能耐受痛風(fēng)伴腎功能障礙對排尿酸藥物過敏

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別嘌呤醇的用法開始用量每日50-100mg，根據(jù)尿酸水平每2-4周增加50-100mg，最大量可達800mg，分2-3次服。血尿酸至0.36mmol/L后，維持治療。

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根據(jù)腎功能調(diào)整別嘌呤劑量肌酐清除率維持劑量0每三天100mg10每二天100mg20每天100mg40每天150mg60每天200mg80每天250mg100每天300mg120每天350mg140每天400mgCr1.2-2mg≦200mgCr>2mg<100mg

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別嘌呤醇的不良反應(yīng)常見的副作用有胃腸不耐受、皮疹。有人認(rèn)為皮疹的出現(xiàn)并不意味一定要停藥，如皮疹不重，可暫停，待皮疹消退后再試用。AP能阻止黃嘌呤醇轉(zhuǎn)變?yōu)槟蛩幔L期服用可以引起黃嘌呤醇腎病或結(jié)石形成。其他副作用包括發(fā)燒、中毒性表皮壞死松解癥、脫發(fā)、骨髓抑制伴白細(xì)胞減少、血小板減少癥、粒性白血球缺乏癥、再生障礙性貧血、肉芽腫性肝炎、黃疸、結(jié)節(jié)病樣反應(yīng)和血管炎。

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別嘌呤醇過敏綜合癥約2%會出現(xiàn)皮疹，估計0.4%的病人,特別腎功不良或同時服用噻嗪類利尿藥可出現(xiàn)嚴(yán)重特異質(zhì)反應(yīng)，即別嘌呤醇過敏綜合癥該綜合征一般于用藥后2-6周出現(xiàn)，其特點為皮疹、發(fā)熱、嗜酸細(xì)胞增多和多臟器受累，死亡率達25%。

BMJ

2005;331:623-624

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別嘌呤醇過敏綜合癥

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別嘌呤醇過敏綜合癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)

明確的用藥史無其他可引起類似臨床癥狀藥物的服藥史臨床癥狀:至少滿足下列兩條中的一條至少滿足下列主要條件中的兩項：腎功能惡化急性肝細(xì)胞受損皮疹，包括中毒性表皮壞死、多形紅斑或彌散型斑丘性或剝脫性皮炎上述主要條件中的一項加下列次要條件中至少一項：發(fā)燒嗜酸細(xì)胞增多白細(xì)胞增多

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別嘌呤醇與其他藥物的相互作用酒精可減低別嘌呤醇的作用。與氨芐青霉素和阿莫仙合用可增加皮疹的發(fā)生率。別嘌呤醇可減低肝微粒體藥物代謝酶活性，延長血中茶堿和華法令的半衰期。

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別嘌呤醇與其他藥物的相互作用別嘌呤醇可抑制黃嘌呤氧化酶的活性，硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤都通過黃嘌呤氧化酶滅活，故兩者合用時，硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤應(yīng)減量50%.還可能增加MTX和其它細(xì)胞抑制劑的毒性。別嘌呤醇有促進丙磺舒對尿酸的排泄作用，二者合用對結(jié)節(jié)腫縮小或消失效果較快。

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其他降尿酸藥物非布索坦（Febuxostat）是一種新型的非嘌呤類的黃嘌呤氧化酶抑制劑，經(jīng)肝臟代謝，腎功不全者不需調(diào)整劑量。

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痛風(fēng)間歇期的治療-1

預(yù)防痛風(fēng)的急性發(fā)作--應(yīng)用降低血尿酸藥時，血清尿酸含量的迅速變化可以誘導(dǎo)痛風(fēng)急性發(fā)作--患者有發(fā)作的趨勢，如過度勞累、關(guān)節(jié)不適、輕度疼痛、內(nèi)科疾病、外科手術(shù)前、受涼等，亦應(yīng)預(yù)防治療。--急性發(fā)作頻繁者預(yù)防用劑量大小，依情況而定。一般是秋水仙堿0.5mg，每日1-3次，有的每周0.5-1.0mg，即能有效地預(yù)防發(fā)作。NSAIDs每日3次，具有同樣效果。避免高嘌呤飲食及其它誘發(fā)因素

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痛風(fēng)間歇期的治療-2維持血清尿酸在正常范圍--降低血尿酸藥物劑量要給足，使血清尿酸降至正常范圍。--對于有廣泛痛風(fēng)石的患者應(yīng)聯(lián)合用藥，使結(jié)節(jié)縮小，降低尿酸池貯量，對預(yù)防并發(fā)癥和急性復(fù)發(fā)是有益的。

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慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的處理

本期的特征有--血清尿酸水平持續(xù)升高。--多數(shù)關(guān)節(jié)炎炎癥持續(xù)存在,時有加重。--常伴有骨關(guān)節(jié)破壞、腎功能