精準醫(yī)學與腦血管病1、精準醫(yī)學就是醫(yī)療服務(wù)定制化得模式,使得醫(yī)療決策、實踐和產(chǎn)品適合于特定得患者?！八饺擞喼啤薄?、一個新時代得到來美國國立衛(wèi)生研究院院長FrancisS、Collins博士和諾貝爾獎得主、美國國家癌癥研究所所長HaroldVarmus在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上聯(lián)合撰文“ANewInitiativeonPrecisionMedicine”,宣告了“一個新得時代”得到來。

臨床實踐方式得變遷:將由過去基于癥狀得直覺醫(yī)學,到現(xiàn)在基于類型得循證醫(yī)學,再到未來基于流程得精準醫(yī)學。3、精準醫(yī)學就是基于組學、大數(shù)據(jù)和影像得醫(yī)學。①組學包括現(xiàn)象組學、代謝組學、蛋白質(zhì)組學、轉(zhuǎn)錄學、染色體組學等。就是指以個人基因組信息為基礎(chǔ),結(jié)合蛋白質(zhì)組、代謝組等相關(guān)內(nèi)環(huán)境信息,為患者量身設(shè)計出最佳治療方案,以期達到治療效果最大化和副作用最小化得一門定制醫(yī)療模式。就是一種基于病人“定制”得醫(yī)療模式,在這種模式下,醫(yī)療得決策、實施等都就是針對每一個病人個體特征而制定得,疾病得診斷和治療就是在合理選擇病人自己得遺傳、分子或細胞學信息得基礎(chǔ)上進行得。旨在通過數(shù)年得時間,完成一百萬人得基因組測序,并將這些數(shù)據(jù)進行整合,打通從基因組數(shù)據(jù)到臨床應用得道路。該計劃包含得投資將加快在基因組層面對疾病得認識,并將最新最好得技術(shù)、知識和治療方法提供給臨床醫(yī)生,使醫(yī)生能夠準確了解病因,針對性選擇用藥,既能避免不必要得浪費,也能減少相應副作用得產(chǎn)生。精準醫(yī)療計劃(PMI)如果人們能夠深刻了解自己得遺傳和基因組學信息,那么對疾病得預測,特別就是疾病易感性得預測將得以實現(xiàn)。首先,人們會被告知未來可能患有某些疾病,更好地進行預防;其次,一旦患有了某種疾病,其診斷將會非常容易;診斷后得用藥,將針對個體對藥物得敏感性而制定,每個病人將得到最合適得藥,并在最佳劑量和最小副作用,以及最精準用藥時間得前提下用藥;對疾病得護理和預后得效果也將得到準確得評估和指導。這一計劃將如何改變目前得就醫(yī)模式？短期目標為癌癥找到更多更好得治療手段長期目標為實現(xiàn)多種疾病得個體化治療提供有價值得信息。在美國得高端人群,進行基因檢測已經(jīng)成為一種生活方式,并且出現(xiàn)了像美國影星安吉麗娜·朱莉這樣得進行基因檢測和預防性手術(shù)得案例。一般來說,傳統(tǒng)醫(yī)療診療模式就就是單一得科室對單一得疾病進行癥狀、體征、輔助檢查,診斷治療得一種模式。整合式醫(yī)療模式,具體表現(xiàn)在:關(guān)注疾病得全部,個體得全部。這一話題實際上在2000年開始就有了這樣一個大體得構(gòu)架,即從4P開始(預測predictive、預防preventive、參與participatory、個體化personalized),現(xiàn)在又加入了第5個P(精準precision),應該就是在5P這個框架下進行得醫(yī)療。整合式醫(yī)療得形式主要有兩種,一種就是以病人為中心得整合模式,另一種就是以疾病為中心得整合模式。傳統(tǒng)醫(yī)療診療模式→整合式醫(yī)療美國得精準醫(yī)療主要就是圍繞著基因組、蛋白組等方面得檢測,也就就是圍繞分子生物學得特性,針對個體化得病理特征進行治療。而我們所關(guān)注得就是系統(tǒng)化得,全過程、全要素、全局性得對醫(yī)療過程和臨床實踐進行優(yōu)化。我們所指得精準醫(yī)學就是針對每一個病人得具體病情,正確選擇并精確得應用適當?shù)弥委煼椒?、精準醫(yī)學得最終目標就是以最小化得醫(yī)源性損害、最低化得醫(yī)療資源耗費去獲得最大化得病患得效益。我國得精準醫(yī)學大家有疑問的，可以詢問和交流可以互相討論下，但要小聲點首次精準醫(yī)療戰(zhàn)略專家會國家精準醫(yī)療戰(zhàn)略專家委員會精準外科概念精準醫(yī)學2015年3月召開2015年2月組成2006年提出本世紀初關(guān)注

精準醫(yī)療在中國整體化治療最終會落到精準醫(yī)療里面,病人得治療不僅來自于臨床,還來源于基本得生物學信息,如基因組得信息、影像學得信息,以及其她得一些生物學信息等,這樣我們把一個個體得整體信息全面分析之后,就能做到精準得個體化治療?！八饺擞喼啤钡镁珳梳t(yī)療模式基因、蛋白組學,高、大、上,前沿科學家？未看到,看到未做到我們離精準醫(yī)療有多遠②大數(shù)據(jù)大數(shù)據(jù)(巨量資料),指得就是所涉及得資料量規(guī)模巨大到無法通過目前主流統(tǒng)計軟件工具,在合理得時間內(nèi)達到采集、管理、處理、統(tǒng)計,并整理成為幫助決策得信息?？梢?“大”不就是數(shù)據(jù)數(shù)量多,而就是多維、新得數(shù)據(jù)采集方式,數(shù)據(jù)處理也采用全新得方式。③影像學

對影像得認識,人們經(jīng)歷了從“有幫助”到“必要得”。利用影像,人們可以清楚地了解穩(wěn)定血管和易損血管得特征。

二、腦血管病得精準醫(yī)療計劃1、

腦血管病基因蛋白組學研究:組學研究得快速發(fā)展為解決腦血管病防控得“瓶頸”帶來新契機。單純基因組不足于解釋疾病全貌,還需要從基因修飾(表觀遺傳組)、基因轉(zhuǎn)錄(轉(zhuǎn)錄組)、蛋白表達(蛋白組)、蛋白功能代謝(代謝組學)等多層面整體精準認識病因、探索病理生理機制、尋找最佳干預治療方法。2、腦血管病多模影像研究:

通過研究開發(fā)一站式、高度特異性和高時空分辨率得成像方法及相關(guān)軟、硬件設(shè)備,精準定位、定性和定量腦血管責任病變和腦部病損,為精確制定腦血管病得個體化診斷、治療和預防策略提供影像學依據(jù)。

3、腦血管病神經(jīng)連接組研究:

歐美與我國相繼啟動得“腦計劃(brain

project)”得其核心內(nèi)容就是腦連接組,探討腦部不同區(qū)域以及神經(jīng)細胞之間得連接,詮釋人類腦功能和腦部疾病發(fā)生機制,為神經(jīng)系統(tǒng)疾病得診斷和治療提供基礎(chǔ)。腦血管病得局部腦損傷可通過神經(jīng)連接繼發(fā)性全腦網(wǎng)絡(luò)損害,影響疾病得轉(zhuǎn)歸。

目前基于白質(zhì)纖維連接得結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)和基于功能連接得功能網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建技術(shù)已成熟,可從網(wǎng)絡(luò)規(guī)模上擴展對腦血管病后早期相關(guān)功能損害機制得理解。4、腦血管病分層疾病管理研究

腦血管病精準醫(yī)學研究得證據(jù)和相關(guān)理論知識必須與科學管理得理念、模式和技術(shù)相結(jié)合,實現(xiàn)精細分層腦血管病疾病管理,才能真正轉(zhuǎn)換成有效降低腦血管病發(fā)病率和改善腦血管病預后得現(xiàn)實生產(chǎn)力。

目前全球尚缺乏公認得安全、有效、節(jié)約得腦血管病精準醫(yī)療管理模式。危險因素:高血壓、糖尿病動脈硬化病因發(fā)病機理分型(TOAST)精準(TOAST)病因／發(fā)病機制分型,將缺血性腦卒中分為:大動脈粥樣硬化型、心源性栓塞型、小動脈閉塞型、其她明確病因型和不明原因型等五型。診斷:癥狀、體征——頭顱CT——頭顱MRI(DWI,PWI)——DSA——3D打印精準5、腦血管病大數(shù)據(jù)與大隊列平臺建設(shè)研究

目前國內(nèi)外開展得前瞻性隊列研究覆蓋人群和收集信息得維度較為局限,缺乏代表性,使得結(jié)論外推性較差。而我國臨床資源豐富,全國三甲醫(yī)院幾乎均已采用電子病歷。建立心腦血管病大數(shù)據(jù)平臺,開展基于多維、多元數(shù)據(jù)合成分析技術(shù)得流行病學研究,不僅可以更為經(jīng)濟、高效、準確地獲取疾病流行情況和變化趨勢得信息,為政府決策提供科學依據(jù),還可以大大促進信息得高效利用,推動數(shù)據(jù)共享,為精準醫(yī)療提供廣闊得平臺和強有力得支撐。精準病因得發(fā)病機制神經(jīng)功能網(wǎng)絡(luò)評價分層決策效果評價大數(shù)據(jù)采集/支持卒中精準醫(yī)學模式三、精準醫(yī)學模式在腦卒中得應用(一)、精準發(fā)病機制精準發(fā)病機制基因蛋白組研究卒中精準預警卒中精準診斷卒中精準干預多模影像學研究卒中精準預警卒中精準診斷卒中精準干預1、卒中精準預警:①、卒中新型危險因素前瞻性多組學隊列研究。②、卒中早期預警得生物標記物研究。③、腦小血管病早期預警前瞻性隊列研究④、建立中國人腦小血管病影像預警模型

卒中高危人群篩查2、卒中精準診斷①、卒中精準分層診斷多組學登記研究②、基于組學信息得卒中病因分型與發(fā)病機制研究③、不同病因卒中診斷生物標記物得研究④、顱內(nèi)外動脈狹窄生物標記物得研究⑤、遺傳性卒中致病基因定位克隆與功能驗證研究2、卒中精準診斷⑥、中國腦卒中新型疾病譜研究與數(shù)據(jù)庫得建立⑦、卒中多模式影像隊列研究⑧、開展卒中精準影像診斷策略研究⑨、探索斑塊破裂機制分子影像研究

腦卒中得早期

準確診斷。3、卒中精準干預①、卒中干預效果多組學前瞻性隊列研究②、中國卒中二級預防療效組學數(shù)據(jù)庫得建立③、組學指導卒中干預治療新型臨床隨機對照研究④、遺傳性卒中基因靶向治療⑤、卒中蛋白轉(zhuǎn)導治療療效與機制研究3、卒中精準干預⑥、顱內(nèi)外動脈狹窄得數(shù)字化血流動力學研究⑦、開展影像學引導腦血管介入及外科干預研究⑧、開展基于影像學評估得臨床試驗研究⑨、開展卒中影像預測疾病預后研究

腦卒中得有效治療及預防。(二)、神經(jīng)功能網(wǎng)絡(luò)評價(神經(jīng)連接組研究)1、卒中精準預警:基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能得腦卒中并發(fā)癥預警研究。2、卒中精準干預:①腦卒中后腦結(jié)構(gòu)和功能網(wǎng)絡(luò)繼發(fā)性損害研究。②基于連接組得腦卒中認知障礙神經(jīng)保護研究。(二)、神經(jīng)功能網(wǎng)絡(luò)評價(神經(jīng)連接組研究)3、卒中精準康復/預后①腦卒中神經(jīng)功能網(wǎng)絡(luò)康復訓練研究。②基于連接組得腦卒中預后研究。(三)、分層決策效果評價(分層疾病管理研究)1、卒中精準預警:①新型危險因素卒中早期精準分層預警體系得建立②開展卒中發(fā)病得多維度分層預警與干預效果研究2、卒中精準診斷①多維度精準病因分型新系統(tǒng)得建立②開展多維分層診斷臨床實效比較研究③開展卒中并發(fā)癥分層風險評價研究④卒中并發(fā)癥分層預警評估體系建立(三)、分層決策效果評價(分層疾病管理研究)3、卒中精準干預①開展卒中精準二級預防模式得隨機對照研究②開展計算機輔助卒中康復訓練研究③探索遠程指數(shù)輔助得家庭卒中康復研究④卒中精準決策得預后與其效益比較研究(四)、大數(shù)據(jù)采集/支持(大數(shù)據(jù)大隊列建設(shè))1、社區(qū)人群數(shù)據(jù)①開展社區(qū)人群大型前瞻性大隊列②建立以社區(qū)(HER)為基礎(chǔ)得人群健康信息庫2、電子病例數(shù)據(jù)①開展電子病歷系統(tǒng)數(shù)據(jù)交換標準研究②開展醫(yī)療信息大數(shù)據(jù)存儲與共享平臺研究(四)、大數(shù)據(jù)采集/支持(大數(shù)據(jù)大隊列建設(shè))3、多維數(shù)據(jù)集成①環(huán)境醫(yī)保等多源多維大數(shù)據(jù)集成整合研究②大數(shù)據(jù)運行機制與隱私保護研究③大數(shù)據(jù)共享研究機制降低腦血管病得發(fā)病率,死亡率。確定風險人群，實現(xiàn)靶向預防（預防）實現(xiàn)疾病的早期診斷（診斷）優(yōu)化治療方案：精準施藥。以最小醫(yī)療費用，得到最大醫(yī)療效益（治療）腦血管病精準醫(yī)學得總體目標1、精準治療?，F(xiàn)有大多數(shù)藥物都就是為“一般患者”設(shè)計,用藥都就是“一刀切”,其結(jié)果就是,對有些患者有效而對另一些人無效。如:2014年3月19日,有美國夏威夷民眾發(fā)起對制藥企業(yè)市場行為得訴訟,起因就是該企業(yè)隱瞞了心血管疾病藥物“波立維”對該人群無效得信息,“波立維”在東亞和太平洋島居民身體中代謝不足,因此無法起效,而企業(yè)隱瞞了這一信息,造成大量患者濫用該藥物,增加了經(jīng)濟負擔。四、精準醫(yī)學得意義抗血小板聚集:阿司匹林——氯比格雷+阿司匹林——阿司匹林抵抗？氯比格雷體內(nèi)代謝快慢？抗凝:檢測快代謝、慢代謝決定華法令增減量時間抗血小板藥物在非心源性缺血性

腦卒中或TIA二級預防中得應用

1、氯吡格雷個體化治療

(PCI)前體藥物氯吡格雷CYP2C19得多態(tài)性研究CYP2C19基因型與代謝表型*2*3*17代謝表型GGGGCCEM/RM(正常代謝)

CTUM(超快代謝)

TTUM(超快代謝)

GACCIM(中間代謝)

CTIM(中間代謝)

TTIM(中間代謝)

AACCPM(慢代謝)

CTIM(中間代謝)

TTIM(中間代謝)AGGGCCIM(中間代謝)

CTIM(中間代謝)

TTIM(中間代謝)

GACCPM(慢代謝)

CTIM(中間代謝)

TTIM(中間代謝)

AACCPM(慢代謝)

CTPM(慢代謝)

TTPM(慢代謝)AAGGCCPM(慢代謝)

CTIM(中間代謝)

TTIM(中間代謝)

GACCPM(慢代謝)

CTPM(慢代謝)

TTPM(慢代謝)

AACCPM(慢代謝)

CTPM(慢代謝)

TTPM(慢代謝)我們可以根據(jù)CYP2C19得基因型將其代謝表型分為4類:超快代謝型UM快代謝型EM/RM中間代謝型IM慢代謝型PM其藥動學反應被分為UMEMIMPM4種代謝型,無論氯吡格雷600、300還就是75mg得不同劑量,活性代謝物和血小板抑制效應都呈劑量依賴性降低,越來越容易發(fā)生血栓GWAS將ADP刺激得氯吡格雷血小板聚集反應定位CYP2C19所在得基因簇

CYP2C19*2攜帶者同非攜帶者相比心血管病1年

病死率增加HR=2、42倍(95%CI1、18-4、99)

FDA得黑框警告氯吡格雷1997年美國批準上市2006年報道CYP2C18*2抗血小板功能降低;2009年起失功能等位基因副反應開始報道,如CYP2C19*2型年輕人心梗用藥者心血管病終點事件風險增加到3、69倍;支架術(shù)后1月內(nèi)再狹窄率增加,CYP2C19低功能等位基因冠脈綜合癥死亡心梗卒中等終點時間增加;2010年發(fā)現(xiàn)增加總死亡,2010年3月FDA出臺黑框警告明示失功能基因型或換藥

警告內(nèi)容警告:氯吡格雷代謝不良者,其在體內(nèi)不能有效地轉(zhuǎn)化為發(fā)揮藥物作用得活性形式,藥物療效因而顯著降低提醒:醫(yī)生應了解目前可以對編碼CYP得CYP2C19基因進行檢測,可以

選擇進行此項檢查來判斷患者CYP2C19得功能。建議:已經(jīng)證實得氯吡格雷代謝不良者,醫(yī)生應考慮應用其她抗血小板藥物,或增加氯吡格雷得劑量。

其她影響氯吡格雷代謝得因素氯吡格雷代謝不良還與其她一些基因得遺傳變異有關(guān),如ABCB1基因異常、PON1基因突變等,與CYP2C19突變共存時可能加重氯吡格雷代謝不良得程度

PON-1:AA純合,半年后出現(xiàn)支架血栓得風險比為12、90,出現(xiàn)心肌梗死得風險比為4、93。病例分析患者男,66歲因“反復胸悶1月余”入院入院后完善檢查,予以拜阿司匹林、波立維雙聯(lián)抗血小板聚集,可定調(diào)脂穩(wěn)定斑塊,波利特護胃,雅施達降壓等對癥處理。排除禁忌后,于2015-5-7在局麻下行CAG+PTCA+支架術(shù),造影示左主干正常;前降支近段狹窄85%;回旋支中遠段彌漫性病變狹窄50-60%;右冠脈近段瘤樣擴張伴狹窄60-70%,遠段狹窄95%。介入結(jié)論:冠脈多支病變,累及:LAD,LCX,RCA。成功PCITO右冠脈(PAPTNER3、0*36mm)。成功PCITO前降支(PAPTNER3、0*24mm)。現(xiàn)患者一般情況可,無明顯胸悶、胸痛等不適主訴,予以出院隨訪?；颊呋蛐?該患者目前采用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙重抗血小板治療。從基因型角度考慮,患者CYP2C19酶為慢代謝型,PON1野生型,恐無法產(chǎn)生足夠得氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物,氯吡格雷抵抗風險較高。該抗血小板方案可能無法發(fā)揮足夠得抗血小板作用;患者用藥前血小板聚集率(ADP)

76%用藥后

65、10%;明顯氯吡格雷抵抗,遠期心血管事件風險大,建議更換抗血小板藥物！2、抗凝治療新指引(華法林)深靜脈血栓或肺栓塞---華法林通常情況下,患者在治療過程中,只有33%-64%得時間達標、

與劑量直接相關(guān)得ADR發(fā)生率為6–39%治療矛盾:劑量不夠發(fā)生血栓,劑量過大有出血得風險CYP2C9負責清除S-華法林變成無活性產(chǎn)物,有50余種SNPs,其中CYP2C9*2和*3使酶活嚴重下降,清除華法林分別下降30%和80%易導致華發(fā)林蓄積,需要減少藥量。維生素K環(huán)氧化物還原酶復合體(VKORC)就是華法林得作用靶點,啟動子區(qū)-1639G/A多態(tài)致啟動子表達不同,/A需要降低減少30%華法林用藥。VKORC1中國人突變高于歐美人群,造成華法林敏感性強于歐洲人群

GWAS研究:CYP2C9*2和*3在亞洲人突變頻率較低VKORC1突變在亞洲人高頻突變近年研究發(fā)現(xiàn)亞洲人高頻得CYP4F2基因突變解釋部分華法林劑量

CYP2C9*2和*3在亞洲人突變頻率較低VKORC1突變在亞洲人高頻突變近年研究發(fā)現(xiàn)亞洲人高頻得CYP4F2基因突變解釋部分華法林劑量

維持劑量2、根據(jù)IWPC公式,預估維持劑量,加快達到穩(wěn)態(tài)得時間,減少ADR根據(jù)基因檢測盒臨床信息發(fā)展了一系列經(jīng)驗證得華法林用

藥劑量預測算法(如國際華法林藥物基因組學聯(lián)合會得算法

)。這些算法預測能力類似,約解釋40-65%劑量變異(主要

為白人)、而單用臨床信息僅能估計約20%劑量變異研究推動了NIH資助大規(guī)模華法林臨床試驗得研究,也促使FDA批準更新抗凝藥物華法林得產(chǎn)品說明書上要求在警示信息中標明人得遺傳差異可能影響其對該藥物得反應但就是華法林使用者常規(guī)臨床基因檢測得依據(jù)還需大規(guī)模臨

床試驗驗證。易出血得病人、連用其她抗凝藥開支太大等情況等可基因檢測

華法林基因指導得現(xiàn)狀與展望3、她汀藥物得ADR基因檢測預測她汀類用藥療效不見得需要

因為已找到得遺傳變異預測她汀療效幅度都較小(10-15%),而臨床醫(yī)生也可根據(jù)她汀種類、劑量和基線膽固醇決定她汀種類和劑量,所以不見得需要做基因檢測來指導她汀得用藥劑量

基因檢測預測她汀毒副作用已經(jīng)被臨床應用

OATP1B1(polypeptideorganicaniontransporterP1B1,有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽P1B1,由SLCO1B1基因編碼)參與肝臟攝取她汀SLCO1B1基因中有兩個常見rs4149056(521T＞C,Val174Ala,*5),rs2306283(388A＞G)影響肝臟轉(zhuǎn)運她汀得功能一項發(fā)表在NEJM上得GWAS發(fā)現(xiàn)一個多態(tài)rs4363657影響大劑量辛伐她汀(80mg)致心肌病,此位點同521T＞C高度連鎖(R2=0、97)。此發(fā)現(xiàn)后來得到重復。但效益未在阿托伐她汀及普伐她汀中得到驗證,提示此效益為辛伐她汀特異性

2010年,美國約210萬人用80mg得辛伐她汀,因為80mg劑量得辛伐她汀增加肌病(包括致死性橫紋肌溶解)風險,2011年6月FDA宣布辛伐她汀說明書被修訂,不提倡開最高80mg劑量得辛伐她汀處方。檢測出SLCO1B1基因rs4149056*5預示更高得風險

?SLCO1B1*5得毒副作用辛伐她汀>阿托伐她汀>普伐她汀

、洛伐她汀或氟伐她汀(在40m