第十二章

抗癲癇藥-上

何忠芳01概述02癲癇的發(fā)作類型03抗癲癇藥的臨床應(yīng)用原則04抗癲癇藥05案例分析2概述癲癇俗稱“羊角風(fēng)”或“羊癲風(fēng)”，是大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電，導(dǎo)致短暫的大腦功能障礙的一種慢性疾病。表現(xiàn)：運(yùn)動(dòng)、感覺、意識和自主神經(jīng)功能異常，并伴有腦電圖異常。特點(diǎn)：有突發(fā)性、短暫性和反復(fù)發(fā)作性。3國際上癲癇分類癲癇的發(fā)作類型4部分性發(fā)作全身性發(fā)作單純部分性發(fā)作復(fù)雜部分性發(fā)作失神發(fā)作強(qiáng)直—陣攣性發(fā)作抗癲癇藥的臨床應(yīng)用原則根據(jù)癲癇發(fā)作類型合理選藥給藥劑量給藥方法長期用藥注意觀察藥物不良反應(yīng)5抗癲癇藥物--傳統(tǒng)卡馬西平（carbamazepine，CBZ）丙戊酸鈉（sodiumvalproate,VPA）苯妥英鈉（phenytoinsodium,PHT）苯巴比妥（phenobarbital,PB）地西泮（diazepam）6拉莫三嗪（lamotrigine,LTG）托吡酯（topiramate）加巴噴丁（gabapentin）左乙拉西坦（levetiracetam,LEV）奧卡西平（oxcarbazepine,OXC）唑尼沙胺（zonisamide）抗癲癇藥--新型氨己烯酸（vigabatrin）非爾氨酯（felbamate）噻加賓（tiagabine）78傳統(tǒng)AEDs電壓依賴性的鈉通道阻滯劑增加腦內(nèi)或突觸的GABA水平選擇性增強(qiáng)GABA介導(dǎo)的作用直接促進(jìn)氯離子的內(nèi)流鈣通道阻滯劑其它卡馬西平＋＋？

＋＋苯二氮?類

＋＋

苯巴比妥

＋＋＋＋？

苯妥英鈉＋＋

？＋撲癇酮

丙戊酸鈉？＋？

＋＋＋抗癲癇藥的可能作用機(jī)制9傳統(tǒng)生物利用度（％）一級動(dòng)力學(xué)蛋白結(jié)合率（％）半衰期（h）血漿達(dá)峰濃度時(shí)間（h）活性代謝產(chǎn)物對肝酶的作用卡馬西平

75－85是65－8525－34(初用藥)8－20(4周后)4－8有誘導(dǎo)自身誘導(dǎo)苯巴比妥80－90是45－5040－901－6無誘導(dǎo)苯妥英鈉95否9012－223－9無誘導(dǎo)丙戊酸鈉70~100是90－958－151－4有抑制抗癲癇藥的藥代動(dòng)力學(xué)特征抗癲癇精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作——最有效（首選）強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作、單純部分性發(fā)作——首選藥之一失神性發(fā)作、肌陣攣性發(fā)作——療效差或無效抗癲癇藥--卡馬西平作用及應(yīng)用10抗外周神經(jīng)痛對三叉神經(jīng)痛和舌咽神經(jīng)痛的療效優(yōu)于苯妥英鈉抗躁狂抗抑郁對躁狂癥、抑郁癥治療作用明顯尚能減輕或消除精神分裂癥的躁狂、妄想癥狀對鋰鹽無效的躁狂抑郁癥也有效作用及應(yīng)用11抗癲癇藥--卡馬西平常見：眩暈、惡心、嘔吐、共濟(jì)失調(diào)、手指震顫、水鈉潴留等。亦可有皮疹和心血管反應(yīng)，一般不嚴(yán)重，一周左右逐漸消退，不需中斷治療。偶見：骨髓抑制、肝損害等。不良反應(yīng)12抗癲癇藥--卡馬西平卡馬西平為肝藥酶誘導(dǎo)劑，能加速口服抗凝血藥、其他抗癲癇藥、雌激素、環(huán)孢素、左甲狀腺素、奎尼丁、洋地黃類等的代謝，使藥效降低紅霉素、丙戊酸鈉、西咪替丁、異煙肼等肝藥酶抑制劑能抑制卡馬西平的代謝，使血藥濃度升高，毒性反應(yīng)增加卡馬西平與對乙酰氨基酚合用，肝臟中毒的危險(xiǎn)增加，且對乙酰氨基酚療效降低藥物相互作用13抗癲癇藥--卡馬西平廣譜抗癲癇藥，對各種類型的癲癇都有一定療效：強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作——療效不及苯妥英鈉和苯巴比妥，但對后兩藥無效者仍有效失神性發(fā)作——療效優(yōu)于乙琥胺，但因其肝毒性，不作首選藥14抗癲癇藥—丙戊酸鈉廣譜抗癲癇藥，對各種類型的癲癇都有一定療效：復(fù)雜部分性發(fā)作——療效近似于卡馬西平非典型小發(fā)作——療效不及氯硝西泮強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作合并失神性發(fā)作（首選）對其他藥物未能控制的頑固性癲癇可能奏效15抗癲癇藥—丙戊酸鈉不良反應(yīng)常見一過性消化系統(tǒng)癥狀,如惡心、嘔吐、食欲缺乏等。中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀較消化系統(tǒng)發(fā)生率低,表現(xiàn)為嗜睡、乏力、精神不集中、震顫及共濟(jì)失調(diào)等,通常隨劑量的減少而消失。多發(fā)生肝損害.30%患者在最初幾個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)無癥狀性肝功能異常，主要表現(xiàn)為天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移升高。用藥期問應(yīng)定期檢查肝功能。少數(shù)患者出現(xiàn)皮疹脫發(fā)、血小板減少和血小板聚集障礙所致的出血時(shí)間延長。16抗癲癇藥—丙戊酸鈉患者病情及用藥患者，男，21歲，癲癇全身強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作，服用卡馬西平1400mg/d（早晨600mg，睡前800mg）治療，血藥濃度已達(dá)14μg/ml，但每隔6~8周仍有一次發(fā)作，血藥濃度再增高就會(huì)出現(xiàn)中毒癥狀。后加服丙戊酸鹽，逐漸增至1000mg，每日3次，目的是用丙戊酸鹽代替卡馬西平，兩次測定血藥濃度分別為40μg/ml和43μg/ml，癲癇發(fā)作頻率卻毫無改變。將卡馬西平每周減量200mg，未出現(xiàn)癲癇發(fā)作；減至600mg/d時(shí)，丙戊酸鹽血藥濃度為53μg/ml；停用卡馬西平后3周，出現(xiàn)手顫、眩暈，工作時(shí)難以集中精力，此時(shí)丙戊酸鹽血藥濃度為126μg/ml。17抗癲癇藥--案例1用藥分析與指導(dǎo)卡馬西平為強(qiáng)效肝藥酶誘導(dǎo)劑，丙戊酸鹽與之合用，臨床研究顯示兩藥合用時(shí)丙戊酸鹽的血藥濃度僅能達(dá)到丙戊酸鹽單用時(shí)的50%，在卡馬西平減量過程中，丙戊酸鹽的血藥濃度隨之增高，直到停用卡馬西平1~2周后，丙戊酸鹽的血藥濃度水平仍保持緩緩升高。18抗癲癇藥--案例1用藥分析與指導(dǎo)停用卡馬西平后3周出現(xiàn)的癥狀與輕至中度丙戊酸鹽