國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心1 2 3 3 4 5 6 6 4.4清潔工藝關(guān)鍵質(zhì)量屬性和清潔關(guān)鍵工藝參數(shù) 28 28 302 30 31 31 37 42 42 42 43 45 47 691本指南所述清潔驗(yàn)證旨在證明產(chǎn)品生命周期內(nèi)某個(gè)清潔工藝能23周期理念的重點(diǎn)從執(zhí)行清潔驗(yàn)證擴(kuò)展至清潔工藝的設(shè)計(jì)開發(fā)和持續(xù)清潔工藝確認(rèn)，同時(shí)將清潔驗(yàn)證融入到藥品），4（2）需要使用風(fēng)險(xiǎn)管理工具評(píng)估和控制潛在危害、降低風(fēng)險(xiǎn)、（3）風(fēng)險(xiǎn)管理流程是動(dòng)態(tài)的、持續(xù)改進(jìn)的。風(fēng)險(xiǎn)管理結(jié)果應(yīng)當(dāng)5（多產(chǎn)品共線）適用）（連續(xù)生產(chǎn)最長時(shí)間和/或最大批次數(shù)）6采用“分組/分類法”選取組內(nèi)最差條件的產(chǎn)品或者設(shè)備來代表整組進(jìn)7使用“分組/分類法”對(duì)產(chǎn)品分組開展清潔驗(yàn)證時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)更難清潔。對(duì)于難以清潔的或者通過清潔不易達(dá)到清潔可接受標(biāo)準(zhǔn)的具有8b.設(shè)備分組已驗(yàn)證過的組內(nèi)引入新產(chǎn)品/設(shè)備，需使用與最初確定最難清潔組內(nèi)引入更難清潔產(chǎn)品/設(shè)備則可能需要對(duì)現(xiàn)有清潔工藝進(jìn)行調(diào)整及9（2）殘留標(biāo)記物估減少采用最差條件的驗(yàn)證次數(shù)或提供無需采用最差條件驗(yàn)證的理應(yīng)當(dāng)經(jīng)過評(píng)估確定生產(chǎn)工藝結(jié)束后到設(shè)備清潔的最大允許時(shí)間（6）階段性生產(chǎn)可連續(xù)生產(chǎn)的批次數(shù)和/或可連續(xù)生產(chǎn)的時(shí)間。例如，有些殘留會(huì)因物繁殖的風(fēng)險(xiǎn)。通常至少安排三個(gè)連續(xù)相同批次數(shù)/時(shí)間的階段性生間和/或最大批次數(shù)結(jié)束后清潔前的殘留產(chǎn)品取樣，以確認(rèn)降解產(chǎn)物清潔驗(yàn)證時(shí)應(yīng)評(píng)估不同待清潔設(shè)備表面對(duì)清潔工藝設(shè)計(jì)和開發(fā)以及與產(chǎn)品直接接觸設(shè)備表面的清潔效果直接影響產(chǎn)品間的交叉污（2）與產(chǎn)品間接接觸設(shè)備表面應(yīng)當(dāng)對(duì)設(shè)備/系統(tǒng)所有位置進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，選取代表性的點(diǎn)進(jìn)行清潔工藝設(shè)計(jì)始于對(duì)清潔工藝關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CriticalQuality備設(shè)計(jì)/結(jié)構(gòu)）、產(chǎn)品屬性以及產(chǎn)品工藝流程。用）用比沖洗溶劑更高級(jí)別溶劑的最終沖洗（如注射用水等）需要）移到一個(gè)指定區(qū)域進(jìn)行清潔，離線清潔時(shí)要確保清潔劑能充分接觸/壓力、清潔劑濃度、溫度）進(jìn)行穩(wěn)定可靠地運(yùn)（2）手工清潔度、浸泡/清洗/淋洗的次序和時(shí)間（接觸時(shí)間）、擦洗動(dòng)作、水壓或（2）常用的清潔劑限度要求。可以采用水溶性清潔劑，如酸/堿溶液。酸/堿溶液會(huì)促進(jìn)水解，對(duì)大分子有機(jī)物進(jìn)行水解破壞，使殘留物結(jié)構(gòu)簡化易于清除。清潔工藝關(guān)鍵質(zhì)量屬性和清潔關(guān)鍵工藝參數(shù)的識(shí)別應(yīng)在清潔工（2）清潔關(guān)鍵工藝參數(shù)識(shí)別（2）活性物質(zhì)和/或清潔劑等殘留限度（HBEL）等毒理學(xué)數(shù)據(jù)的計(jì)算方法相較于傳統(tǒng)活性物質(zhì)殘留限度計(jì)應(yīng)當(dāng)建立如何確定基于健康的暴露限度（HBEL）等a.基于健康的暴露限度（HBEL）的計(jì)算基于健康的暴露限度（HBEL）可接受標(biāo)準(zhǔn)通常為每日允許暴露），或）：MBS：下一產(chǎn)品的最小批量，單位為mg或者LDD：下一產(chǎn)品每日最大使用劑量（注：劑量包），式中共用總表面積通常應(yīng)當(dāng)考慮工藝設(shè)備鏈中多個(gè)設(shè)備潛在的b.基于藥物活性成分治療劑量的計(jì)算MDD：上一產(chǎn)品活性成分最低日治療劑量，單位mml/天;LDD：下一產(chǎn)品每日最大使用劑量，單位mg/天或者ml/天。險(xiǎn)較高的化學(xué)物質(zhì)也可選擇更加安全的系數(shù)，如最低日治療劑量的MACO：最大允許殘留總量，單位mg或者ml;先轉(zhuǎn)移的設(shè)備表面積以及下一批次中可能受到殘留污染的產(chǎn)品數(shù)量那么在計(jì)算活性成分殘留限度時(shí)，應(yīng)當(dāng)分別考慮專用和共用表面積。應(yīng)當(dāng)基于中藥的工藝特點(diǎn)評(píng)估確定各工序適當(dāng)?shù)南薅扰c驗(yàn)證方生物制品的清潔過程通常是將產(chǎn)品接觸的設(shè)備表面暴露于極端（HBEL）來計(jì)算活性成分的殘留限度。射用水淋洗取樣時(shí)一般限度設(shè)定為10cfu/100ml，也可采用其他經(jīng)評(píng)告的批準(zhǔn)等。也可對(duì)下一步的持續(xù)清潔工藝確認(rèn)朝一個(gè)方向來回擦拭與首次擦拭方向呈90°角擦拭l適用于特定表面殘留物的l可溶解和物理性去除殘留l僅對(duì)部分表面取樣分析來代表整個(gè)設(shè)備l較少的提取溶劑可以獲得l拭子材料和設(shè)計(jì)可能影響方法的回收率（2）淋洗取樣 l體現(xiàn)清潔結(jié)束后殘留在表面l額外的淋洗液可能帶來污染l一個(gè)分析結(jié)果可以代表沖洗液中l(wèi)如果使用工藝溶劑，取樣過程不l適用于無法采用擦拭取樣的區(qū)l只能檢測(cè)到溶于沖洗溶劑的殘留（4）取樣回收率），被表面吸收，在充分評(píng)估的前提下，可不進(jìn)行取b.淋洗法取樣回收率研究析方法，也有助于比較準(zhǔn)確地了解清潔工藝開發(fā)方（2）常用的分析方法清潔驗(yàn)證的各個(gè)階段，通過目視檢查和嗅覺l毛細(xì)管電泳依靠電場中的電荷和摩擦力將殘留物分離，（4）微生物和細(xì)菌內(nèi)毒素分析方法等則需進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素干擾試驗(yàn)的研究。則需在日常監(jiān)測(cè)階段比其他產(chǎn)品采取更高的取樣頻次和更多的取樣）：）：應(yīng)該計(jì)算為每日可接受暴露量（ADE）或每日允許暴露量）：）：無可見損害作用水平（NoObservableAdverseEffectLevel，機(jī)體可檢測(cè)到的有害作用的最高劑量或濃度。觀察到有害作用的最低水平（LowestObservedAdverseEffect）：璃反應(yīng)釜（大小、結(jié)構(gòu)、材質(zhì)完全相同清潔工12壁），1234567432弱物料一點(diǎn)也不粘，極其微量吸附到設(shè)備表面，很容易被去除1次量（g）量（mg）（mg）(μg/day）況AB解C溶能度A224B326C428準(zhǔn)）微生物標(biāo)準(zhǔn)）F1=10，從其他動(dòng)物劑量推斷人用劑量的）；F4：為用于存在嚴(yán)重毒性情況的系數(shù)，例如非品積（cm2)（PDE）的計(jì)算(μg/25cm2)(μg/25cm2)度傳統(tǒng)默認(rèn)值CAB（PDE）的計(jì)算限度值高于基于藥物活性成分治療劑量、基），認(rèn)可，采用基于健康的暴露限度（PDE）的計(jì)算限度1.80μg/ml，如超出警戒限，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行適當(dāng)管徑由小變大處、拐角處、壓力/流速迅速變化的部位如歧管或岔管1/2342.對(duì)于一個(gè)原則對(duì)應(yīng)多個(gè)點(diǎn)的情況，選擇最差條件的點(diǎn)作為該原4343酮）度式度式AABBb1/b2CC對(duì)于產(chǎn)品清潔的難易程度，綜合考慮產(chǎn)品中活性成分的溶解性素的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。1234567123432弱除1次量（g）低劑量（mg）高劑量（mg）(μg/day）況稱A4128B31126C23弱1623弱16，＜（cm2)算(μg/25cm2)(μg/25cm2)(μg/25cm2)ABBAABAB灌裝針1處2處3處2.對(duì)于一個(gè)原則對(duì)應(yīng)多個(gè)點(diǎn)的情況，選擇最差條件的點(diǎn)作為分液器主管泵桿表面及機(jī)膠溫布將制粒機(jī)鍋內(nèi)全部擦拭一冷飲用水：常溫對(duì)于產(chǎn)品清潔的難易程度，綜合考慮產(chǎn)品中活性成分的溶解性12345解6712345432弱除1產(chǎn)品名稱)批次量（g）性最低劑量（mg）高劑量（mg）性A只有少量吸附（冷、熱）B量能吸附到設(shè)（冷、熱）C物料一點(diǎn)也不（冷、熱）D物料一點(diǎn)也不（冷、熱）分分分分A522B413C21弱12D72弱1(μg/25cm2)(μg/25cm2)(μg/25cm2)(μg/25cm2)AN/ABN/ACN/ADN/A(μg/25cm2)(μg/25cm2)(μg/25cm2)(μg/25cm2)AN/ABN/ACN/ADN/A前產(chǎn)品AN/ABN/ACN/ADN/A123456微生物7（如罐底）8說明：1.每個(gè)選取原則對(duì)應(yīng)的取樣點(diǎn)均應(yīng)進(jìn)行取樣；2.66172353548[1]國家藥品監(jiān)督管理局.《中華人民共和國藥品管理法》[EB/OL].(2019-08-27)[2024-12-05/xxg（衛(wèi)生部令第79號(hào)）[EB/OL].(2011-[EB/OL].(2015-05-26)[2024-12-05/xxg[4]國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典[M].北京：中技出版社,2020.[5]國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心.藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理指南[EB/OL].(2023-03-06)[2024-12-05]./05-30)[2024-12-05]./files/guPointstoConsiderforCleaningValidation,September[EB09)[2024-12-05]./TableOfContents/TR2912_TOC.pdfPointstoConsiderforBiotechnologyCleanin09)[2024-12-05]./TableOfContents/TR49_TOC.pdf[9]InternationalSocietyforPharmaGuide:CleaningValidationLifControls[EB/OL].(2020-09-25)[2024-12-05]./wp-content/uploads/2024/01/ISPE-Guide-Cleaning-Validation-Lifecycle_AuguManagement-Q9[EB/OL].(2023-01-18)[2024-12-05]./sites/default/files/ICValidation-Q2[EB/OL].(2022-03-24)/sites/default/files/ICH_Q2%28R2%2ResidualSolvents-Q3C(R9)[EB/OL].(2024-09-29)[2024-12-05].https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientiq3c-r9-guideline-impurities-guideline-residual-solvents-step-5_en.pdfMemoire:InspectionofHealthBasedExposureLimit(HBEL)AssessmentsandUse1)[EB/OL].(2020-05-30)[2024-12-05]./docvie[14]PharmaceuticalInspQuestionsandAnswersonImplementationofRisk-BasedPreventionofofDifferentMedicinalProductsinSharedFacilities(PI053-1)[EB/OL].(2020-05-30)[2024-12-05]./users_uploads/news_news_documents/5ef0b5f2a1ecb.pdf[15]WorldHealthOrganizvalidation.WHOTechnicalReportSeri30)[2024-12-05]./docs/default-sourcstandards/guidelines/production/trs