中國/歐盟GMP的異同

2021/6/281內容提要背景藥品生命周期的相關法規歐盟GMP概述我國GMP規范與歐盟GMP的異同參考文獻2021/6/282背景說明中國藥品出口占比例很小，主要是原料藥。制劑，尤其是無菌制劑，除極少數合資企業外，進不了先進工業國的市場中藥的加工，前處理與原料藥生產相似，后處理則按制劑處理原料藥已執行ICH的Q7A-原料藥GMP指南原料藥進歐洲市場COS-歐洲藥典適用性認證或EDMF/ASMF制藥企業要進步，應研究歐洲及國際上有關法規2021/6/283歐盟及其成員國歐盟的前身是歐洲經濟共同體，創建于1951年，當時只有法國、聯邦德國、意大利、荷蘭、比利時和盧森堡6個國家。《歐盟》已經完成歷史上第五次擴大，馬耳他、波蘭等10國正式成為歐洲聯盟的成員。歐盟成員國現有25個國家，人口約4.5億，經濟總量與美國不相上下。2021/6/284加入歐盟的條件根據1993年歐盟首腦會議制定的標準，候選國必須滿足如下要求：一個穩定的民主國家，尊重人權、法治、保護多數人的利益有一個運作良好的市場經濟執行歐盟的規定、標準和政策簡言之，就是政治民主化、經濟市場化2021/6/285加入歐盟的條件-續加盟國必須把本國的社會、經濟方面等法律、法規納入歐盟的標準而歐盟的各種立法共有8萬頁之多GMP只是滄海一粟中國的藥品，要進歐洲市場，必須研究歐盟的GMP和產品注冊技術要求2021/6/286與注冊/GMP相關的機構-1EMEA：TheEuropeanMedicinesAgency歐洲藥品局CHMP：CommitteeforMedicinalProductsforHumanUse人用藥品委員會2021/6/287與注冊/GMP相關的機構-2CVMP：CommitteeforMedicinalProductsforVeterinaryUse獸藥委員會HMPC：TheCommitteeonHerbalMedicinalProductswasestablishedin2004植物藥品委員會（2004年成立）這個委員會對傳統植物藥提供科學的見解2021/6/288PIC/SThePharmaceuticalInspectionConvention藥品檢查條約（國家組織）PharmaceuticalInspectionCo-operationScheme藥品檢查合作計劃（技術權威）現這二個“精兵簡政”，聯合辦公（統稱PIC/S）是國家及藥品檢查主管權威間的2個國際性工具他們共同積極并建設性地推動在GMP領域中的合作。2021/6/289PIC/S歷史PIC藥品檢查條約組織，1970年由10個國家創建：Austria,Denmark,Finland,Iceland,Liechtenstein列支敦士登,Norway,Portugal,Sweden,SwitzerlandandUnitedKingdom.Australia澳大利亞是1993年PIC藥品檢查條約的最后一個成員

PICScheme藥品檢查合作計劃于1995創建，同年與條約組織聯合辦公，成為PIC/SPIC/S成員因歷史原因，不局限于歐洲國家2021/6/2810PIC/S現有27個成員國CANADAAUSTRALIA主要成員AUSTRALIA LIECHTENSTEINBELGIUM NETHERLANDSCANADA NORWAYCZECHREPUBLIC PORTUGALDENMARK ROMANIAFINLAND SINGAPOREFRANCE SLOVAKREPUBLICHUNGARY SPAINICELAND SWEDENIRELAND SWITZERLAND(X2)ITALY UNITEDKINGDOMPICGERMANY2021/6/2811PIC/S的基本情況始于1995年11月2日藥事主管部門之間非官方組織建立網絡、建立相互間的信任交流GMP方面的信息及經驗為檢查員建立完善質量系統培訓GMP檢查員協調GMP國際標準藥品條約組織成員全部加盟前，二者同步運行2021/6/2812MainFeaturesofPIC/SCommencedoperatingon2Nov.1995AninformalarrangementbetweenAgenciesNetworkingandconfidencebuildingExchangeofinformationandexperienceonGMPDevelopmentofQualitySystemsforInspectoratesTrainingofinspectorsInternationalharmonisationofGMPConventionandSchemerunconcurrently(untilallPICmembersjoinPIC/S)2021/6/2813二者的區別與聯系PICScheme藥品檢查計劃PIC藥品檢查條約Scheme（計劃/方案/策劃）Convention協定Aninformalarrangement

非正式Aformaltreaty正式條約Hasnolegalstatus無法定地位Haslegalstatus法定地位BetweenHealthauthorities技術權威間Betweencountries國家之間Exchangeofinformation信息交流Mutualrecognitionofinspections檢查互認2021/6/2814ICH介紹ICH=TheInternationalConferenceonHarmonisationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse(ICH)人用藥品注冊技術要求國際協調會80年代，歐共體（現歐盟）提出，先在歐洲試行統一注冊技術要求，獲得成功，此后與日本及美國討論。1989年，WHO開始準備1990年創建ICH2021/6/2815ICH成員EuropeanCommission-EuropeanUnion(EU)

歐盟EuropeanFederationofPharmaceuticalIndustriesandAssociations(EFPIA)歐洲制藥工業聯合會MinistryofHealth,LaborandWelfare,Japan(MHLW)日本衛生、勞動和福利部JapanPharmaceuticalManufacturersAssociation(JPMA)日本制藥企業協會USFoodandDrugAdministration(FDA)PharmaceuticalResearchandManufacturersofAmerica(PhRMA)美國藥品研究和生產企業協會2021/6/2816ICH的作用和意義：協調各國對藥品注冊的技術要求；避免藥品研究生產部門人力、物力浪費；避免單一國家因科技水平限制，難以制定出最科學合理的技術標準；保證藥品質量，以及病人用藥安全性和有效性；打破了國與國界限和貿易壁壘，促進藥品研發和生產管理，提高藥品質量。因此，ICH指導文件是三方公認的國際標準，同時ICH指導文件也日益成為國際上公認的藥品注冊技術標準。2021/6/2817Q7A是ICH指導文件的一個代碼，Q代表質量，是ICH框架內磋商的四個部分之一，7代表質量部分的第七個議題，即GMP議題，A是在GMP議題下的第一個指導文件。到2003年，ICHQ7A的起草就已經進入最后一步（Step5），即三方共同遵照執行的階段。2021/6/2818ICH觀察員Observers觀察員：TheWorldHealthOrganisation(WHO)

WHOhomepage

TheEuropeanFreeTradeArea(EFTA),

歐洲自由貿易區Swissmedichomepage

Canada,加拿大

HealthProductsandFoodBranch

2021/6/2819內容提要背景藥品生命周期的相關法規歐盟GMP概述我國GMP規范與歐盟GMP的異同參考文獻2021/6/2820藥品生命周期的相關法規臨床前階段:化學藥學毒理學一期(確認藥學作用和安全性)二期(劑量研究,50-100病例)三期(對照試驗500-5000病例)藥政審查(資料和工廠)生產/四期臨床產品許可證臨床階段:商業化生產GLP經商銷GCPGMPGSP批準/轉正新藥申請(報臨床)/INDA報送藥政批準新藥申請(報生產)/NDA報送藥政醫院/消費者GUPGMP/GCP藥政檢查生產許可證2021/6/2821200７年６月1日之前

藥品注冊與GMP檢查的關系在歐洲，給制劑廠發MarketingAuthorization，相當于我國的制劑生產批文原料藥不發注冊證，只有EDMF/ASMF的編號/批準書或歐洲藥典適用性COS/CEP證書GMP跟注冊走，無制劑品種，沒有注冊問題可言產品批準注冊前，要審核所用原料的資料，此資料按ICHCTD（CommonTechnicalDocument）和Guideline上報現場檢查專家帶著注冊資料的審核意見和藥廠GMP檢查方面的問題進行現場GMP檢查2021/6/2822制劑的注冊的3種形式集中審評：高風險藥品，如生物制品，報歐洲藥品局EMEA，一旦批準，全歐認可主審國審評：如先向德國申請，如產品到瑞典或芬蘭等其它國家，材料審核合格后，還應交輔審國審評；獨立審評：是即產品只有在某一個國家銷售，只此只報一個國家。這些均是由制劑廠提出申請，原料藥廠不得到批件，只得到EDMF/ASMF的編號或COS/CEP證書，當然這也是一種認可。現在要通過REACH注冊2021/6/2823國際上制藥業遵循的法規/指南制劑：歐盟新版GMP指南原料：原料藥GMP指南（Q7A）原料藥標準互認，歐、美、日一致，也按這一標準上報材料，并按此標準對其它國家進行檢查制劑：FDA對歐盟國家也需要GMP檢查歐盟、FDA對無菌藥品的檢查十分嚴格2021/6/2824歐盟GMP的依據CommissionDirective2003/94/EC,of8October2003,layingdowntheprinciplesandguidelinesofgoodmanufacturingpracticeinrespectofmedicinalproductsforhumanuseandinvestigationalmedicinalproductsforhumanuseReplacementofCommissionDirective91/356/ECof13June1991tocovergoodmanufacturingpracticeofinvestigationalmedicinalproducts.2003年10月8日，委員會指令2003/94/EC，下發了人用藥品、人用臨床研究藥品的GMP指南，替代1991的版本******2021/6/2825歐盟新版GMP指南修訂歐盟官方網站近日發布了歐盟新修訂的GMP指南，其最大變化是將質量風險管理引入了藥品的GMP指南。新修訂的GMP指南將于2008年7月1日生效。2021/6/2826歐盟新GMP指南對修訂原則制造許可的持有人必須制造確保適合預期用途符合上市許可要求的藥品，不能由于安全性、質量或有效性不足而將患者置于風險之中。要可靠地達到這樣的質量目標，必須有一個綜合設計和正確實施的系統，要整合藥品生產質量管理規范、質量控制、質量保證體系以及質量風險管理系統。2021/6/2827本次修訂最顯著的變化將質量風險管理系統放在了與生產質量管理規范等同等重要的位置。2021/6/2828質量風險管理質量風險管理是一個用于藥品質量風險評估、控制、交流與審核的系統過程，具有前瞻性或回顧性。該指南對質量風險管理新增加了一個附錄（附錄20），全面引用了ICH-Q9(關于質量管理)。該附錄于2008年3月1日生效。

2021/6/2829歐盟在此次GMP修訂中，還對原指南附錄1“無菌藥品制造”中對潔凈室的標準進行了修訂。新的附錄1將于2009年3月1日開始實施，但其中對凍干瓶壓蓋的要求將于2010年3月1日開始實施。2021/6/2830"REACH"的法案全稱<關于化學品注冊、評估、許可和限制法案>(Registration,EvaluationandAuthorizationofChemicals),于2006年12月13日由歐盟通過并將于2007年6月1日正式實施。屆時它將取代歐盟現有的<危險物質分類、包裝和標簽指令>等40多項有關化學品的指令和法規,對歐盟市場上和進入歐盟市場的所有化學品強制要求注冊、評估和許可,實施安全監控。2021/6/2831表面上看,這是個化學品法案,影響的是幾乎所有商品,因為幾乎沒有商品不使用化工產品。2021/6/2832REACH的流程,

簡單來說可以分為三步。第一步,企業必須收集和報告其與化學品有關的活動的數據,包括該化學品的物理化學性質、各種參數、在產業鏈上不同環節的流向和用途;第二步,對于被要求進一步做實驗進行檢測的物質,必須在歐盟認可的GLP實驗室里進行檢測并提交檢測報告;第三步,在基本數據和實驗數據都完整的情況下,由歐盟授權允許該企業在歐盟市場銷售這種化學品。2021/6/2833這是典型的技術貿易壁壘。REACH法案長達200多頁,還不包括即將出來的指引細則;為了保障REACH的有效實施,歐盟已經成立了歐盟化學品管理局來對所有在歐盟市場上流通的化學品及其相關制品進行管理。整個注冊、評估、許可的過程繁復、瑣碎、漫長,充滿未知性,足以令諸多企業望而生畏。

2021/6/2834歐盟GMP-總則BASICREQUIREMENTS基本要求（通則）第一章QualityManagement質量管理第二章“ProductQualityReview-AdditiontoChapter1totheEUguidetoGoodManufacturingPractice”產品質量匯總分析第三章Personnel人員第四章PremiseandEquipment廠房和設備第五章Documentation文件和記錄第六章Production生產第七章QualityControl質量控制第八章“OngoingStability-AdditiontoChapter6totheEUGuidetogoodManufacturingPractice“穩定性考察第九章ContractManufactureandAnalysis委托加工2021/6/2835歐盟GMP-基本要求第一章質量管理第二章人員第三章廠房和設備第四章文件第五章生產（包括物料管理）第六章質量控制第七章委托加工和檢驗第八章投訴和產品撤回第九章自檢2021/6/2836質量的概念及責任基本概念：國際上采用《適用性質量》，我國目前正從《符合性質量》--即產品符合注冊質量標準的要求向《適用性質量》過渡歐盟GMP：制藥企業必須對所生產藥品的質量負責，確保其適用于預定的用途，符合藥品注冊證的要求，并不使患者承受安全、質量和療效的風險。實現這一質量目標是最高管理層的責任，但它要求制藥企業內各個部門、不同層次的人員、供應商和承銷商共同參與并承擔各自的義務。2021/6/2837哲理和要素-方法歐盟的法規比較原則。他們有非法規的法規，這就是技術性指南，歐盟GMP指南在WHO指南中提到：應當將下述《指南》中內容看作通用性指導原則，《指南》的實施需因地制宜，但所用方法或手段對質量保證的有效性及適用性應予驗證FDA無菌藥生產指南-2004-09指出：企業可以采用本指南以外的其它方法和手段，只要所采用的方法和手段能滿足法規和條例的要求。2021/6/2838哲理和要素-方法續Q7A:InthisGuidetheterm"should"itentifesrecommendations,thatwhenfollowed,willensurecompliancewithCGMP.Analternativeapproachmaybeusedifsuchapproachsatisfiestherequirementsoftheapplicablestatues.

在原料藥Q7A引言中提到：本指南用“should-應當”一詞來表示“只要遵循，一定能符合cGMP要求”的各種建議，但也可采用其它的方法及手段，只要它們能滿足實際情況的具體要求。科學態度和科學管理是國際GMP的基本特征2021/6/2839歐盟法規特殊要求藥品生產必須符合GMP的要求制藥企業必須向藥事管理機構至少申報一名“被授權人員”--QualifiedPerson（現PIC/S中稱為authorizedperson）制藥企業必須接受藥政機構的檢查注：歐盟的法律規定，被授權人員與企業法人共同承擔質量責任；只有資質認定人方可批準藥品上市。

在WHOGMP中稱authorizedperson被授權人：系指由國家藥事主管部門認定、負責確保每批藥品已經按照國家相關法律法規進行生產、檢驗和批準發放上市的人員GMP內容：每一章開始有原則-principle。條款……2021/6/2840內容提要背景藥品生命周期的相關法規歐盟GMP概述我國GMP規范與歐盟GMP的異同參考文獻2021/6/2841我國GMP規范與國際間異同GMP規范（98修訂）篇幅比較短有檢查條款及指南系統性不夠強，規范規定過死，條款缺乏廣泛適用性技術性指南少，權威性不強重視條款，忽視指南企業與檢查人員重檢查條款法規比較系統、原則有技術性指南另有技術性檢查指南與FDA及WHO的國際標準間比較一致規范中不列過細的技術內容指南是非法規的法規企業和檢查人員比較實際，重視效果2021/6/28422010版GMP的主要內容第一章總則第二章質量管理第三章機構與人員第四章廠房與設施第五章設備第六章物料與產品第七章確認與驗證第八章文件管理第九章生產管理第十章質量控制與質量保證第十一章委托生產與委托檢驗第十二章產品發運與召回第十三章自檢第十四章術語

共十四章，三百一十六條。2021/6/28432010版GMP的附錄附錄一無菌藥品附錄二原料藥附錄三生物制品附錄四血液制品附錄五中藥制劑注：1、1998版GMP中的中藥飲片、放射性藥品、醫用氣體等附錄繼續使用，暫不修訂；

2、根據我國醫藥生產發展和監管的要求，隨時可能增補新的附錄。2021/6/2844美國GMP的目錄:

中錄：國GMP的目

A．總則

第一章

總則

B.

組織與人員

第二章

質量管理C.

廠房和設施

第三章

機構與人員

D.

設備

第四章

廠房與設施

E．成分、藥品容器和密封件的控制

第五章

設備

F．生產和加工控制

第六章

物料與產品

G．包裝和標簽控制

第七章

確認與驗證

H．貯存和銷售

第八章

文件

I．實驗室控制

第九章

生產管理

J．記錄和報告

第十章

質量控制與質量保證

K．退回的藥品和回收處理

第十一章

委托生產與委托檢驗

第十二章

產品發運與召回

第十三章

自

檢

第十四章

附

則

2021/6/2845

從目錄上可以看出，在藥品生產過程中的三要素——硬件系統、軟件系統和人員，美國cGMP要比中國GMP簡單，章節少。而對這三個要素的內在要求上差別就大了，我國GMP對硬件要求多，美國cGMP對軟件和人員的要求多。這是因為，藥品的生產質量根本上來說取決于操作者的操作，因此人員在cGMP管理中的角色比廠房設備更為重要。

2021/6/2846歐盟GMP的側重點

對于GMP認證，歐盟比較側重質量保證體系、風險控制和硬件，而美國FDA則側重軟件和管理系統。相比美國、日本的GMP，歐盟的GMP有2條獨特的規定：一是企業要設置受權放行人員，這些人員經政府資格認定，并負有法律責任。他們的職責是對產品質量進行把關，不但要檢查產品是否經檢驗合格，還要監督生產過程是否符合GMP條件。如果放行人員沒有履行職責，放行了違規產品，政府可能對放行人員依法進行處罰。另外一個獨特規定是，企業需要取得生產許可證才能生產，在生產中不但要符合GMP的要求，還需遵守生產許可的相關規定。2021/6/2847藥品生產質量管理規范

GOODMANUFACTURERINGPRACTICEFORPHARMACEUTICALPRODUCTS

國家藥品監督管理局STATEDRUGADMINISTRATION中英對照版規范通則（88條）附錄一、總則 二、無菌藥品 三、非無菌藥品 四、原料藥 五、生物制品 六、放射性藥品 七、中藥制劑2021/6/2848我國有關指南

藥品生產質量管理規范實施指南

藥品生產驗證指南

中藥生產驗證指南（2003）國家食品藥品監督管理局組織編寫藥品安全監管司藥品認證管理中心化學工業出版社現代生物技術與醫藥科技出版中心藥品生產驗證指南2021/6/2849學習國際標準，努力提高水平我國GMP規范（98）第三十四條純化水、注射用水的制備、儲存和分配應能防止微生物的滋生和污染。貯罐和輸送管道所用材料應無毒、耐腐蝕。管道的設計和安裝應避免死管和盲管。貯罐和管道要規定清洗、滅菌周期。貯罐的通氣口應安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。注射用水的儲存可在80

C以上保溫、65

C以上保溫循環或4℃以下存放。此條款參考了