同時性結直腸癌肝轉移綜合治療進展復旦大學附屬中山醫院普外科復旦大學普外科研究所復旦大學大腸癌診治中心許劍民2全世界結直腸癌病人現患及死亡情況

2002年（WHO，2002)2007年（WHO，2007)全球癌癥發病1090萬1200萬

死亡670萬760萬

現患2460萬

結直腸癌發病102.3萬120萬

死亡52.9萬63萬

現患280萬

2010年美國最新統計數據

總計男性女性總死亡男性女性結腸102,9004947053430513702658024790直腸396702262017050肛管

526020003260720280440總新發病例147830例，總死亡52090ManfrediS.AnnSurg.2006;244(2):254-9內容可切除結直腸癌合并同時性肝轉移治療策略不可切除結直腸癌合并同時性肝轉移治療策略規范化多學科綜合治療（MDT）團隊

同時性肝轉移vs異時性肝轉移Giuliante等251例結直腸癌肝轉移肝切除生存：

同時性異時性5年OS

28.4%

44.2%中位生存（月）36

51

P=0.065年PFS

20.6%

34.0%

P=0.004同時性肝轉移愈后差Giulianteet,all.Roleofthesurgeonasavariableinlong-termsurvivalafterliverresectionforcolorectalmetastasesJSurgOncol.2009;100:538-5452000年～2007年復旦大學附屬中山醫院收治669例結直腸癌肝轉移患者

同時性肝轉移n=379

延時性肝轉移n=290XuJM,ZhongYS,etall.Internationaljournalofcolorectaldisease2009，Volume24,Issue4,Page419同時性肝轉移*延時性肝轉移*匯總手術組123（32.5%）130（44.8%）253（37.8%）介入組142（37.5%）118（40.7%）260（38.9%）化療組20（5.3%）5（1.7%）25（3.7%）介入＋化療組44（11.6%）10（3.4%）54（8.1%）局部治療組2（0.5%）15（5.2%）17（2.5%）中醫中藥組48（12.6％）12（4.1%）60（9.0%）合計379290669

治療措施P<0.001注：局部治療包括消融（射頻、冷凍）和無水酒精注射（PEI）治療同時性肝轉移延時性肝轉移匯總1年生存率42.8%71.9%56.2％2年生存率23.0%44.2%33.4%3年生存率11.4%29.6%19.9％4年生存率6.4%21.3%13.7%5年生存率6.4%17.4%12.3%平均生存時間（月）19±133±327±2中位數（月）11±1

23±216±1P=0.0001669例結直腸癌肝轉移患者生存分析手術介入化療介入＋化療局部治療中醫中藥1年生存率85.1%44.3%52％58.6%69.5%13.4%2年生存率63.7%20.7%9.7％21.2%34.8%5.6%3年生存率50.8%8.9%00%17.4%04年生存率41.5%3.6%00005年生存率35.6%3.6%0000平均生存時間*45±318±116±216±122±310±3中位生存時間*37±312±116±616±226±65±0不同治療方式生存率比較

EricVanCutsem,etal.EJC2006;42:2212-2221姑息性治療生存率有效的治愈性治療可改變生存曲線形態，延長患者長期生存時間治愈性治療姑息性化療不進行治療時間可切除結直腸癌合并同時性肝轉移治療策略2010年中國結直腸癌肝轉移診斷和綜合治療指南SlupskiMetall,Outcomesofsimultaneousanddelayedresectionsofsynchronouscolorectallivermetastases.CanJSurg.2009;52:E241-244SlupskiM等89例同時性肝轉移臨床研究:生存率 1年3年5年同步組

78%70%45%分階段組 88%55%38%p=0.006同步切除肝轉移灶患者生存可能獲益SlupskiMetall,Outcomesofsimultaneousanddelayedresectionsofsynchronouscolorectallivermetastases.CanJSurg.2009;52:E241-244TurriniO等119例結直腸癌同時性肝轉移 同步切除分階段切除病例數 57

621年生存率 91% 93% p=0.33年 59% 57% p=0.095年 32% 25% p=0.06中位生存時間 46mo 40mo p=0.07TurriniOetall.Strategiesforthetreatmentofsynchronouslivermetastasis.EurJSurgOncol.2007;33:735-740

Peeters指出，同時性肝轉移患者在原發病灶切除后，肝轉移灶生長迅速

1）微血管密度增加

2）淍亡減少（Caspase-3陽性率減少）

3）增生增加（Ki-67陽性率增加）PeetersCF，etal.IntJCancer.2006;119(6):1249-53結直腸癌肝轉移的切除：

2000年時經典的可切除性的定義Reesetal1997可切除10%~20%肝轉移5年生存率30%~40%10年生存率15%10%~20%轉為可切除

新輔助治療！大小位置數量不可切除

80%~90%切緣10%~20%轉為可切除

結直腸癌肝轉移和原發灶同步切除適應癥

2010年中國結直腸癌肝轉移診斷和綜合治療指南復旦大學附屬中山醫院2000~2004年363例MCRC適應癥擴大前許劍民，等。中華腫瘤雜志，2007；29（1）：54-57復旦大學附屬中山醫院2000~2007年669例MCRC適應癥擴大后任黎，許劍民，等。

中華胃腸外科雜志,2009;4(12):337-341切除≥3個肝段會增加結直腸癌同時性肝轉移同步切除并發癥和死亡率Reddy回顧性分析了1985–2006間610例同時性肝轉移同步切除原發灶和轉移灶，同步切除135例，分期切除475例

死亡率并發癥發生率同步切除<3個肝段1.0%

14.1%同步切除≥3個肝段8.3%

36.1%分期切除0.5%

12.5%AnnalsofSurgicalOncology,2007;14(12):3481–3491原發病灶肝轉移灶個數

平均病灶個數2.5±1.0

最大病灶直徑6CM

平均病灶直徑1.8±2.2CM

平均病灶個數3.4±2.3

最大病灶13.5CM

平均病灶直徑4.8±3.2CMI期手術71例II期手術52例匯總123例圍手術期死亡2（2.8%）1（2.0%）3（2.4%）并發癥21（29.6%）8（15.4%）29（23.6%）傷口愈合延遲12（16.9%）6（11.5%）18（14.6%）胸、腹腔積液8（11.3%）3（5.8%）11（8.9%）吻合口瘺1（1.4%）/1（0.8%）膽瘺000心肺并發癥4（5.6%）2（3.8%）6（4.9%）

XuJ,etal.IntJColorectalDis.2009;24(4):419-425左葉II和III段可及4CM轉移結節

左葉III段，7cm右葉VIII段，2.5cm右葉VII段，2.5cm右葉VII段，2.5cm結直腸癌確診時合并肝轉移新輔助治療2010年中國結直腸癌肝轉移診斷和綜合治療指南①BenoistS,etal.EurJSurgOncol.2007;33Suppl2:S35-41（2a類證據，B級推薦）②SamantasE,etal.DigDis.2007;25:67-75.4（1a證據，A級推薦）可切除肝轉移灶新輔助治療理論依據隨機分組FOLFOX4FOLFOX46個周期(3個月)N=3646個周期(3個月)主要終點: PFS次要終點: 安全性EPOC:試驗流程知情同意隨機分組:364不合格1111切除

152切除151影像學檢查顯示可切除Nordlingeretal.ASCO2007:AbstractLBA5.EPOC:結果化療患者數N手術患者數N3年PFS的絕對差異,%危險比(可信區間)P值所有患者182182+7.2%

(28.1%至35.4%)0.79

(0.62-1.02)P=0.058所有可評價患者171171+8.1%

(28.1%至36.2%)0.77

(0.60-1.00)P=0.041所有手術切除患者151152+9.2%

(33.2%至42.4%)0.73

(0.55-0.97)P=0.025Nordlingeretal.ASCO2007:AbstractLBA5.

肝轉移灶可切除的新輔助化療50例可切除結直腸癌肝轉移接受新輔助化療(XELOX或FOLFOX4)，6個周期（3月）反應率72%（包括2例CR）肝切除后無復發生存：24.7mo（CP+PR）8.2mo（SD）3.0mo（PD）p=0.004新輔助化療的反應性與預后相關Gruenbergeretall：Importanceofresponsetoneoadjuvantchemotherapyinpotentiallycurablecolorectalcancerlivermetastases.BMCCancer.2008;8:120可切除結直腸癌伴同時性肝轉移新輔助化療也有爭議?GallagherDJ,etal.AnnSurgOncol.2009;16(7):1844-51.

新輔助化療部分有效（CR/R）41例（37%）、腫瘤穩定（S）52例（47%）、進展18例（16%），三組患者總生存率差異無統計學意義

介入后肝轉移灶大片壞死嗜鉻細胞瘤內容可切除結直腸癌合并同時性肝轉移治療策略

不可切除結直腸癌合并同時性肝轉移治療策略

規范化多學科綜合治療（MDT）團隊同時性結直腸癌肝轉移治療策略

2010年中國結直腸癌肝轉移診斷和綜合治療指南原發灶切除后綜合治療Adam,etal.AnnSurg,2004,240(4):644-658不能切除初期不能切除可以切除12.5%11001000900800700600500400300200切除：473例87.5%29%71%138965138335例數5年生存率33%Adam,etal.AnnSurg,2004,240(4):644-658腫瘤過大多病灶肝外病灶13654050403020100例數位置不佳20年20406080100012345678910生存率(%)91%48%30%66%33%23%52%p=0.01AdamR,etal.AnnSurg2004;240:644–658腸癌肝轉移患者接受肝轉移灶切除的生存率PaulBrousseHospital-473patients(April88–July99)02009年最新隨訪結果AdamR,etal.JClinOncol.2009Mar9.[Epubaheadofprint]新輔助一線治療有效，有治愈希望！2009年3月16日新輔助治療前不可切除結直腸癌肝轉移新輔助治療2009年1月24日新輔助治療后行肝轉移灶切除Oxaliplain-

basedAdam,2001Alberts,2003Tournigand,2004Irinotecan-basedPozzo,2004Ducreux,2003Tournigand,2004Ox+Iri-basedFalcone,2004Quenet,2004701421114055109743414%36%22%33%31%9%40%58%

14%33%13%28%-7%26%27%

西妥昔單抗單用或聯合FOLFOX/FOLFIRI

比單純化療用有更高局部緩解率，并提高肝轉移灶無殘留切除率

K-ras基因野生型療效明顯，突變型療效不佳貝伐單抗國內將要上市，國外已有臨床治療,也已取得相當好的臨床療效不可切除肝轉移靶向治療

205(14%)(7%)14%7%20%(+50%)Resectable1645PtsNon-resectable1512PtsFOLFOXFOLFIRI133Pts+ERBITUX≥2ndlineFOLFOXFOLFIRI+ERBITUXAdamR,etal.JClinOncol2007;25:4593–4602PaulBrousseHospital–1645patientsCELIM研究：肝轉移灶切除率

FOLFOX6+FOLFIRI+All

cetuximabcetuximabpatientsn=53n=53n=106R0resections38%30%34%R1-resect/Resect+RFA2%8%5%RFA9%6%8%R0/R1resect./RFA49%43%46%R2resections2%6%4%Exploratorylap.6%2%4%同時性肝轉移治療——LiverFirstApproach

適應癥 T3及以下較早期直腸癌原發灶 較廣泛可切除肝轉移灶（多于3個肝段） 同步切除將增加并發癥的出現方法：全身化療→切除肝轉移灶→直腸癌原發灶放化療→如無另外轉移灶出現，切除原發灶LiverFirstApproachMenthaGetall.Liverfirstapproachinthetreatmentofcolorectalcancerwithsynchronouslivermetastases.DigSurg.2008;25(6):430-5LiverFirstApproachBrouquetA等142例結直腸癌同時性肝轉移 傳統模式 混合模式 顛倒模式（先腸后肝）（腸肝同時）（先肝后腸）N 72 43 27死亡率 3% 5% 0%p>0.05累計并發癥 51% 47% 31%p>0.053年生存率 58% 65% 79%p>0.055年生存率 48% 55% 39%p>0.05三種治療策略的效果一致，顛倒模式在無癥狀原發灶并伴有進展肝轉移灶患者中可以選擇SurgicalStrategiesforSynchronousColorectalLiverMetastasesin156ConsecutivePatients:Classic,CombinedorReverseStrategy?JAmCollSurg.2010;210:934-941內容可切除結直腸癌合并同時性肝轉移治療策略不可切除結直腸癌合并同時性肝轉移治療策略

規范化多學科綜合治療（MDT）團隊

診治不規范文獻資料統計誤診率達60%~70%約64%~85%患者6個月以上才獲得確診外科治療：切除范圍不足（腸管、系膜、淋巴結、環周）內科治療：治療周期不足、方案隨意（藥物、劑量、療程）63新輔助輔助化療一線、二線化療治療周期：標準12個周期，6個月打打停停、維持治療1234結直腸癌疾病進程1234治療2～4個周期89101112123456756輔助化療平均周期治療不足6周期:32.4%平均周期數:5.59治療滿6周期:55.8%治療滿6個月：？？？？結直腸癌治療的新策略——

從外科走向規范化多學科綜合治療

（MDT）團隊2007年結直腸癌肝轉移生存率:MDT作用

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