中樞神經系統

細菌感染性疾病匯報人：醫學生文獻學習中樞神經系統感染性疾病病原微生物侵犯中樞神經系統（centralnervoussystem，CNS）的實質、被膜及血管等引起的急性或慢性炎癥性（或非炎癥性）疾病即為CNS感染性疾病。這些病原微生物包括病毒、細菌、真菌、螺旋體、寄生蟲、立克次體和朊蛋白等。概念中樞神經系統感染性疾病臨床中依據CNS感染部位的不同可分為：①腦炎、脊髓炎或腦脊髓炎：主要侵犯腦和?/?或脊髓實質；②腦膜炎、脊膜炎或腦脊膜炎：主要侵犯腦和?/?或脊髓軟膜；③腦膜腦炎：腦實質與腦膜合并受累。疾病分類中樞神經系統感染性疾病病原微生物主要通過三種途徑進入CNS：①血行感染：病原體通過昆蟲叮咬、動物咬傷損傷皮膚黏膜后進入血液或使用不潔注射器、輸血等直接進入血流，面部感染時病原體也可經靜脈逆行入顱，孕婦感染的病原體可經胎盤傳給胎兒；②直接感染：穿透性顱外傷或鄰近組織感染后病原體蔓延進入顱內；③神經干逆行感染：嗜神經病毒（neurotropic?virus）如單純皰疹病毒、狂犬病毒等首先感染皮膚、呼吸道或胃腸道黏膜，經神經末梢進入神經干，然后逆行進入顱內。感染途徑中樞神經系統感染性疾病以腦炎為代表的中樞神經系統感染性疾病是神經科醫生經常面對的急難重癥，及時和正確的診斷是實施有效治療的前提。病史和體征可以提供重要的診斷線索，腦脊液檢查、神經影像學檢查和腦電圖檢查是必要的輔助手段和決策依據。病原學的確定主要依靠：①腦脊液病原學染色、培養和鑒定；②血液和腦脊液檢測特異性抗體；③PCR技術或宏基因組學第二代測序（mNGS）技術檢測腦脊液病原體核酸；④腦活體組織病理等。診斷方法細菌感染性疾病細菌感染性疾病由于各種細菌侵害神經系統所致的炎癥性疾病稱為神經系統細菌感染。細菌感染是神經系統常見疾病之一，病原菌常常侵襲力強，可侵犯CNS軟腦膜，腦、脊髓實質，或感染鄰近的組織如靜脈竇、周圍神經等。概述細菌感染性疾病化膿性腦膜炎（purulentmeningitis）是由化膿性細菌感染所致的腦脊膜炎癥，是CNS常見的化膿性感染。通常急性起病，好發于嬰幼兒和兒童一、化膿性腦膜炎細菌感染性疾病【病因與發病機制】

化膿性腦膜炎最常見的致病菌為肺炎球菌、腦膜炎雙球菌及流感嗜血桿菌B型，其次為金黃色葡萄球菌、鏈球菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌等。感染可因心、肺以及其他臟器感染波及腦室和蛛網膜下腔系統，或由顱骨、椎骨或腦實質感染病灶直接蔓延引起，部分也可以通過顱骨、鼻竇、乳突骨折或神經外科手術侵入蛛網膜下腔引起，由腰椎穿刺引起者罕見。致病細菌經血液循環侵入蛛網膜下腔后，菌壁抗原成分及某些炎性細胞因子刺激血管內皮細胞，促使中性粒細胞進入CNS，誘發一系列軟腦膜的炎性病理改變。一、化膿性腦膜炎細菌感染性疾病【病理】

基本病理改變是軟腦膜炎、腦膜血管充血和炎性細胞浸潤。表現為：①軟腦膜及大腦淺表血管充血，腦表面被蛛網膜下腔的大量膿性滲出物所覆蓋，腦溝及腦基底池膿性分泌物沉積；②腦膜有炎性細胞浸潤，早期以中性粒細胞為主，后期則以淋巴細胞、漿細胞為主，成纖維細胞明顯增多；③蛛網膜下腔出現大量多形核細胞及纖維蛋白滲出物，蛛網膜纖維化，滲出物被局部包裹；④室管膜和脈絡膜有炎性細胞浸潤，血管充血，嚴重者有靜脈血栓形成；⑤腦實質中偶有局灶性膿腫存在。一、化膿性腦膜炎細菌感染性疾病【臨床表現】?各種細菌感染引起的化膿性腦膜炎臨床表現類似，主要有以下表現。1.?感染癥狀發熱、寒戰或上呼吸道感染表現等。2.?腦膜刺激征表現為頸強直，Kernig征和Brudzinski征陽性。但新生兒、老年人或昏迷患者腦膜刺激征常不明顯。3.?高顱壓癥狀表現為劇烈頭痛、嘔吐、意識障礙等。腰穿時檢測顱內壓明顯升高，有的在臨床上甚至形成腦疝。一、化膿性腦膜炎細菌感染性疾病【臨床表現】?各種細菌感染引起的化膿性腦膜炎臨床表現類似，主要有以下表現。4.?局灶癥狀部分患者可出現局灶性神經功能損害的癥狀，如偏癱、失語等。5.?其他癥狀部分患者有比較特殊的臨床特征，如腦膜炎雙球菌腦膜炎（又稱流行性腦脊髓膜炎）菌血癥時出現的皮疹，開始為彌散性紅色斑丘疹，迅速轉變成皮膚瘀點，主要見于軀干、下肢、黏膜以及結膜，偶見于手掌及足底。一、化膿性腦膜炎細菌感染性疾病【輔助檢查】1.?血常規檢查白細胞計數增加，通常為（10～30）×109/L，以中性粒細胞為主。2.?腦脊液檢查壓力常升高；外觀混濁或呈膿性；細胞數明顯升高，以中性粒細胞為主，通常＞1000×106/L；蛋白質升高；糖含量下降，通常低于2.2mmol/L；氯化物降低。涂片革蘭氏染色陽性率在60%以上，細菌培養陽性率在80%以上。腦脊液mNGS可提高陽性檢出率。一、化膿性腦膜炎細菌感染性疾病【輔助檢查】3.?影像學檢查MRI診斷價值高于CT，早期可正常，隨病情進展MRI的T1加權像上顯示蛛網膜下腔高信號，可不規則強化，T2加權像呈腦膜高信號。后期可顯示彌散性腦膜強化、腦水腫等。4.?其他血細菌培養常可檢出致病菌；如有皮膚瘀點，應行活檢和細菌染色檢查。一、化膿性腦膜炎細菌感染性疾病【診斷】?根據急性起病的發熱、頭痛、嘔吐，查體有腦膜刺激征，腰椎穿刺提示顱內壓升高、腦脊液白細胞明顯升高以及腦脊液中糖和氯化物降低，即應考慮本病。確診須有病原學證據，腦脊液細菌涂片檢出病原菌或細菌培養陽性可確診，血培養陽性或腦脊液mNGS陽性有一定的診斷價值。一、化膿性腦膜炎細菌感染性疾病【鑒別診斷】1.?病毒性腦膜炎腦脊液白細胞計數通常低于1000×106/L，糖及氯化物一般正常或稍低，細菌涂片或細菌培養結果陰性。腦脊液病原學檢查有助于鑒別診斷。一、化膿性腦膜炎細菌感染性疾病【鑒別診斷】2.?結核性腦膜炎通常亞急性起病，腦神經損害常見，腦脊液檢查白細胞計數升高往往不如化膿性腦膜炎明顯病原學檢查有助于進一步鑒別。一、化膿性腦膜炎細菌感染性疾病【鑒別診斷】3.?隱球菌性腦膜炎通常隱匿起病，病程遷延，腦神經（尤其是視神經）受累常見腦脊液白細胞計數通常低于200×106/L，以淋巴細胞為主，墨汁染色可見新型隱球菌，隱球菌莢膜抗原檢查可呈陽性。一、化膿性腦膜炎細菌感染性疾病【治療】?化膿性腦膜炎的治療包括病原學治療和對癥支持治療。首先是針對病原菌選取足量敏感的抗生素，并防治感染性休克，維持血壓，防止腦疝。一、化膿性腦膜炎細菌感染性疾病【治療】?1.?抗菌治療應掌握的原則是及早使用抗生素，通常在確定病原菌之前使用廣譜抗生素，若明確病原菌則應選用病原菌敏感的抗生素。（1）未確定病原菌：三代頭孢的頭孢曲松或頭孢噻肟常作為化膿性腦膜炎首選用藥，對腦膜炎雙球菌、肺炎球菌、流感嗜血桿菌及B型鏈球菌引起的化膿性腦膜炎療效比較肯定。（2）確定病原菌：應根據病原菌選擇病原菌敏感的抗生素。一、化膿性腦膜炎細菌感染性疾病【治療】?1.?抗菌治療1）肺炎球菌：對青霉素敏感者可用大劑量青霉素，成人2000萬～2400萬U/d，兒童40萬U/（kg·d），分次靜脈滴注。對青霉素耐藥者，可考慮用頭孢曲松，必要時聯合萬古霉素治療。一般療程大于14天，通常開始抗生素治療后24～36小時內復查腦脊液，評價治療效果。2）腦膜炎雙球菌：原則上首選青霉素，但由于青霉素的耐藥問題以及敏感性日益下降，故在沒有藥敏結果前首選三代頭孢，如頭孢噻肟或頭孢曲松。對青霉素或β-?內酰胺類抗生素過敏者可用氯霉素。3）革蘭氏陰性桿菌：對銅綠假單胞菌引起的腦膜炎可使用頭孢他啶，其他革蘭氏陰性桿菌腦膜炎可用頭孢曲松、頭孢噻肟，療程視病情。一、化膿性腦膜炎細菌感染性疾病【治療】?2.?激素治療激素可以抑制炎性細胞因子的釋放，穩定血-?腦屏障。對病情較重且沒有明顯激素禁忌證的患者可考慮應用。通常給予地塞米松10mg靜脈滴注，連用3～5天。一、化膿性腦膜炎細菌感染性疾病【治療】?3.?對癥支持治療顱內壓增高者可脫水降顱內壓。高熱者使用物理降溫或使用退熱劑。癲癇發作者給予抗癲癇發作藥物。一、化膿性腦膜炎細菌感染性疾病【預后】?病死率及致殘率較高。預后與病原菌毒力、機體抵抗力和是否及早有效應用抗生素治療密切相關。少數患者可遺留智力障礙、癲癇、腦積水等后遺癥。一、化膿性腦膜炎細菌感染性疾病結核性腦膜炎（tuberculousmeningitis，TBM）是由結核分枝桿菌引起的一種彌漫性非化膿性軟腦膜和蛛網膜的炎性疾病，也可侵及腦實質和腦血管。二、結核性腦膜炎細菌感染性疾病【病因與發病機制】

結核病患者中1%會發生CNS結核病主要由原發感染肺部的結核分枝桿菌經血流播散至腦和脊髓實質、腦脊膜及其鄰近組織形成病灶所致若病灶破裂導致結核分枝桿菌進入蛛網膜下腔則引起TBM。二、結核性腦膜炎細菌感染性疾病【病理】

腦底處破裂的結核結節周圍結核性滲出物在蛛網膜下腔中擴散至基底池和外側裂。光鏡下滲出物由纖維蛋白網絡中帶有不同數量細菌的多形核細胞、巨噬細胞、淋巴細胞和紅細胞組成。隨著疾病的進展，淋巴細胞和結締組織占優勢。滲出物經過的小動脈和中動脈，以及其他一些血管（毛細血管和靜脈）可被感染，形成結核性血管炎，導致血管堵塞，引起腦梗死。慢性感染時，結核性滲出物可使基底池、第四腦室流出通路阻塞，引起腦積水。二、結核性腦膜炎細菌感染性疾病【臨床表現】

多起病隱匿，為慢性病程，也可急性或亞急性起病，可缺乏結核接觸史，癥狀往往輕重不一，其自然病程發展一般有以下表現。1.?結核中毒癥狀2.?腦膜刺激癥狀和高顱壓癥狀3.?腦實質損害4.?腦神經損害5.?老年人TBM的特點二、結核性腦膜炎細菌感染性疾病【臨床表現】

1.?結核中毒癥狀低熱、盜汗、食欲減退、全身倦怠無力、精神萎靡不振。2.?腦膜刺激癥狀和高顱壓癥狀早期表現為發熱、頭痛、嘔吐及腦膜刺激征。顱內壓增高是早期由于腦膜、脈絡叢和室管膜炎性反應，腦脊液生成增多，蛛網膜顆粒吸收下降，形成交通性腦積水所致。顱內壓多為輕、中度增高，通常持續1～2周。晚期蛛網膜、脈絡叢粘連，呈完全或不完全性梗阻性腦積水，顱內壓多明顯增高，表現為頭痛、嘔吐和視神經乳頭水腫。嚴重時出現去大腦強直發作或去皮質狀態。二、結核性腦膜炎細菌感染性疾病【臨床表現】

3.?腦實質損害如早期未能及時治療，發病4～8周時常出現腦實質損害癥狀，如精神萎靡、淡漠、譫妄或妄想，部分性、全身性癲癇發作或癲癇持續狀態，昏睡或意識模糊。肢體癱瘓如因結核性動脈炎所致，可呈卒中樣發病，出現偏癱、交叉癱等；如由結核瘤或腦脊髓蛛網膜炎引起，表現為類似腫瘤的慢性癱瘓。二、結核性腦膜炎細菌感染性疾病【臨床表現】

4.?腦神經損害顱底炎性滲出物的刺激、粘連、壓迫，可致腦神經損害，以動眼神經、展神經、面神經和視神經最易受累，表現為視力減退、復視和面神經麻痹等。5.?老年人TBM的特點頭痛、嘔吐較輕，顱內壓增高癥狀不明顯，約半數患者腦脊液改變不典型但在動脈硬化基礎上發生結核性動脈內膜炎而引起腦梗死較多。二、結核性腦膜炎細菌感染性疾病【輔助檢查】1.?血液學檢查血常規檢查大多正常，部分患者血沉可增高伴有抗利尿激素異常分泌綜合征的患者可出現低鈉和低氯血癥。二、結核性腦膜炎細菌感染性疾病【輔助檢查】2.?腦脊液檢查腦脊液壓力增高可達200～400mmH2O或以上，外觀澄清或呈毛玻璃樣；淋巴細胞數顯著增多，常為（100～500）×106/L；蛋白質增高，通常為1～2g/L，糖及氯化物下降，典型腦脊液改變可高度提示診斷。腦脊液病原學檢測包括：抗酸染色、結核分枝桿菌?/?利福平耐藥實時熒光定量核酸擴增檢測技術（X-pertMTB/RIF）和腦脊液培養，因抗酸染色陽性率極低、腦脊液培養時間過長且陽性率低，優選X-pertMTB/RIF，但抗結核開始后，上述檢測陽性率顯著下降。二、結核性腦膜炎細菌感染性疾病【輔助檢查】3.?頭顱影像學檢查CT和MRI可顯示基底池腦膜強化、腦積水、腦梗死和結核瘤。4.?免疫學檢查外周血T細胞免疫斑點試驗（T-SPOT）常陽性。5.?其他結核菌素純蛋白衍生物（TB-PPD）檢測可陽性，胸部CT可見活動性或陳舊性結核感染證據。二、結核性腦膜炎細菌感染性疾病【診斷】根據結核病病史或接觸史，出現頭痛、嘔吐等癥狀，腦膜刺激征腦脊液淋巴細胞數增多、蛋白質增高及糖、氯化物降低以及影像學特征性改變結合腦脊液病原學檢測等可作出診斷二、結核性腦膜炎細菌感染性疾病【鑒別診斷】與新型隱球菌性腦膜炎和神經型布魯菌病鑒別，無論是結核性腦膜炎和新型隱球菌性腦膜炎，還是結核性腦膜炎和神經型布魯菌病，兩者的臨床過程和腦脊液改變都極為相似，應盡量尋找結核分枝桿菌、新型隱球菌和布魯菌感染的實驗室證據。還需要與腦膜癌病相鑒別，后者是由身體其他臟器的惡性腫瘤轉移到腦膜所致，通過全面檢查可發現顱外的癌性病灶。極少數患者合并腦結核瘤，表現為連續數周或數月逐漸加重的頭痛，伴有癲癇發作及急性局灶性腦損傷，增強CT和MRI顯示大腦半球等部位的單發病灶，腦脊液檢查通常多為正常，此時需要與腦膿腫及腦腫瘤相鑒別。二、結核性腦膜炎細菌感染性疾病【治療】?本病的治療原則是早期給藥、合理選藥、聯合用藥及系統治療只要患者臨床癥狀、體征及實驗室檢查高度提示本病，即使病原學陰性亦應立即開始抗結核治療。二、結核性腦膜炎細菌感染性疾病【治療】?1.?抗結核治療異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇是治療TBM最有效的聯合用藥方案因乙胺丁醇的視神經毒性作用，兒童盡量不選用，可用其他藥物替代。二、結核性腦膜炎藥物兒童日用量成人日用量用藥途徑異煙肼10~20mg/kg，最大600mg300~600mg靜脈滴注，口服利福平10~20mg/kg，最大600mg450~600mg口服吡嗪酰胺30~35mg/kg25mg/kg口服乙胺丁醇15~20mg/kg，最大1g15mg/kg口服細菌感染性疾病【治療】?1.?抗結核治療（1）異煙肼：可抑制結核分枝桿菌DNA合成，破壞菌體內酶活性，對細胞內、外結核分枝桿菌均有殺滅作用。無論腦膜有無炎癥，均能迅速滲透到腦脊液中。單獨應用易產生耐藥性。主要不良反應有末梢神經炎、肝損害等，用藥時應補充高劑量維生素B6（60～100mg/d）。（2）利福平：與細菌的RNA聚合酶結合，干擾mRNA的合成，抑制細菌的生長繁殖，導致細菌死亡，對細胞內、外結核分枝桿菌均有殺滅作用。利福平只能部分通過炎性腦膜，是治療結核性腦膜炎的常用藥物。單獨應用也易產生耐藥性。主要不良反應有肝毒性、過敏反應等。二、結核性腦膜炎細菌感染性疾病【治療】?1.?抗結核治療（3）吡嗪酰胺：在酸性環境中殺菌作用較強，可滲入吞噬細胞后進入結核分枝桿菌體內，菌體內的酰胺酶使其脫去酰胺基，轉化為吡嗪酸而發揮殺菌作用。能夠自由通過正常和炎性腦膜，是治療結核性腦膜炎的重要抗結核藥物。主要不良反應有肝損害、關節酸痛、腫脹、強直、活動受限、血尿酸增加等。二、結核性腦膜炎細菌感染性疾病【治療】?1.?抗結核治療（4）乙胺丁醇：為抑菌藥，血-?腦屏障通透性差。主要不良反應有球后視神經炎、末梢神經炎、過敏反應等。（5）其他藥物包括莫西沙星、左氧氟沙星、利奈唑胺、阿米卡星、鏈霉素、卡那霉素、卷曲霉素、乙硫?/?丙硫異煙胺、環絲氨酸、對氨基水楊酸等。二、結核性腦膜炎細菌感染性疾病【治療】?1.?抗結核治療治療包括強化治療和維持治療，所有患者強化治療期不少于2個月，全療程不少于12個月。強化治療方案應包括不少于4個有效的抗結核藥物，其中異煙肼、利福平、吡嗪酰胺作為優選的抗結核藥物，鞏固期抗結核方案包括不少于2個有效的抗結核藥物，推薦使用異煙肼和利福平二、結核性腦膜炎細菌感染性疾病【治療】?2.?糖皮質激素推薦重癥患者以及抗結核治療中出現矛盾現象、有脊髓壓迫癥狀的患者使用。推薦地塞米松每日劑量從0.3～0.4mg/kg起始，逐漸減停，通常療程為4～8周二、結核性腦膜炎細菌感染性疾病【治療】?3.?降低顱內壓顱內壓增高者可選用滲透性利尿劑，如20%甘露醇、甘油果糖或甘油鹽水等必要時行腦室引流術同時須及時補充丟失的液體和電解質。二、結核性腦膜炎細菌感染性疾病【治療】?4.?對癥及全身支持治療對重癥及昏迷的患者至關重要，注意維持營養及水、電解質的平衡，保持呼吸道通暢。高熱者給予物理降溫，抗驚厥；同時須加強護理，預防壓瘡等并發癥。二、結核性腦膜炎細菌感染性疾病【預后】?預后與患者的年齡、病情、治療是否及時有關，發病時昏迷是預后不良的重要指征；臨床癥狀體征完全消失，腦脊液的白細胞數、蛋白質、糖和氯化物恢復正常提示預后良好。即使經過適當的治療，仍有較高的病死率（15%～30%）。二、結核性腦膜炎細菌感染性疾病神經型布魯菌病（neurobrucellosis）是布魯菌病神經系統損害所致。布魯菌病（brucellosis）是布魯菌引起的人畜共患傳染病。2%～10%可發生神經型布魯菌病，神經型布魯菌病的表現可以是布魯菌病的唯一表現，也可以是慢性布魯菌病的系統癥狀之一。三、神經型布魯菌病細菌感染性疾病【病因與發病機制】?布魯菌為革蘭氏陰性短小桿菌，無鞭毛，不形成芽孢。布魯菌在自然環境中存活能力強，自然宿主是家畜，傳染源主要是羊、牛、豬和犬。細菌可通過皮膚或黏膜、消化道、呼吸道等多種途徑侵入人體，人類通過接觸病畜及其分泌物或攝入染菌的食品而感染，我國的內蒙古、東北、西北等地區的牧區是本病的高發區。三、神經型布魯菌病細菌感染性疾病【病因與發病機制】?病菌侵入人體后，隨淋巴液到達淋巴結，被淋巴結中的吞噬細胞吞噬，如吞噬細胞未能將其殺滅，病原菌就可在吞噬細胞內生長繁殖，導致吞噬細胞破裂，進入淋巴液和血液循環，引起菌血癥，并隨血流帶至全身，形成多發病灶。三、神經型布魯菌病細菌感染性疾病【臨床表現】1.布魯菌病臨床表現復雜多變：可出現多個器官病變，也可局限于某一器官。臨床可分為急性型、慢性活動型和慢性期相對穩定型。本病潛伏期為