鈣通道阻滯藥與作用于的藥物（優選）鈣通道阻滯藥與作用于的藥物目的和要求Tobemaster：鈣拮抗藥、血管緊張素轉化酶抑制藥的藥理作用、臨床應用和不良反應。Tobefamiliarwith：硝苯地平、地爾硫卓、維拉帕米、氟桂嗪和ARB的特點。Tobeknown：其他鈣拮抗藥的特點。Professional

terms：calciumchannelblockers，CCB；nifedipine；diltiazem；verapamil;Angiotensionconvertingenzymeinhibitors，ACEI；captopril；AT1-Rblockers，ARB第17、19、21章鈣拮抗藥

Calciumantagonist【概念與分類】概念：鈣通道阻滯藥（calciumchannelblocker）：是一類能選擇性阻滯細胞膜鈣通道，阻滯鈣內流的藥物。也稱鈣拮抗藥（Calciumantagonist）。分類：1987年WHO的分類Tab.鈣拮抗藥

2【作用機理】

阻斷胞膜電壓依賴性鈣通道→抑制鈣內流→降低胞內游離鈣離子濃度。1、鈣通道類型（1）電壓依賴性鈣通道（DOC）：主要位于細胞膜，是鈣通道阻滯藥主要作用的鈣通道。（2）受體調控性鈣通道（ROC）：主要位于細胞器（內質網、肌漿網）膜，可被內流鈣觸發而釋放貯存鈣。Fig.Tab.鈣拮抗藥

32、L型鈣通道的分子結構與藥物結合點3、鈣通道阻滯藥的作用特點：（1）使用（頻率）依賴性：維拉帕米>地爾硫卓>硝苯地平（幾無）（2）不同藥物對不同功能態的通道影響不同4、[Ca2+]i的生理作用（1）參與細胞的出胞活動：神經遞質、細胞因子、過敏介質的釋放及腺體的分泌。Fig.Fig.鈣拮抗藥

4（2）參與各種肌肉的興奮-收縮偶聯：骨骼肌、心肌、平滑肌。（3）參與心肌電生理的調節：主要影響心肌慢反應細胞鈣拮抗藥

5【藥理作用】1、對心臟的作用（3個方面）（1）抑制心肌作用：硝苯地平等例外。1）負性肌力作用：同時降低其耗氧量。2）負性頻率作用：可降低竇性頻率(與降低慢反應細胞4相自動除極速度有關)。3）負性傳導作用：可減慢竇房結、房室結的傳導（與抑制慢反應細胞0相除極速度有關）。（2）保護缺血心肌作用：擴張血管→減輕心臟負荷→降低心肌耗氧量→防止心肌因缺血致鈣超負荷而發生壞死。（3）逆轉心室重構：抑制鈣內流→減少胞內鈣濃度→抑制胞內高鈣誘發的AngⅡ等生長因子的促生長作用→阻止和逆轉心室重構。2、松馳平滑肌作用：血管（小動脈和冠脈>小靜脈；可逆轉血管重構）>支氣管>胃腸、輸尿管、子宮鈣拮抗藥

63、抗動脈粥樣硬化作用：鈣與動脈粥樣硬化病理過程中的平滑肌增生、脂質沉積和纖維化有關。機制：（1）抑制鈣內流→減輕鈣超載引起的動脈壁損害。（2）抑制平滑肌增殖和動脈基質蛋白合成→增加血管順應性。（3）抑制脂質過氧化→保護血管內皮細胞。鈣拮抗藥

7鈣拮抗藥

8（4）硝苯地平尚可增加細胞內cAMP→提高溶酶體酶和膽固醇酯的水解活性→促進動脈壁脂蛋白代謝→降低胞內膽固醇水平。4、對血細胞的作用（1）紅細胞：抑制鈣內流→抑制磷脂酶→減少膜磷脂水解→穩定紅細胞膜，降低其脆性。（2）血小板：地爾硫卓可抑制TXA2產生和ADP、Adr、5-HT等對血小板的激活→抑制血小板聚集（3）抑制肥大細胞脫顆粒和中性白細胞的激活5、改善腎功能作用（1）擴張腎血管→增加腎血流量，而不降低腎小球的濾過率（2）抑制腎小管對電解質的轉運→排鈉利尿6、其他作用（1）抑制腺體分泌：胰島素、促皮質激素、促性腺激素、促甲狀腺激素、催產素、加壓素、腎上腺素、醛固酮、胃液、唾液、淚液。鈣拮抗藥

9鈣拮抗藥

10（2）抑制神經遞質釋放：NA、Ach等（3）抑制細胞因子及過敏介質釋放鈣拮抗藥

11【臨床應用】1、心臟疾病（1）心絞痛：為常用藥，不同藥物對不同類型的心絞痛療效可不一樣。（2）心律失常：對房室結折返及后除極觸發活動所致的室上性心動過速效果良好。常用維拉帕米。（3）肥厚型心肌病：通過改善左室順應性，緩解其舒張期充盈障礙而發揮作用。維拉帕米較常用。Tab.（4）心功不全：通過擴張血管，減輕心臟負荷而改善心功。可用硝苯地平。但其臨床價值尚有待考查。2、血管疾病（1）高血壓：為一線藥。療效：二氫吡啶類(適用于較重者)>維拉帕米和地爾硫卓(適用于輕中度者)。伴冠心病者宜選硝苯地平；伴腦血管病者宜選尼莫地平；伴過速型心律失常者宜選維拉帕米。（2）肺動脈高壓：常用硝苯地平。鈣拮抗藥

12鈣拮抗藥

13（3）外周血管痙攣性疾病：常用硝苯地平。（4）腦血管疾病：可用于防治因蛛網膜下腔出血引起的腦血管痙攣、腦梗塞及因腦缺血而引起的突發性耳聾、偏頭痛等。常用尼莫地平、氟桂利嗪等。3、其它疾病（1）預防動脈粥樣硬化（2）輔助治療支氣管哮喘（3）治療食管賁門失馳緩癥（4）輔助治療胃腸絞痛鈣拮抗藥

14（5）治療早產、痛經（6）減緩腫瘤細胞對化療藥物的耐藥性：多用維拉帕米。【體內過程】吸收：口服快而完全，但因首過效應強，生物利用度多較低（<60％）。分布：血漿蛋白結合率較高（≥80％），體內分布較廣。消除：主經肝代謝，尿中原形藥物<10％，故肝功不全者應減少用量。本類藥物半衰期差異較大。AT1-Rblockers，ARB3、最重要的不良反應：低血壓、心臟抑制。苯烷胺類、二氫吡啶類、苯丙噻氮卓類、鎘離子（1）高血壓：為一線藥。Professionalterms：calciumchannelblockers，CCB；一般短效制劑安全性較差，心血管不良反應發生率明顯高于長效制劑。伴冠心病者宜選硝苯地平；（1）高血壓：為一線藥。（2）參與各種肌肉的興奮-收縮偶聯：骨骼肌、心肌、平滑肌。ACEIandARBAnti-arrythmicdrugs1、首劑低血壓：多見于口服生物利用度高，吸收快的藥物。伴腦血管病者宜選尼莫地平；2、重要代表藥：硝苯地平、地爾硫卓、維拉帕米AT1-Rblockers，ARB鈣拮抗藥

15【不良反應】

一般短效制劑安全性較差，心血管不良反應發生率明顯高于長效制劑。1、一般反應：顏面潮紅、頭痛、眩暈、惡心、便秘、踝部水腫等。與其擴張血管，降低血壓、抑制胃腸平滑肌等有關。2、嚴重反應（心血管反應）（1）加重心肌缺血：與過度降壓反射性興奮交感神經有關，硝苯地平多見。福新普利（fosinopril）卡托普利（captopril）;依那普利（enalapril）；多見于雙側腎動脈狹窄或硬化者。賴諾普利（lisinopril）;貝那普利（benazepril）；1、鈣拮抗藥有哪些藥理作用、臨床應用和不良反應?第2節血管緊張素轉化酶抑制劑3、鈣通道阻滯藥的作用特點：3、抗動脈粥樣硬化作用：鈣與動脈粥樣硬化病理過程中的平滑肌增生、脂質沉積和纖維化有關。AT1-Rblockers，ARBTobefamiliarwith：硝苯地平、地爾硫卓、維拉帕米、氟桂嗪和ARB的特點。2、L型鈣通道的分子結構與藥物結合點（4）硝苯地平尚可增加細胞內cAMP→提高溶酶體酶和膽固醇酯的水解活性→促進動脈壁脂蛋白代謝→降低胞內膽固醇水平。吸入色甘酸二鈉可緩解。★腎素水平決定該系統功能3、最重要的不良反應：低血壓、心臟抑制。鈣拮抗藥

16（2）誘發或加重心衰：與負性肌力作用有關，多見于地爾硫卓、維拉帕米。（3）誘發心律失常：硝苯地平可反射性興奮交感神經，引起心動過速；維拉帕米、地爾硫卓可引起心動過緩和房室傳導阻滯。（4）誘發低血壓：與擴張周圍血管有關，硝苯地平多見。【常用藥物】1、基本情況2、重要代表藥：硝苯地平、地爾硫卓、維拉帕米Tab.Tab.第18、21章腎素-血管緊張素系統藥理

DrugsactingonRAS第1節RAS簡介Renin-angiotensionsystem，RAS一、組成：

腎素、血管緊張素（Ⅰ～Ⅲ）、血管緊張素受體（AT1

和AT2）★腎素水平決定該系統功能★促腎素分泌的因素二、RAS的功能：Tab.Fig.DrugsactingonRAS5第2節血管緊張素轉化酶抑制劑

Angiotensionconvertingenzymeinhibitors，ACEI

【結構與分類】1、構效關系

★ACE活性中心是含鋅結合點。★對含鋅結合點的親和力：-COOH>-SH或-POOH，故含羧基的藥物作用較強而持久。2、分類DrugsactingonRAS6（1）按藥物所含必需基團分1）含-SH類：卡托普利等2）含-COOH類：依那普利、雷米普利、培朵普利、貝那普利等3）含-POOH類：福辛普利等（2）按體外活性分1）活性藥：卡托普利、賴諾普利等2）前藥（prodrug）：依那普利、福辛普利等多數藥物DrugsactingonRAS7【藥理作用】基本作用：抑制ACE→抑制AngⅡ形成及緩激肽降解1、降低血壓2、保護血管內皮細胞3、抗心肌缺血與保護缺血心肌4、增敏胰島素受體【臨床應用】1、高血壓：為一線藥，宜與利尿藥合用，對伴心衰或糖尿病或慢性腎病者為首選藥。DrugsactingonRAS82、慢性心衰及心肌梗死：對CHF為一線藥，可降低死亡率，改善生活質量，改善預后，延長壽命；對MI可改善血流動力學和器官灌流，防止并發心衰，降低死亡率。3、糖尿病腎病和其他腎病：可增敏機體對胰島素的敏感性，阻止腎功惡化，改善腎功，減少尿蛋白。【不良反應】1、首劑低血壓：多見于口服生物利用度高，吸收快的藥物。DrugsactingonRAS92、刺激性干咳：可能與肺中緩激肽、PGs、P物質蓄積有關。常見，為被迫停藥的主要原因。吸入色甘酸二鈉可緩解。3、高血鉀：與抑制醛固酮分泌有關，嚴重腎功不良者禁，禁與留鉀利尿藥合用。4、低血糖：與增敏胰島素有關。5、腎功能損害：與舒張腎小球出球小動脈，降低腎灌注壓，減少腎小球濾過率有關。多見于雙側腎動脈狹窄或硬化者。6、致畸作用：孕婦禁用；脂溶性高者可經乳汁DrugsactingonRAS10

排泄，哺乳婦忌用。7、血管神經性水腫：與緩激肽及其代謝物有關。多見于唇、舌、口腔、鼻部；偶見于喉部，但可致命，一旦出現應停藥。8、-SH引起的不良反應：味覺障礙、皮疹、白細胞減少等。不含-SH者一般不產生。【常用藥物】卡托普利（captopril）;依那普利（enalapril）；賴諾普利（lisinopril）;貝那普利（benazepril）；福新普利（fosinopril）Tab.DrugsactingonRAS11第3節血管緊張素受體拮抗藥AT1-Rblockers，ARB【藥理作用】選擇性阻斷AT1-R【臨床應用】不能耐受ACEI的高血壓、充血性心衰（目前己成為了一線藥）【不良反應】因不影響緩激肽代謝，故除不引起刺激性干咳、血管神經性水腫外，與ACEI相似。【常用藥物】Fig.Tab.

SummaryCCB1、基本作用：阻斷胞膜電壓依賴鈣通道2、用途：心血管疾病；腦血管疾病；其它3、最重要的不良反應：低血壓、心臟抑制。ACEIandARBACEI與ARB的比較Tab.Questions1、鈣拮抗藥有哪些藥理作用、臨床應用和不良反應?2、硝苯地平、維拉帕米、地爾硫卓、氟桂嗪和有何主要特點?3、ACEI和ARB各自有哪些藥理作用、臨床應用和不良反應?

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forNextClassChapter17Anti-arrythmicdrugs(抗心律失常藥)WHO對鈣拮抗藥的分類(1987年)BackThemechanismofCCBVOC：電壓依賴性鈣通道ROC：受體調控性鈣通道RyRs：ryanodine受體鈣釋放通道IP3Rs：IP3受體鈣釋放通道Ca2+[Ca2+]iCa2+ROC:RyRsIP3Rs內質網或肌漿網CCB生理效應VOCBack電壓依賴性鈣通道的亞型亞型存在部位鈣電流特性阻斷劑持續時間激活電壓電導L各種可興奮細胞長高較大苯烷胺類、二氫吡啶類、苯丙噻氮卓類、鎘離子T心臟、神經短低小氟桂嗪、sFTX、鎳離子N神經短高-CTX-GNIA、鎘離子P小腦蒲氏細胞長高-CTX-MVIIC,-Aga-IVAQ小腦顆粒細胞R神經Back目前使用的鈣通道阻滯藥主要阻斷L型鈣通道。L型鈣通道的分子結構

(示意)二氫吡啶類結合位點

1

2

細胞膜細胞膜Ca2+苯烷胺類結合位點苯硫卓類結合位點BackOutsideInside鈣通道的功能態與藥物作用維拉帕米地爾硫卓硝苯地平BackAT1-Rblockers，ARB（1）心絞痛：為常用藥，不同藥物對不同類型的心絞痛療效可不一樣。療效：二氫吡啶類(適用于較重者)>維拉帕米和地爾硫卓(適用于輕中度者)。（1）抑制鈣內流→減輕鈣超載引起的動脈壁損害。（4）輔助治療胃腸絞痛（優選）鈣通道阻滯藥與作用于的藥物L型鈣通道的分子結構(示意)1、高血壓：為一線藥，宜與利尿藥合用，對伴心衰或糖尿病或慢性腎病者為首選藥。AT1-Rblockers，ARB★ACE活性中心是含鋅結合點。伴冠