抗血管生成的意義演示文稿當前1頁，共45頁，星期二。第一頁，共四十五頁。優選抗血管生成的意義當前2頁，共45頁，星期二。第二頁，共四十五頁。當前3頁，共45頁，星期二。第三頁，共四十五頁。抗增殖類藥物治療改善了生存但仍然存在不足抗增殖藥物僅作用于腫瘤細胞，部分細胞可產生耐藥腫瘤血管異常，血漿滲漏↑組織壓↑，藥物遞送↓殘存的腫瘤細胞繼續得到血供，恢復生長傳統化療模式只針對腫瘤細胞，遏制腫瘤細胞增殖腫瘤治療的另一重要環節是針對腫瘤微環境抑制腫瘤血管生成當前4頁，共45頁，星期二。第四頁，共四十五頁。持續血管生成是惡性腫瘤的特征之一AdaptedfromHanahan,etal.Cell2000逃逸凋亡自給的生長信號組織侵襲和轉移無限復制的潛力對抑制生長的信號不敏感持續的血管生成腫瘤

細胞當前5頁，共45頁，星期二。第五頁，共四十五頁。血管生成是腫瘤發生發展的重要過程血管生成是貫穿整個腫瘤生長過

程的重要特征1在多種腫瘤類型中，血管生成與

腫瘤進展相關2-5

在腫瘤發展的不同階段均可激活

血管生成2-51.Hanahan,Weinberg.Cell.2000;100(1):57-70;2.FerraraEndocrRev.2004;25(4):581–611;3.Hicklin&Ellis.JClinOncol.2005;23(5):1011–27;4.Ferraraetal.NatRevDrugDiscov2004;3:391–400;5.Bergers,Benjamin.NatRevCancer2003;3:401–10當前6頁，共45頁，星期二。第六頁，共四十五頁。抗血管生成治療聯合抗細胞增殖治療，互相彌補，最大限度地控制和殺滅腫瘤抗增殖藥物僅作用于腫瘤細胞，部分細胞可產生耐藥腫瘤血管異常，血漿滲漏↑組織壓↑，藥物遞送↓殘存的腫瘤細胞繼續得到血供，恢復生長腫瘤血管退化切斷腫瘤細胞

營養供給抗血管生成抗血管生成聯合抗細胞增殖1＋1>2腫瘤治療的新理念存活血管的正常化，血漿滲漏↓組織間壓↓藥物遞送↑

抑制新生和再

生血管的生長持續抑制殘存

和新生腫瘤細胞抗血管生成治療聯合抗細胞增殖治療

最大限度地控制和殺滅腫瘤當前7頁，共45頁，星期二。第七頁，共四十五頁。腫瘤血管生成非常復雜，涉及多種細胞和因子Ferrara,etal.Nature;438(7070):967–74BMCPDGF-BOtherangiogenicfactors

suchasbFGFVEGF-ABMCBMCVEGF-AOtherangiogenicfactorsSDF-1HGF

TGFa

EGFPDGF-A

PDGF-C

TGFbPericyteCCapillarybudEndothelialcellsATumourcellsBStromalcells當前8頁，共45頁，星期二。第八頁，共四十五頁。迄今為止發現的最重要的調控因子-VEGFDvorakHF及其同事發現了VPF/VEGF198319891992FerraraN等人確認了第一個VEGF受體FerraraN等人確認了VEGF的重要作用VEGF也稱為VEGF-A，與VEGF受體-2結合，刺激內皮細胞的生長，是血管形成的關鍵因子當前9頁，共45頁，星期二。第九頁，共四十五頁。VEGF是腫瘤血管生成的關鍵介導因子當前10頁，共45頁，星期二。第十頁，共四十五頁。VEGF持續表達在整個腫瘤生長期間起關鍵作用1.Ferrara.EndocrRev2004;2.Hicklin,Ellis.JCO2005;3.Jain.NatMed2001.4.Jain.Science2005;5.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;6.McDonald,Baluk.Chest2005VEGF是已知的唯一在整個腫瘤生命周期中表達的血管生成因子

1微環境中多種因子均通過上調VEGF合成，促使腫瘤血管生成腫瘤大于2mm3后就分泌VEGF，促使腫瘤血管生成，促進腫瘤生長和轉移VEGF持續表達，始終是血管生成的重要介導因子

2–5隨著腫瘤的進一步發展，可能會激活第二條血管生成通路1VEGF在多種腫瘤中過度表達肺癌、甲狀腺癌、乳腺癌、胃癌、結腸癌、腎癌、膀胱癌、子宮癌、膠質瘤、

血管瘤、中樞神經系統腫瘤VEGF誘導形成的腫瘤血管是異常的阻礙抗腫瘤藥物的遞送當前11頁，共45頁，星期二。第十一頁，共四十五頁。Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005VEGF誘導的血管芽生VEGF誘導新血管芽生，促進血管生成和疾病進展發芽腫瘤血管內皮發芽當前12頁，共45頁，星期二。第十二頁，共四十五頁。腫瘤血管生成貫穿于腫瘤生長的全過程，VEGF是已知唯一在整個腫瘤生命周期中持續過度表達的血管生成因子，因此，在轉移性結直腸癌治療中，應持續應用安維汀抗血管生成治療，以達到最大的臨床獲益。第二十九頁，共四十五頁。遺傳基因多態性(DNA)血管生成2-5Giantonio,etal.抗血管生成聯合抗細胞增殖迄今為止發現的最重要的調控因子-VEGFAvsB:HR=0.當前25頁，共45頁，星期二。Benjamin.觀察和維持治療后的PFS比較、安全性、QoL、OSBaluk,etal.在小鼠模型中，紫杉烷類殺滅細胞后，抗VEGF單抗維持了持久的療效內皮襯有腫瘤細胞的運輸血液的管道系統當前9頁，共45頁，星期二。VEGF誘導形成的腫瘤血管是異常Konerdingetal.BloodPerfusionandMicroenvironmentofHumanTumors2002正常結腸結直腸癌附近腫瘤血管是膨脹的，高度紊亂，扭曲，缺乏血管分級不依賴VEGF依賴VEGF當前13頁，共45頁，星期二。第十三頁，共四十五頁。VEGF增加血管通透性，促進異常血管形成

Ferrara,etal.EndocrRev1997;Jain.SeminOncol2002細胞外纖維

蛋白膠促進

內皮細胞遷移組織間壓

異常影響O2

和藥物遞送VEGF低氧環路的

產生，進一步

刺激VEGF生成Thurston,etal.Science1999野生型小鼠的血管系統VEGF過度表達小鼠的血管系統當前14頁，共45頁，星期二。第十四頁，共四十五頁。抑制VEGF可導致現存微血管結構退化在臨床前模型中VEGF抑制劑*治療1天:腔管關閉，部分血管血流減少，內皮細胞凋亡（A）治療前熒光檢測可見腫瘤內血管生成（B）治療1天后，腔管關閉，部分血管血流減少1.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005

2.Tongetal.2004;64:3731-3736;3.Inai,etal.AmJPathol2004;4Erber,etal.FASEBJ2004*VEGF抑制劑:VEGF-TrapandAG013736當前15頁，共45頁，星期二。第十五頁，共四十五頁。抑制VEGF可使存活的腫瘤血管系統正常化在腫瘤中，VEGF的高水平可導致血管滲透性過高、組織間壓增高，導致傳統抗腫瘤治療療效受限。VEGF抑制可以降低血管滲透性和腫瘤組織間壓，使殘留腫瘤血管系統的細胞內間隙及空洞和芽生減少，周皮細胞連接更加緊密，血管形狀更加規則。（A）上皮腫瘤細胞（綠色）和內皮細胞（紅色）可見于高度血管化腫瘤的橫切面。（B）在抗VEGF治療6周后，可在腫瘤中觀察到血管退化，壞死區域增加。（C）中止抗VEGF治療后3周，較大的高度血管化腫瘤區域已再次形成。箭頭表示腫瘤內基質束的血管當前16頁，共45頁，星期二。第十六頁，共四十五頁。抑制VEGF可抑制新血管形成“血管窗”模型中，腫瘤細胞植入和誘導缺血后的血管新生植入后天數169植入前對照組l抗VEGF治療Osusky,etal.Angiogenesis2004當前17頁，共45頁，星期二。第十七頁，共四十五頁。精確靶向VEGF是主要的治療策略抑制VEGF的制劑包括1抗VEGF抗體可溶性VEGFR抗VEGF受體抗體小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)能精確抑制VEGF的制劑僅抑制VEGF介導的通路，而對“偏離目標”的通路沒有作用2–4抑制受體的制劑可能擾亂非VEGF介導的通路2–7VEGF受體

抑制VEGF

的抗體抑制性抗體可溶性VEGF受體(VEGF-TRAP)–P–PP–P––P–P血管生成抑制VEGF受體的小分子制劑(TKIs)1.Hicklin,Ellis.JClinOncol2005;23(5):1011–27;2.Bakaetal.ExpertOpinTherTargets2006;10(6):867–76;3.Prestaetal.CancerRes199757:4593–9;4.Jainetal.NatClinPractOncol2006;3:24–40;5.Morabitoetal.Oncologist2006;11(7)753–64;6.Kerbel.Science2006;312(5777):1171–5;7.Verheul,Pinedo.NatRev2007;7(6):475–85當前18頁，共45頁，星期二。第十八頁，共四十五頁。安維汀精確抑制VEGF，抑制腫瘤血管生成，持續抑制腫瘤生長和轉移當前19頁，共45頁，星期二。第十九頁，共四十五頁。抗血管生成治療聯合化療的最佳給藥方案？擁有血供的腫瘤迅速生長并可發生侵襲、轉移對抑制生長的信號不敏感組織間壓

異常影響O2

和藥物遞送內皮襯有腫瘤細胞的運輸血液的管道系統當前26頁，共45頁，星期二。在GaC中，neuropilin水平較低，與OS改善有關52000;60:2892-2897Baluk,etal.ASCOGI2010;抑制新生和再生血管生長1、Saltzetal.存活血管的正常化，血漿滲漏↓殘存的腫瘤細胞繼續得到血供，恢復生長VEGF在多種腫瘤中過度表達安維汀精確抑制VEGF

是美國FDA第一個批準的抗腫瘤血管生成藥物VEGFVEGF受體-2內皮細胞血管生成

主要通過VEGF和VEGF受體-2的相互作用介導血管生成VEGFVEGF受體-2血管生成

安維汀抑制細胞外VEGF，抑制血管生成，而不干擾VEGF外的其他靶點

細胞外細胞內安維汀Hicklin,Ellis.JCO2005當前20頁，共45頁，星期二。第二十頁，共四十五頁。安維汀：抑制VEGF產生的3個效應腫瘤血管退化存活血管正常化抑制新生和再生血管生長Willett,etal.NatMed2004當前21頁，共45頁，星期二。第二十一頁，共四十五頁。Yuan,etal.PNASUSA1996安維汀的抗VEGF治療效應：腫瘤血管退化在移植結直腸腺癌模型中，應用抗VEGF單抗后，可觀察到腫

瘤血管體積減小第7天小血管已消失

(右圖)對照組

(生理鹽水)抗VEGF單抗當前22頁，共45頁，星期二。第二十二頁，共四十五頁。I期研究顯示：安維汀使腫瘤血管退化一項直腸癌患者的I期研究顯示，單劑安維汀注射后能顯著降低微血管密度(p<0.05)Willett,etal.NatureMed;2004,10(2):145–7,2004每視野血管數患者12345201612840治療前第12天當前23頁，共45頁，星期二。第二十三頁，共四十五頁。安維汀的抗VEGF治療效應：腫瘤血管正常化Wildiers,etal.BrJCancer2003臨床前研究顯示：存活血管正常化：利于化療藥物分布安維汀治療后，腫瘤內伊立替康濃度增加了46%大血管密度(number/mm2)543210*p<0.09vsplacebo**p<0.05vsplacebo安慰劑抗VEGF單抗H33342(100ng/g)伊立替康

(μg/g)腫瘤內濃度*

**05101520當前24頁，共45頁，星期二。第二十四頁，共四十五頁。I期研究顯示：安維汀使腫瘤血管正常化在直腸癌患者中單劑安維汀治療后顯示安維汀使血管正常化降低微血管密度

增加周細胞覆蓋組織間壓(IFP)從15.4降至4.8mmHg（p<0.01）Willett,etal.NatureMed;2004,10(2):145–7,2004組織間壓（mmHg）患者-22610141822263034567891011治療前第12天當前25頁，共45頁，星期二。第二十五頁，共四十五頁。安維汀抑制VEGF抑制血管生成，

持續抑制腫瘤生長GNE.Dataonfile在小鼠模型中，紫杉烷類殺滅細胞后，抗VEGF單抗維持了持久的療效多西他賽

(最大有效劑量)Anti-VEGFMAbB20-4.1+多西他賽IgG對照+多西他賽IgG移植NSCLC天0 10 20 30 40 50 60 70 8090 腫瘤體積(mm3)1101001,000當前26頁，共45頁，星期二。第二十六頁，共四十五頁。早期并持續應用安維汀抗血管生成，

為轉移性結直腸癌患者帶來超越傳統的生存獲益當前27頁，共45頁，星期二。第二十七頁，共四十五頁。在結直腸癌腫瘤組織中，VEGF持續過度表達在結直腸癌中，VEGF-A及VEGFR-2的表達均持續高表達，貫穿整個腫瘤的發展過程腫瘤血管生成與預后不良相關Hanrahan,etal.JPathol,2003;200:183-194SternfeldT,etal.IntJColorectalDis.1999;14:272-276.ChenCN,etal.CancerRes.2000;60:2892-289701002003004005006007008009001000正常DukeADukeBDukeC正常DukeADukeBDukeCVEGF-A光密度單位當前28頁，共45頁，星期二。第二十八頁，共四十五頁。在轉移性結直腸癌治療中

早期應用安維汀，及早阻斷腫瘤血管生長當腫瘤體積大于2mm3時，開始分泌VEGF等因子促使血管生成，使其迅速生長并轉移，因此，在轉移性結直腸癌治療中應早期應用安維汀抗血管生成治療，及早阻斷腫瘤血管生長，抑制腫瘤生長和轉移腫瘤無血供，僅靠彌散獲取營養時，體積不超過2mm3，處于靜息期腫瘤細胞分泌VEGF等

多種因子，促使供應腫瘤的血管生成擁有血供的腫瘤迅速生長并可發生侵襲、轉移Ferrara,Henzel.BiochemBiophysResCommun1989;Folkman.NEJM1971

當前29頁，共45頁，星期二。第二十九頁，共四十五頁。在轉移性結直腸癌治療中

持續應用安維汀，獲得最大臨床獲益腫瘤血管生成貫穿于腫瘤生長的全過程，VEGF是已知唯一在整個腫瘤生命周期中持續過度表達的血管生成因子，因此，在轉移性結直腸癌治療中，應持續應用安維汀抗血管生成治療，以達到最大的臨床獲益。AdaptedfromFolkman.Cancer:PrinciplesandPracticeofOncology2005當前30頁，共45頁，星期二。第三十頁，共四十五頁。早期效應使現存血管系統退化減少腫瘤血供，增加腫瘤治療的有效率使存活血管正常化與化療藥物有效聯合，增加化療藥物的療效持續效應抑制新生和再生血管生長延緩疾病進展，延長生存安維汀抑制VEGF，抑制血管生成的臨床效應當前31頁，共45頁，星期二。第三十一頁，共四十五頁。III期臨床研究顯示，

安維汀一線治療為mCRC患者帶來超越傳統的生存獲益1.Hurwitz,etal.NEJM2004;3.Guan,etal.WCGC2010;2.Saltz,etal.JCO20084.CharlesS,etal.JCO.2007;202530*No16966研究為進展前持續用藥人群數據中位PFS/OS(月)PFSOS0510156.210.67.910.44.28.37.611.215.620.319.921.313.418.723.128AVF2107gNO16966*ARTISTBICC-CAVF2107gNO16966ARTISTBICC-C化療+安慰劑化療+安維汀當前32頁，共45頁，星期二。第三十二頁，共四十五頁。PFS中位PFS/OS(月)安維汀一線治療mCRC:

生存獲益在臨床實踐中得以證實1.VanCutsem,etal.AnnOncol2009;2.Kozloff,etal.Oncologist2009;3.Arnold,etal.ASCOGI2010;4.Kubala,etal.ASCOGI2010;5.Cohn,etal.ASCO2010OS2025300510153510.69.910.813.410.122.722.925.529.325.8n=1914n=1620n=1559n=1914n=1620n=1559n=1953n=1953n=1550n=1550First-BEATBRITE德國研究捷克研究ARIESFirst-BEATBRITE德國研究捷克研究ARIES當前33頁，共45頁，星期二。第三十三頁，共四十五頁。安維汀二線治療mCRC：E3200研究

安維汀聯合化療顯著延長總生存期和無進展生存期Giantonio,etal.JCO2007患者的生存比例1.00.80.60.40.200369121518 212427303336AvsB:HR=0.75p=0.001112.910.8無疾病進展的患者比例1.00.80.60.40.2002468 101214 161820222426AvsB:HR=0.61p<0.00017.34.7OSPFS時間（月)時間（月)A:FOLFOX4+安維汀B:FOLFOX4當前34頁，共45頁，星期二。第三十四頁，共四十五頁。NO169661治療

持續時間PFS+1.4 0 2 4 6 8 10 12HR=0.83p=0.0023安維汀應用至化療結束* 0 2 4 6 8 10 12安慰劑安維汀安慰劑安維汀安維汀應用至化療結束，有顯著的臨床獲益

應用至疾病進展，獲益更多1、Saltzetal.JCO20082、Hurwitzetal.NEJM2004治療

持續時間AVF2107g2+2.9安維汀應用至疾病進展 0 2 4 6 8 10 12安慰劑安維汀PFS 0 2 4 6 8 10 12安慰劑HR=0.54p<0.001安維汀+4.4*No16966研究中，絕大部分患者只是應用安維汀至化療結束當前35頁，共45頁，星期二。第三十五頁，共四十五頁。安維汀應用至化療結束，有顯著的臨床獲益

應用至疾病進展，獲益更多：NO16966研究Saltzetal.ASCO2007Saltzetal.JCO2008進展前持續治療分析僅包括按照治療方案持續治療，在進展前28天內應用最后一劑的患者預估無進展生存率1.0 0 5 10 15 20PFS(月)0.80.60.40.206個月進展前持續治療組：

PFS10.4vs7.9個月

HR=0.63;

97.5%CI:0.52–0.75;p<0.0001ITT人群:PFS9.4vs8.0個月

HR=0.83;p=0.0023當前36頁，共45頁，星期二。第三十六頁，共四十五頁。HR=0.48p<0.001中位總生存時間安維汀繼續治療組(n=642)05101520253035不含安維汀治療組(n=531)19.931.8+11.9時間

(月)一線治療進展后生存時間05101520257.514.1+6.6時間

(月)

ARIES研究*：疾病進展后安維汀繼續治療可顯著延長進展后生存期HR=0.52p<0.001不含安維汀治療組(n=336)安維汀繼續治療組(n=408)Grothey,etal.JCO2008Cohn,etal.ASCO2010(abstractno.3596)*非隨機，觀察性研究疾病進展后持續應用安維汀治療可以顯著延長生存(包括進展前和進展后總的生存時間)BRiTE研究*：疾病進展后安維汀繼續治療可顯著延長總生存期當前37頁，共45頁，星期二。第三十七頁，共四十五頁。安維汀聯合化療帶來了超越傳統的獲益精確抑制VEGF的安維汀的出現使抗血管生成與抗細胞增殖并重的腫瘤治療策略成為現實安維汀聯合化療帶來了超越傳統的生存獲益超過100萬名不同類型腫瘤患者的應用經驗證實，安維汀可帶來顯著的生存獲益（OS和或PFS）HR=0.42p<0.0001HR=0.66p<0.001HR=0.63p<0.0001HR=0.69總生存/無進展生存（月）總生存mCRC總生存NSCLC腺癌無進展生存mRCC無進展生存mBC20161284015.610.320.314.210.25.45.811.8當前38頁，共45頁，星期二。第三十八頁，共四十五頁。抗血管生成治療展望抗血管生成治療，尚有多種問題有待探索相關的生物標志物？最合適的療程？跨線治療？單藥維持？抗血管生成治療聯合化療的最佳給藥方案？適合的腫瘤類型？更恰當的療效評估？當前39頁，共45頁，星期二。第三十九頁，共四十五頁。腫瘤血管生成擬態與腫瘤血管形成

共同促進腫瘤生長血管生成擬態（vasculogenicmimicry,VM）的結構PAS陽性CD34陰性內有紅細胞的管腔認定為VM血管內皮襯有腫瘤細胞的運輸血液的管道系統黑色素瘤細胞(綠色)PAS/層粘連蛋白

網絡樣管道系統(灰色)襯有內皮細胞的血管PAS：過碘酸雪夫反應，是確定VM必須條件當前40頁，共45頁，星期二。第四十頁，共四十五頁。第十五頁，共四十五頁。延緩疾病進展，延長生存抗增殖類藥物治療改善了生存但仍然存在不足CurrOpinGenetDev2005

2.當前41頁，共45頁，星期二。Saltz,etal.AvsB:HR=0.在NSCLC,mCRC和RCC中，高VEGF-A是預后因子而非預測因子6-8血管瘤、中樞神經系統腫瘤當前41頁，共45頁，星期二。當腫瘤體積大于2mm3時，開始分泌VEGF等因子促使血管生成，使其迅速生長并轉移，因此，在轉移性結直腸癌治療中應早期應用安維汀抗血管生成治療，及早阻斷腫瘤血管生長，抑制腫瘤生長和轉移2、Hurwitzetal.抑制VEGF可使存活的腫瘤血管系統正常化Willett,etal.Prestaetal.在有VM區域很少看到腫瘤組織

的壞死現象，而附近無VM區域

壞死明顯，這說明VM能夠獨立

地為腫瘤生長提供養分。中國醫科大學楊向紅教授提供當前41頁，共45頁，星期二。第四十一頁，共四十五頁。

安維汀的潛在生物標志物研究探索在多種腫瘤類型中均進行了生物標志物研究從安維汀研發開始，對廣泛的生物標志物進行了探索評估(臨床

前>10000;臨床>100)a:血漿標志物腫瘤組織標志物循環內皮細胞和循環前體細胞(CECs,CPCs)影像遺傳基因多態性(DNA)主要集中于VEGF通路的標志物和CECsVEGF通路與安維汀的作用機制緊密相關CECs可能反映了抗血管生成治療后的變化aRochedataonfile當前42頁，共45頁，星期二。第四十二頁，共四十五頁。安維汀相關生物標志物研究的結果腫瘤組織標志物血漿標志物SNPs在mCRC中，安維汀的療效與KRAS,BRAF,VEGF,THBS-2,p53狀態以及微血管密度(MVD)無關1-3在NSCLC,mCRC和RCC中，高VEGF-A是預后因子而非預測因子6-8ECOG2100研究顯示，在mBC中，VEGF-2578AA和VEGF-1154AA可能與安維汀聯合紫杉醇治療有更好的OS有關10在mCRC中，數據提示VEGF-A水平較高，neuropilin(NRP)水平較低，