腫瘤科2023年11月《腫瘤化療導致的中性粒細胞減少診治中國專家共識(2023)》解讀CONTENTSCONTENTSCIN的診斷及分級01CIN的特點02FN的定義和風險評估03預防性使用G-CSF04中性粒細胞減少患者治療性使用G-CSF05G-CSF不良反應及處理原則06感染預防和治療07《腫瘤化療導致的中性粒細胞減少診治中國專家共識(2023)》要點概述腫瘤化療導致的中性粒細胞減少腫瘤化療導致的中性粒細胞減少是化療常見的血液學不良事件和劑量限制性不良反應。化療導致的中性粒細胞減少有可能導致化學藥物減量或延遲、粒細胞減少性發熱和嚴重的感染，從而增加治療費用、降低化療效果、甚至會導致危及生命的并發癥。因此，正確評估患者發生中性粒細胞減少的風險，早期識別粒細胞減少性發熱和感染并進行合理的預防和治療，對減少化療所致中性粒細胞減少相關并發癥、提高患者治療安全及抗腫瘤化學治療的療效等方面具有重要意義。CIN的診斷及分級401ANC(1.5~<2.0)×109/L1級ANC(1.0~<1.5)×109/L2級ANC(0.5~<1.0)×109/L3級ANC<0.5×109/L4級CIN是指使用骨髓抑制性化療藥物后引發外周血ANC的降低，即血常規結果中ANC<2.0×109/L。根據美國國家癌癥研究所不良事件通用術語標準5.0版將中性粒細胞減少分為4級：若對1次血常規檢測結果存疑時建議多次復查血常規以避免檢測方法帶來的誤差。CIN的谷值通常出現在化療后第7~14天。一、CIN的診斷及分級CIN的特點6021．中性粒細胞發育成熟的生理過程2．CIN的機制及特點原始粒細胞01早幼粒、中幼粒和晚幼粒細胞02成熟的中性粒細胞03釋放至外周血041.中性粒細胞發育成熟的生理過程骨髓是人體主要的造血器官，造血干細胞是最原始的造血細胞，造血干細胞可進一步分化成各系造血祖細胞。原始粒細胞是目前最早可識別的中性粒細胞。分化發育最終分化最終分化中性粒細胞釋放至外周血后的半衰期約為8~12h。從原始粒細胞發育分化至成熟中性粒細胞的整個過程約需7~14d。未受損的骨髓每天約可以產生6×108個至4×109個成熟中性粒細胞，骨髓中成熟中性粒細胞的儲備量約為2.5×1012個，是外周血成熟中性粒細胞總數目的12~20倍。二、CIN的特點當使用氟尿嘧啶、吉西他濱、紫杉類等細胞周期特異性藥物時，外周中性粒細胞的谷值一般出現在化療后7~14d，于14~21d逐漸恢復至正常值以上；01當使用環磷酰胺、阿霉素等細胞周期非特異性藥物時，中性粒細胞減少的谷值通常出現在化療后的10~14d，于21~24d逐漸恢復正常。02當患者采用高劑量或密集方案化療時，患者的外周血中性粒細胞更可能出現低于正常范圍的長時間谷值。03卡鉑單藥治療時中性粒細胞減少的谷值出現在化療后21d；04若為聯合化療，谷值可提前至第15天，通常用藥后約30d恢復；05司莫司汀單藥治療時白細胞或血小板減少谷值出現在4~6周，持續約5~10d，通常用藥后6~8周恢復。06化療引起的骨髓抑制包括急性骨髓抑制和潛在骨髓損傷。當化療藥物導致造血祖細胞耗竭時，即出現急性骨髓抑制，但當化學藥物引起造血干細胞自我更新能力發生障礙時，將導致潛在骨髓損傷。中性粒細胞降低的程度與使用化療藥物的種類和劑量有關，即：2.

CIN的機制及特點二、CIN的特點FN的定義和風險評估9031．FN的定義2．FN發生風險評估3．化療相關因素4．患者自身因素FN是指嚴重的中性粒細胞降低合并發熱。注意確診中性粒細胞缺乏期間需避免經直腸測溫或進行直腸檢查，以防止腸道定植微生物進入周圍黏膜及軟組織而引發感染。01.嚴重的中性粒細胞降低指：ANC<0.5×109/L(4級)或ANC為(0.5~<1.0)×109/L(3級)但預計在隨后的48h將下降至<0.5×109/L；02.發熱：是指單次口腔溫度測定≥38.3℃或≥38.0℃持續超過1h。1.FN的定義三、FN的定義和風險評估在第1個周期化療前需要對患者進行FN發生風險的評估，主要包括：01020304疾病類型；化療方案(高劑量化療、劑量密集型化療和標準劑量化療)患者自身因素治療目的(根治性化療、輔助化療或姑息化療)。化療后FN的發生率以10%和20%為界將化療方案分為3類：010203高危方案(FN發生率>20%)中危方案(FN發生率為10%~20%)低危方案(FN發生率<10%)FN的發生風險與特定化療藥物的骨髓毒性、劑量強度、患者自身因素及聯合用藥有關。2.

FN發生風險評估三、FN的定義和風險評估常見的可能引發FN的高危或中危化療方案見表1、表2。三、FN的定義和風險評估3.化療相關因素3.化療相關因素三、FN的定義和風險評估患者自身因素也是影響FN發生風險的重要因素，增加FN發生風險的患者因素主要包括：年齡>65歲且接受全量化療；既往接受過化療或放療；持續中性粒細胞減少癥(>10d)；腫瘤侵犯骨髓；近期手術和(或)開放性創傷；全身體能狀況較差，合并其他疾病，如肝(血清膽紅素超過正常值2倍以上)、腎(肌酐清除率≤50ml/min)、心、肺、內分泌等基礎疾病；營養狀況差；慢性免疫抑制狀態，如人免疫缺陷病毒感染、器官移植和移植后的長期免疫抑制等；晚期疾病。臨床上需要根據患者的具體情況進行個體化的判斷和決策。4.患者自身因素三、FN的定義和風險評估預防性使用G-CSF1504預防性使用G-CSF的臨床獲益FN的一級預防FN的二級預防rhG-CSF和長效PEG-rhG-GSF有研究表明，預防性使用G-CSF可以降低包括淋巴瘤、肺癌、乳腺癌等多種腫瘤患者FN的發生率、持續時間和嚴重程度，降低隨后的感染率和住院率，并改善患者按期進行全劑量強度化療的情況。薈萃分析證實，預防性使用G-CSF可以降低中性粒細胞減少癥的發生風險和感染概率。一項薈萃分析納入3493例成年實體瘤和淋巴瘤患者，研究結果表明，預防性使用G-CSF降低了FN的發生風險(RR＝0.54，P<0.001)，提高了化療的相對劑量強度(P＝0.001)，并顯著降低了患者感染相關的死亡率(RR＝0.55，P＝0.018)和化療期間早期死亡率(RR＝0.60，P＝0.002)。G-CSF的預防可用于FN的一級預防、二級預防以及接受根治性劑量密集方案化療的患者在化療后進行G-CSF的支持治療。1.預防性使用G-CSF的臨床獲益四、預防性使用G-CSF以下情況推薦使用G-CSF進行一級預防以下情況不推薦使用G-CSF進行一級預防接受FN高危化療方案的患者；接受FN中危化療方案的患者如果伴有上述≥1個患者自身風險因素；接受根治性或輔助性化療的患者，為保障化療劑量足量進行；接受輔助或根治性劑量密集方案化療的患者，如尿路上皮癌接受新輔助劑量密集MVAC方案(氨甲喋呤+長春花堿+阿霉素+順鉑)、高危乳腺癌接受劑量密集AC-T方案(多柔比星+環磷酰胺序貫紫杉醇)等。接受FN中危化療方案且不伴有患者自身風險因素的患者；接受FN低危化療方案的患者；接受姑息性化療患者G-CSF的預防作用尚無定論，需要醫師和患者雙方評估風險-效益比。如果因患者自身因素導致FN風險增加，可考慮預防性使用G-CSF；如果FN風險增加與化療方案相關，推薦更換為骨髓不良反應更小的方案或降低藥物劑量以減少FN的發生風險。一級預防指首次使用具有骨髓抑制的化療藥物后24~72h使用G-CSF，以預防FN的發生。2.

FN的一級預防四、預防性使用G-CSF二級預防：指患者在第2個周期和后續每周期化療之前要對患者進行FN風險評估，如果患者前1個周期化療在未預防性使用G-CSF的情況下發生過FN或劑量限制性中性粒細胞減少性事件，下次化療后預防性使用G-CSF。劑量限制性中性粒細胞減少性事件指嚴重的粒細胞下降達到最低點或粒細胞下降程度影響到化療藥物的劑量。二級預防同時還可促進前1個周期化療導致粒細胞下降的恢復過程，保障下個周期化療的劑量以及按時進行。如果患者在前1個周期化療后發生了嚴重的粒細胞下降或FN，需考慮本周期降低化療藥物的劑量，但當患者是以治愈作為治療目的時，應慎重考慮化療藥物的減量。如果患者前1個周期化療在未預防性使用G-CSF的情況下未發生過FN或劑量限制性中性粒細胞減少性事件，本周期不推薦預防性使用G-CSF，下一周期化療之前需重復評估。3.FN的二級預防G-CSF預防使用可選擇短效rhG-CSF多次注射，也可選擇半衰期更長的PEG-rhG-GSF單次注射。短效rhG-CSF主要經腎臟清除，PEG-rhG-GSF主要經中性粒細胞介導清除。目前中國已經上市的rhG-CSF和PEG-rhG-CSF藥物見表3。4.rhG-CSF和長效PEG-rhG-GSF01rhG-CSF短效，每日劑量為5μg/kg(按四舍五入原則計算至最接近的藥瓶劑量)，1次/d，化療后次日即開始每天使用，最長使用至化療后3~4d內開始每天持續用藥，直至中性粒細胞恢復正常或接近正常水平，但對于接受14d化療方案的患者，應該在化療開始后的第7天注射rhG-CSF。02PEG-rhG-CSF長效，單次劑量為成人6mg，兒童100mcg/kg(單次最大劑量為6mg)，平均半衰期47h，每周期僅需注射1次；基于已有證據，PEG-rhG-GSF可用于3周或2周化療方案后中性粒細胞下降的預防，每周化療方案不推薦使用；每周期化療后24~72h使用，推薦與下一周期化療至少間隔時間為12d。4.rhG-CSF和長效PEG-rhG-GSF03特別說明同步放化療患者不推薦預防性使用rhG-CSF；粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子沙格司亭不再推薦用于FN的預防；皮下注射是所有rhG-CSF的首選給藥方式；預防性使用G-CSF的患者，若化療前1d的中性粒細胞>30×109/L或白細胞計數>50×109/L，則本周期G-CSF用量需減半；rhG-CSF和PEG-rhG-CSF禁止用于對G-CSF有嚴重過敏反應史的患者和有嚴重肝腎心肺功能障礙的患者，對于有藥物過敏史或過敏體質的患者應慎重給藥；rhG-CSF不可與氟尿嘧啶類、依托泊苷、放線菌素D等化療藥物配伍，以及不可與頭孢類抗生素、甲硝唑、克林霉素、低分子肝素鈉、甘露醇、呋塞米等藥物配伍；rhG-CSF不推薦與替吉奧和卡培他濱等口服化療藥同時使用，待白細胞和中性粒細胞恢復正常后可考慮恢復口服化療藥的使用。4.rhG-CSF和長效PEG-rhG-GSF中性粒細胞減少患者治療性使用G-CSF2205對發生FN的患者對于嚴重中性粒細胞減少但不伴有發熱的患者對化療后發生嚴重中性粒細胞減少但無發熱的患者對化療后發生嚴重中性粒細胞減少但無發熱的患者，不推薦常規治療性使用G-CSF。對于嚴重中性粒細胞減少但不伴有發熱的患者，治療性使用G-CSF并未降低住院率或感染率。對發生FN的患者治療性使用G-CSF與安慰劑相比可顯著縮短FN的持續時間、抗生素的使用時間和患者的住院時間。治療性使用G-CSF是指針對已經出現中性粒細胞減少的患者進行治療性應用G-CSF。五、中性粒細胞減少患者治療性使用G-CSF對于確診FN的患者，需要分以下情況進行處理：用法用量：對于本周期化療后曾預防性使用PEG-rhG-GSF的患者，不建議額外補充rhG-CSF；對于未預防性使用rhG-CSF的患者，需進行風險評估，如果存在并發感染風險因素可考慮治療性使用rhG-CSF，如果不伴有并發感染風險，不推薦治療性使用G-CSF。患者的主要感染風險因素包括膿毒血癥、患者年齡>65歲、ANC<0.5×109/L、中性粒細胞持續減少時間預計>10d、合并有肺炎或其他感染疾病、侵襲性的真菌感染、住院期間伴發熱、既往曾發生過FN。治療性使用G-CSF的具體用法為rhG-CSF5μg/(kg·d)，皮下注射，持續給藥直至ANC恢復正常或者接近正常水平。需要說明的是治療性G-CSF不推薦使用PEG-rhG-GSF。五、中性粒細胞減少患者治療性使用G-CSFG-CSF不良反應及處理原則2506骨痛10%~30%的患者發生輕度至中度骨痛，非甾體類抗炎藥通常可以有效控制癥狀，但由于合并癥、不良反應、藥物與藥物的相互作用以及藥物與疾病的相互作用，非甾體抗炎藥可能不適合所有接受G-CSF支持的化療患者。目前并不推薦降低G-CSF的劑量來治療G-CSF相關性骨痛。01過敏反應包括皮膚、心血管系統或呼吸系統的過敏反應。02脾臟破裂有病例報道顯示，患者在使用G-CSF后出現脾臟破裂，其中一些有致死風險，脾臟破裂多發生在潛在造血功能障礙患者、實體腫瘤患者和健康的外周血造血干細胞供者中。如果患者出現腹痛(尤其是左上腹)、惡心嘔吐及逐漸加重的貧血等臨床癥狀，需警惕脾破裂的風險。03六、G-CSF不良反應及處理原則肺不良反應見于霍奇金淋巴瘤患者接受含博來霉素方案化療，尤其是ABVD方案(阿霉素+博來霉素+長春花堿+達卡巴嗪)，每2周給予1次博來霉素后G-CSF治療可引起肺不良反應。對于使用ABVD或StanfordV化療方案(多柔比星+長春花堿+氮芥+長春新堿+博來霉素+足葉乙苷+潑尼松)的經典霍奇金淋巴瘤患者不推薦常規聯合使用G-CSF。研究表明，在沒有G-CSF支持的情況下，ABVD可以安全地全量使用。而由于劑量遞增的BEACOPP方案(博來霉素+依托泊苷+多柔比星+環磷酰胺+長春新堿+丙卡巴肼+潑尼松)不良反應和治療延遲的高發生率，推薦將G-CSF支持用于采用該方案治療的霍奇金淋巴瘤患者。04其他潛在不良反應急性呼吸窘迫綜合征、肺泡出血、鐮狀細胞危象等。05六、G-CSF不良反應及處理原則感染預防和治療2807低危患者低危患者是指預計嚴重中性粒細胞減少持續時間≤7d、無共存疾病、無嚴重肝腎功能障礙的患者，這類患者發生嚴重并發癥的風險較低。高危患者高危患者為預計中性粒細胞減少(ANC<0.5×109/L)持續>7d的患者，此外如果FN患者存在持續性共存疾病或嚴重肝腎功能障礙，無論其中性粒細胞減少持續多久，均認為是高危患者。通常根據FN和嚴重并發癥發生風險的高低將患者分為低危和高危組。目前認為大多數因實體瘤接受常規化療的患者屬于低危患者，而成人血液系統惡性腫瘤患者及造血干細胞移植受者屬于高危患者。七、感染預防和治療癌癥支持治療多國協會(MASCC)風險指數(表4)被證實可以預測FN相關的內科并發癥風險，可以作為臨床醫師選擇整體護理和治療策略的基本工具。MASCC總分<21分者被判定為高危患者，其余為低危患者，高危患者建議入院接受靜脈廣譜抗生素的治療，低危的部分患者入院或門診接受口服抗菌藥物的治療。但MASCC模型有一定局限性，它不能明確患者發生并發癥的風險以及確定哪些患者需要住院治療。七、感染預防和治療通常使用廣譜抗生素對無發熱的中性粒細胞減少患者進行抗感染預防以預防最常見的病原體感染，并不推薦對所有患者常規預防性應用廣譜抗生素，可能會引起其他不良反應，如二次感染。低風險中性粒細胞減少患者預計嚴重的中性粒細胞減少(ANC<0.5×109/L)持續時間≤7d時不推薦常規使用抗生素預防。高風險中性粒細胞減少患者推薦使用針對銅綠假單胞菌和其他革蘭陰性桿菌的預防性方案，常用藥物有左氧氟沙星(1次500或750mg，1次/d，