第41章氨基苷類及多粘菌素類抗生素

aminoglycosides/polymyxins

antibiotics

主講：李世剛

第41章氨基甙類抗生素第一節氨基苷類抗生素aminoglycosides

其化學結構的基本骨架為氨基苷和氨基環醇通過氧橋連接而成的苷類。按來源分兩類:天然品:主要由鏈霉菌和小單胞菌產生。半合成品：天然品經結構改造獲得。第41章氨基甙類抗生素天然品包括：鏈霉素streptomycin、卡那kanamycin、大觀spectinomycin、妥布tobramycin、新霉素neomycin及慶大gentamicin、西索米星sisomicin、小諾米星micromicin、阿司米星astromicin人工半合成品包括：阿米卡星amikacin、奈替米星netilmicin、地貝卡星dibekacin、阿貝卡星arbekacin、異帕米星ispamicin、卡那霉素Bbekanamycin等。第41章氨基甙類抗生素一、氨基苷類抗生素的共性CommonPropertiesofAminoglycosides1、抗菌譜廣，G+球菌、G-桿菌包括銅綠假單胞菌有作用。2、在堿性環境中抗菌效力增強，與β-內酰胺類伍用有協同作用。3、抗菌機制均為抑制細菌蛋白質合成的多個重要環節，可產生殺菌作用。屬靜止期

殺菌劑。第41章氨基甙類抗生素4、脂溶性差，胃腸幾乎不吸收，需注射

給藥，蛋白結合率低，主要以原形經

腎排泄，尿中濃度高。5、安全范圍窄，不良反應主要表現為耳

毒性、腎毒性、過敏反應以及神經肌肉阻斷作用。第41章氨基甙類抗生素抗菌作用

Antibacterialactions是靜止期殺菌藥,具廣譜抗菌作用。

1、對各種需氧G-桿菌如大腸桿菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、銅綠假單胞菌、變性桿菌屬等有強大抗菌活性。對沙雷菌屬、產堿桿菌屬、布氏桿菌、沙門菌、痢疾桿菌、嗜血桿菌及分枝桿菌（結核桿菌）也有抗菌作用。第41章氨基甙類抗生素抗菌作用2、對G-球菌，如淋球菌、腦膜炎球菌較差。3、對金葡菌和表皮葡萄球菌有較好抗菌活性。對各型鏈球菌、腸球菌差。4、對各種厭氧菌均無效。與β-內酰胺類lactams合用，對腸球菌屬、李斯特菌屬、草綠色鏈球菌、銅綠假單胞菌可產生協同抗菌作用。第41章氨基甙類抗生素抗菌作用對G-桿菌和G+球菌有明顯抗生素后效應（postantibioticeffect，PAE）。PAE：指細菌與一定濃度的抗生素接觸后，當抗生素濃度下降至MIC以下或消失時，其對細菌生長仍有持續性抑制效應。第41章氨基甙類抗生素抗菌機制：阻礙細菌蛋白質的合成。起始階段細菌蛋白質合成分為三個階段肽鏈延伸階段終止階段第41章氨基甙類抗生素第41章氨基甙類抗生素氨基甙類能影響蛋白質合成的許多環節：1、起始階段：Interferencewith“initiationcomplex”ofpeptideformation1）與細菌核糖體30S亞基結合，抑制mRNA起始密碼子AUG,抑制30S始動復合物的形成，而抑制蛋白質合成的開始。2）阻止氨酰tRNA在A位的正確定位，妨礙了甲硫氨酰tRNA的結合，干擾功能性核糖體的組裝，抑制70S始動復合物的形成；第41章氨基甙類抗生素2、肽鏈延伸階段CausingmisreadingofmRNAwhichresultsinincorrectaminoacidincorporation

選擇性地與30S亞基上靶蛋白結合（如P10），使tRNA與mRNA上的密碼錯誤匹配，導致異常的、無功能的蛋白質合成；3、終止階段

Blockingthereleasingofsynthesizedpolypeptide阻礙終止因子與核蛋白體A位終止密碼子(UAA\UGA\UAG)結合，使已合成肽鏈不能釋放，并阻止70S核蛋白體解離，使核蛋白體耗竭。第41章氨基甙類抗生素第41章氨基甙類抗生素

此外Promotionofpolysomaldissociationintononfunctionalmonosome氨基甙類通過離子吸附作用附著于細菌體表面或通過抑制細胞膜蛋白質合成，造成胞膜缺損，影響細菌膜屏障功能，使藥物更易進入胞漿內而增強作用，致使胞膜結構破壞，通透性增加，胞內重要物質外漏。由于以上綜合作用，而導致細菌死亡。第41章氨基甙類抗生素體內過程：Pharmacokinetics1、氨基甙類極性強，解離度大，在胃腸道不吸收或極少吸收，一般可肌肉或靜滴。口服可用于胃腸道消毒，但腎功損害時，多次口服可蓄積中毒。為避免血藥濃度過高致不良反應，通常不主張靜脈注射，本類中除鏈霉素（35%）外與血漿蛋白很少結合（10%以下）。第41章氨基甙類抗生素2、藥物主要分布于細胞外液，組織與細胞內藥物含量較低。在腎皮質和內耳內、外淋巴液可有較高濃度蓄積。不能透過血腦屏障，甚至在腦膜炎時也難達有效濃度。

第41章氨基甙類抗生素

腎皮質內藥物濃度可超過血藥濃度10~50倍，消除T1/2達112~693小時，腎內藥物蓄積濃度越高，腎毒性越大。氨基甙類可進入內耳外淋巴液，濃度與用藥量成正比，其T1/2較血漿T1/2長5~6倍（圖40-2），當腎功減退時其濃度與T1/2均明顯增加。第41章氨基甙類抗生素3、氨基甙類在體內不被代謝，約90%以原形經腎小球過濾排出，尿藥濃極高約為血濃的25~100倍。見表40-1第41章氨基甙類抗生素[耐藥性Resistance]

本類藥之間有交叉耐藥現象。耐藥機制：Mechanismsoftheresistance

1、產生滅活酶：inactivatingenzymes主要機制，包括乙酰化酶acetylase、腺苷酰化酶adenylase和磷酸化酶phosphorylase，可將乙酰基、腺苷酰基、磷酰基連接到氨基苷類的氨基或羥基上，阻礙藥物對蛋白質合成的抑制作用。第41章氨基甙類抗生素[耐藥性]

不同類型的酶可滅活不同抗生素，但這些酶對多種抗生素可產生滅活作用，因而他們之間存在交叉耐藥現象。2、菌體胞膜膜孔蛋白結構的改變，可降低對藥物的通透性。Membranepermeabilitychangedtocausefailureofaminoglycosidestopenetratethecytoplasmicmembrane第41章氨基甙類抗生素[耐藥性]3、細菌可通過改變氧依賴性主動轉運系統，抑制藥物與細菌體內核糖體30S亞基結合，而減少藥物被細菌細胞膜攝取。4、細菌對靶位蛋白的修飾作用，即30S亞基上S12蛋白質中的一個aa被替代，而不能結合氨基苷類藥物，親和力下降。第41章氨基甙類抗生素不良反應：1、耳毒性臨床可分為二類：

前庭功能損害，表現為眩暈、惡心、嘔吐、眼球震顫、平衡障礙、視力減退。耳蝸神經損害，表現為耳鳴、聽力減退或耳聾。第41章氨基甙類抗生素

耳毒性的許多自覺癥狀并不明顯，儀器監測可顯示有前庭功能或聽力損害（稱“亞臨床耳毒性”）發生率達10~20%，最先影響高頻聽力，隨后波及低頻部分。

耳毒性機制可能是內耳淋巴液中藥濃過高，損害內耳柯蒂氏器內、外毛細胞的糖代謝及能量產生和利用，導致內耳毛細胞膜上Na+-K+-ATP酶功能障礙，終使毛細胞的功能受損。第41章氨基甙類抗生素

防止和減少耳毒性的措施：1、治療中注意觀察早期癥狀，（耳鳴、眩暈）；2、進行聽力監測；3、根據患者腎功能及血濃調整用藥劑量；4、避免與高效利尿藥或其他耳毒性藥（多粘菌素、兩性霉素B）合用。5、其耳毒性可影響子宮內的胎兒，故孕婦禁用。第41章氨基甙類抗生素2、腎毒性

經腎排泄，藥物與腎組織親和力極高，在腎皮質髓質內蓄積，尤其在近曲小管上皮細胞的溶酶體內，溶酶體因腫脹而破裂，使大量的溶酶體酶和聚集藥物釋放。溶酶體酶損害線粒體，減少能量產生；藥物可與Ca2+絡合，干擾鈣調節轉運過程。引起腎小管腫脹甚至急性壞死，主要損害近曲小管上皮細胞，但不影響腎小球。第41章氨基甙類抗生素

可出現蛋白尿、管形尿、血尿等，嚴重者可發生氮質血癥及無尿。老年人及腎功不良者更易發生。

腎功能減退可進一步加重其耳毒性和其他毒性。第41章氨基甙類抗生素3、神經肌肉阻斷作用

此與劑量、給藥途徑有關，靜注速度過快或同時應用肌松劑與全麻藥易發生。可引起心肌抑制、血壓下降、肢體癱瘓和呼吸衰竭，重癥肌無力者尤易發生，可致呼吸停止。第41章氨基甙類抗生素機制：

藥物可能與Ca2+絡合使體液內Ca2+水平降低，或與Ca2+競爭，阻止乙酰膽堿釋放并降低突觸后膜對Ach的敏感性，造成神經肌肉接頭處傳遞阻斷。引起心肌抑制、血壓下降，肢體癱瘓、呼吸肌麻痹呼吸衰竭。（可用鈣劑或新斯的明解救）第41章氨基甙類抗生素4、過敏反應

引起嗜酸粒細胞增多，皮疹、發熱、血管神經性水腫等，及過敏休克。尤其鏈霉素發生率僅次于青G，近年慶大也有。5、其他反應

GPT升高，面、口周圍發麻，周圍神經炎，血小板下降，中性粒細胞下降及貧血。第41章氨基甙類抗生素藥物相互作用1、與兩性霉素、桿菌肽、頭孢噻吩、多粘菌素、萬古霉素合用能增加腎毒性。2、與高效利尿藥及甘露醇等能增加其耳毒性。第41章氨基甙類抗生素藥物相互作用3、苯海拉明、敏可靜、安其敏等抗組胺藥可掩蓋其耳毒性。4、與肌松劑、全麻藥合用可增強肌肉松弛作用，而導致呼吸抑制。第41章氨基甙類抗生素二、主要氨基苷類抗生素藥理特點及應用1、鏈霉素streptomycin

由鏈霉菌培養液提取而得，口服不吸收，肌肉注射吸收快，30~45分鐘達峰值，蛋白結合率為35%，

T1/2為2~3小時，40歲以上可延長達9小時。腎功衰竭者可延長至50~110h第41章氨基甙類抗生素

對多數G-菌有強大抗菌作用，尤其對結核桿菌有較強抗菌活性，但其毒性與耐藥性限制了臨床應用，對銅綠假單胞菌的活性差，是本類中最低的。目前臨床主要用于：（1）鼠疫與兔熱病（首選藥，有特效），與四環素合用，是目前治療鼠疫最有效手段。（2）結核病現常與其他抗結核病藥合用，延長耐藥性；第41章氨基甙類抗生素（3）感染性心內膜炎草綠色鏈球菌引起者，與青霉素合用為首選，腸球菌引起者也可青、鏈合用；（4）預防細菌性心內膜炎及呼吸、胃腸道、泌尿系統手術后感染，鏈、青合用。第41章氨基甙類抗生素不良反應：常見的為耳毒性，神經肌肉阻滯其次，腎毒性少見，頭痛、頭暈、嘔吐、耳鳴、平衡失調、眼球震顫。嚴重者可致耳聾。也可引起過敏性休克，常發生于用藥后10min內突然。腎功不全者慎用。第41章氨基甙類抗生素2、慶大霉素gentamicin

臨床常用氨基甙類藥，廣泛用于敏感菌感染：是G-桿菌感染的主要抗菌藥，如G-菌引起的敗血癥、骨髓炎、肺炎、腹膜炎等。

綠膿桿菌感染，慶大與羧芐西林合用可獲協同作用，但二者不可混合（可降低活性）。第41章氨基甙類抗生素2、慶大霉素gentamicin

腸球菌心內膜炎，與青G合用；G-桿菌心內膜炎，與羧芐西林合用。口服用于腸道感染或腸道術前準備和術后感染。局部用于皮膚、粘膜表面感染、眼、耳、鼻感染，但可引起光敏感反應，大面積使用易吸收中毒。第41章氨基甙類抗生素[不良反應]耳毒性是最重要的不良反應，對前庭神經功能損害大于對耳蝸的損害。腎毒性，停藥可恢復，但極個別可繼續加重至尿毒癥而死亡。胃腸道反應，神經肌肉阻斷作用。第41章氨基甙類抗生素3、妥布霉素tobramycin

來自鏈絲菌培養液，也可從卡那霉素B脫氧制備。對大多數G-菌如腸桿菌科細菌、綠膿桿菌及G+葡萄球菌有良好抗菌作用。最突出的是對綠膿桿菌作用較慶大強2~5倍，且對慶大耐藥者仍有效。對肺炎桿菌、腸桿菌屬與變性桿菌屬的作用較慶大強，對沙雷菌、沙門菌作用弱。

第41章氨基甙類抗生素3、妥布霉素tobramycin

對鏈球菌、腸球菌、厭氧菌及除綠膿桿菌外的假單孢菌屬無效。可用于各種嚴重的G-桿菌感染，綠膿桿菌感染、感染性心內膜炎。

不良反應有耳毒性、腎毒性，低于慶大霉素。也可引起胃腸反應，GPT升高，神經肌肉阻滯，二重感染等。第41章氨基甙類抗生素4、西索米星sisomicin

抗綠膿桿菌作用比慶大強但不如妥布，對金葡菌、克雷伯菌屬、球菌屬、大腸桿菌、變性桿菌、化膿性球菌有良效。臨床用于敏感菌感染，但毒性比慶大大兩倍。已少用。第41章氨基甙類抗生素5、奈替米星netilmicin

是sisomicin的半合成衍生物，為新的氨基甙類抗生素。其顯著特點是對多種氨基苷類鈍化酶穩定，因而對多種耐藥菌有抗菌作用。

第41章氨基甙類抗生素5、奈替米星netilmicin

對G-桿菌有較強抗菌活性（如大腸桿菌、克雷伯桿菌屬、沙雷桿菌、各型變性桿菌和綠膿桿菌）。對流感嗜血桿菌、沙門菌、志賀菌、奈瑟菌也有效。

不良反應耳、腎毒性輕，偶可引起頭痛、視力模糊、皮疹、GPT、堿性磷酸酶、膽紅素增高等變化。第41章氨基甙類抗生素6、阿米卡星amikacin,又稱丁胺卡那霉素，

是卡那霉素的半合成衍生物，其抗菌譜是本類藥物中最廣的，

其突出優點是對許多腸道G-菌和綠膿桿菌所產生的鈍化酶穩定，因而主要用于治療對其他氨基甙類耐藥菌株（包括綠膿桿菌）所致的感染。但對amikacin耐藥者均對其他氨基苷類耐藥。第41章氨基甙類抗生素

6、阿米卡星amikacin

與羧芐西林carbenicillin或頭孢噻吩cefalothin合用治療中性粒細胞減少或其他免疫缺陷者感染可獲滿意療效。耐藥性：可為G-菌產生的乙酰轉移酶所鈍化而耐藥

此外，由于細胞壁屏障作用，使藥物不能有效滲入菌體內也可導致耐藥株產生。第41章氨基甙類抗生素

6、阿米卡星amikacin

對耐其他氨基甙類的G-桿菌及耐青的金葡菌也有效。

適用于尿路、腸道、呼吸道、皮膚軟組織、骨關節、腹腔及創口部位的感染。耳毒性主要表現為耳蝸神經損害，腎毒性是本類中較低，較少引起神經肌肉阻斷作用，長期應用可致二重感染。第41章氨基甙類抗生素7、新霉素neomycin

毒性大，不宜注射，口服吸收少，可用于腸道感染和消毒。局部外用治療皮膚粘膜淺表感染。 第41章氨基甙類抗生素8、卡那霉素kanamycin

對多數G-菌及結核菌有效，但對綠膿桿菌和G+球菌無效，由于毒性及耐藥菌較多，臨床已少用。不良反應：耳毒性常見耳蝸神經損害，前庭損害不多見。腎毒性大于鏈霉素，也可引起神經肌肉阻斷作用和胃腸反應。第41章氨基甙類抗生素第二節多粘菌素類polymyxins

是從多粘桿菌的培養液中發現的一組抗生素,含有多黏菌素A、B、C、D、E、M等多種成分，其中多粘菌素B、E、M用于臨床，其他因毒性太大已被淘汰。而多粘菌素B、E、M也因毒性較強，主要供局部應用。第41章氨基甙類抗生素多粘菌素BpolymyxinB和粘菌素polymyxinE

屬多肽抗生素，性質穩定，二者有相似的藥理作用、體內過程、不良反應及臨床應用。對多數G-桿菌有強大殺滅作用。第41章氨基甙類抗生素特點：1、多粘菌素類屬慢效殺菌劑，對生長繁殖期和靜止期的細菌都有效。2、與利福平、磺胺類和TMP合用對某些細菌有協同抗菌作用。第41章氨基甙類抗生素多粘菌素抗菌機制：主要作用于細菌細胞膜，藥物有帶“+”電荷的游離氨基，可與G-菌細胞外膜的磷脂上帶“-”電荷的磷酸根結合形成復合物，親脂鏈即插入膜內脂肪鏈之間，解聚細胞膜結構，使細胞膜通透性增加，胞內重要物質外漏，導致細菌死亡。第41章氨基甙類抗生素[耐藥性]