內容介紹膿毒癥患者同時存在過度炎癥和免疫抑制日達仙?具有多效性免疫調節作用日達仙?有效治療膿毒癥，改善患者結局1日達仙在嚴重感染患者中的應用9/16/2024嚴重膿毒癥嚴重膿毒癥(SevereSepsis)：由感染引起的全身炎癥反應綜合征，伴隨器官功能障礙，并威脅生命。HotchkissRS,etal.NatRevImmunol.2013;13(12):862-74..嚴重膿毒癥是ICU患者最常見的死亡原因嚴重膿毒癥是宿主免疫系統和病原體的激烈對抗促炎與抗炎機制之間的平衡決定患者結局2日達仙在嚴重感染患者中的應用9/16/2024膿毒癥患者同時存在過度炎癥和免疫抑制過度炎癥免疫抑制平衡狀態早期死亡（過度炎癥）后期死亡（持續免疫抑制、反復感染）恢復時間（天）先天免疫適應性免疫患者早期死亡多由于無法控制的炎癥反應；后期死亡則因持續性的免疫功能抑制，無法清除病原體，以及繼發感染的發生。膿毒癥的免疫反應HotchkissRS,etal.NatRevImmunol.2013;13(12):862-74..3日達仙在嚴重感染患者中的應用9/16/2024很多患者是免疫功能低下的老年人，其超炎反應階段往往減弱或缺失，并快速進展為免疫抑制狀態1。目前大多數患者都能在超炎反應階段存活，從而進入免疫抑制階段2。多數死于膿毒癥的患者存在未控制的機會性感染2。死亡患者的先天免疫和適應性免疫處于廣泛的抑制狀態2。免疫抑制是膿毒癥患者的主要死亡原因。1.HotchkissRS,etal.LancetInfectDis.2013;13(3):260-8.2.HotchkissRS,etal.NatRevImmunol.2013;13(12):862-74.免疫抑制是膿毒癥患者的主要死亡原因4日達仙在嚴重感染患者中的應用9/16/2024免疫恢復灰色區域免疫衰竭膿毒癥起始代償機制恢復=存活未恢復=死亡/院內感染/病毒重新激活時間（天）免疫功能（任意單位）免疫調節治療免疫功能狀態直接關系到膿毒癥患者的生存。生物標志物指導下的免疫治療改善患者免疫功能。1.HotchkissRS,etal.LancetInfectDis.2013;13(3):260-8.2.HotchkissRS,etal.NatRevImmunol.2013;13(12):862-74.免疫治療改善膿毒癥患者生存5日達仙在嚴重感染患者中的應用9/16/2024內容介紹膿毒癥患者同時存在過度炎癥和免疫抑制日達仙?具有多效性免疫調節作用日達仙?有效治療膿毒癥，改善患者結局6日達仙在嚴重感染患者中的應用9/16/2024日達仙?（胸腺肽Tα1）具有多效性免疫調節作用7日達仙在嚴重感染患者中的應用9/16/2024日達仙作用于前體細胞和樹突狀細胞（DCs）上的TLR9和TLR2，刺激細胞內信號傳導通路，并導致：

增加自然殺傷細胞（NK）活性增強巨噬細胞活性促進DCs的活化調節輔助T細胞各亞群的平衡增加細胞毒性T細胞（CTL/CD8+）的水平通過NK細胞、CD4+Th1細胞和CD8+細胞毒T細胞的共同作用來殺傷病毒感染細胞、腫瘤細胞巨噬細胞殺傷細菌和真菌活化的DC有效抗原遞呈日達仙?具有多效性免疫調節作用8日達仙在嚴重感染患者中的應用9/16/2024日達仙?誘導單核-巨噬細胞活化對照100ng/mLTα1

處理1h掃描電鏡下，經過Tα1處理的人單核-巨噬細胞顯現出更多激活的典型形態特征：出現大量微絨毛、表面粗糙、更多絲狀偽足、濾泡和褶皺。SerafinoA,etal.AnnNYAcadSci.2012;1270:13-20.9日達仙在嚴重感染患者中的應用9/16/2024*P<0.05小鼠支氣管肺泡巨噬細胞和外周中性粒細胞,預先用Tα1培養,后暴露于孢子,測定其吞噬能力和孢子殺滅能力RomaniL,etal.Blood.2004;103(11):4232-9.日達仙?增強巨噬細胞及中性粒細胞吞噬、殺菌能力巨噬細胞中性粒細胞10日達仙在嚴重感染患者中的應用9/16/2024Tɑ1+IFN緩解環磷酰胺（CY）對小鼠NK細胞活性（特定裂解能力，%）的抑制。E：T比率：效應細胞：靶細胞。效應細胞指脾細胞；靶細胞指YAC-1細胞。YAC-1：病毒誘導的小鼠T細胞淋巴瘤；IFN：干擾素。*與CY組相比，p<0.001組別E:T

比率100:150:125:1對照組33.8±1.725.7±2.018.6±1.1CY10.6±2.66.6±1.53.2±1.4CY+Tɑ115.4±2.110.0±35.4±1.3CY+IFN12.0±2.78.0±2.34.6±2.1CY+Tɑ1+IFN26.4±3.8*17.3±2*9.5±2.1*FavalliC,etal.CancerImmunolImmunother.1985;20(3):189-92.一項動物實驗研究，健康小鼠和經CY抑制的小鼠，取效應細胞和同位素標記的靶細胞胞，經IFN、Tɑ1或IFN+Tɑ1治療。評估NK細胞活性NK細胞活性通過裂解靶細胞而釋放的放射性計算。*vs.CY組，P<0.001日達仙?增強NK細胞活性11日達仙在嚴重感染患者中的應用9/16/2024小鼠肺DCs預先用Tɑ1(100mg/mL)孵育60min，然后分別暴露于曲霉屬微菌的孢子或菌絲在37℃孵育60min，測定DCs的吞噬能力，并以內在百分率（%ofinternalization）表示。RomaniL,etal.Blood.2004;103(11):4232-9.＊P<0.05日達仙?增強樹突狀細胞（DCs）活性12日達仙在嚴重感染患者中的應用9/16/2024日達仙?控制炎癥、過敏反應先天免疫適應性免疫抗菌保護作用抗病毒保護作用誘導免疫耐受，控制炎癥、過敏反應Tɑ1通過TLR-9刺激漿細胞樣DC(pDC)中吲哚胺-2,3-雙加氧酶（IDO）活性，分泌抑制性細胞因子IL-10，促進Treg增殖，控制炎癥和過敏反應,誘導免疫耐受。Romani,etal.Thymosin1:AnEndogenousRegulatorofInflammation,Immunity,andTolerance.Ann.N.Y.Acad.Sci.1112:326–338(2007).13日達仙在嚴重感染患者中的應用9/16/2024內容介紹膿毒癥患者同時存在過度炎癥和免疫抑制日達仙?具有多效性免疫調節作用日達仙?有效治療膿毒癥，改善患者結局14日達仙在嚴重感染患者中的應用9/16/2024ETASS試驗：日達仙?治療嚴重膿毒癥的療效0天3天7天28天361例入住ICU的嚴重膿毒癥患者隨機化（1:1）干預組（n=181例）：Tα1（日達仙?）+傳統治療第1-5天，Tα11.6mg，SC，Q12H；第6-7天，Tα11.6mg，SC，QD對照組（n=180例）：安慰劑+傳統治療主要研究終點：28天全因死亡率次要研究終點：第0(入選當天）、第3天和第7天時SOFA、CD4+/CD8+和mHLA-DR表達的動態變化隨訪WuJ,etal.CriticalCare.2013;17(1):R8一項多中心、單盲、隨機對照試驗。共納入361例確診為嚴重膿毒癥并入住ICU的患者，隨機分配至Tα1組或對照組。15日達仙在嚴重感染患者中的應用9/16/2024ETASS試驗基線水平基線水平：Tα1組和對照組患者在大多數人口統計學和基線變量方面具有類似的特征。兩項基線水平有差異，且均有利于對照組：Tα1組患者觀察到首個器官功能障礙到入選時間之間的間隔期更長(42h

vs.28h，P=0.003)；Tα1組的基線mHLA-DR水平更低(47.1vs.對照組58.0%，P=0.02)。WuJ,etal.CritCare.2013;17(1):R8.16日達仙在嚴重感染患者中的應用9/16/2024日達仙?提高mHLA-DR表達水平日達仙治療患者mHLA-DR比對照組獲得更顯著改善*P<0.05**mHLA-DR水平提高值Δ第3天/第7天：第3天和第7天mHLA-DR陽性率對比第0天變化值。mHLA-DR陽性率的動態變化WuJ,etal.CritCare.2013;17(1):R8.

對照組Tα1組第0天58.251.8第3天62.259.8第7天69.468.917日達仙在嚴重感染患者中的應用9/16/2024日達仙?提高患者生存率Tα1組患者治療后的存活時間長于對照組存活時間-事件曲線顯示，Tα1組患者入選試驗后的存活時間長于對照組。Tα1組和對照組在28內的全因死亡率分別是26.0%和35.0%，具有臨界P值(非分層分析，P=0.062；對數秩檢驗，P=0.049)WuJ,etal.CritCare.2013;17(1):R8.18日達仙在嚴重感染患者中的應用9/16/2024日達仙?降低患者院內死亡率日達仙組患者治療期間的院內死亡率顯著低于對照組**P=0.032WuJ,etal.CritCare.2013;17(1):R8.19日達仙在嚴重感染患者中的應用9/16/2024Tα1減少器官衰竭120例因碳青霉烯抵抗菌感染而引起膿毒癥的患者，隨機分為Tα1組（n=60，烏司他丁+Tα11.6mg，2次/天，3天；隨后烏司他丁+Tα11.6mg，1次/天，4天。共治療7天。聯合碳青霉烯類藥物）和對照組（n=60，安慰劑聯合碳青霉烯類藥物）。Ta1治療后器官衰竭情況顯著改善。P<0.001P=0.002入組時器官衰竭評分治療28天器官衰竭評分APACHEII：急性生理與慢性健康評分。MOF：多器官衰竭評分。GCS:格拉斯哥昏迷量表。ZhangY,etal.JInfectDis.2008;198(5):723-30.20日達仙在嚴重感染患者中的應用9/16/2024Tα1治療縮短ICU住院時間，安全性良好ZhangY,etal.JInfectDis.2008;198(5):723-30.Tα1組患者機械通氣時間、多巴胺治療時間、ICU住院時間顯著低于對照組；休克及不良事件發生率更低*P<0.001***P=0.026P=0.44521日達仙在嚴重感染患者中的應用9/16/2024Tα1抑制過度炎癥反應平均濃度（±SD），ng/L細胞因子患者分組入組治療8天P（8天時組間比較）促炎因子THF-αTα1組298.3±107.089.4±54.60.001對照組293.6±102.6160.2±98.5IL-1βTα1組39.7±23.122.5±9.60.037對照組41.4±31.439.8±27.3IL-6Tα1組182.7±89.759.6±25.40.018對照組180.6±89.999.9±50.9抗炎因子IL-4Tα1組101.7±68.0147.1±63.60.040對照組104.1±69.4123.0±71.2IL-10Tα1組69.0±17.3161.0±56.5<0.001對照組65.2±19.280.0±20.1