COPD急性發作的抗感染治療AntiinfectivetreatmentofacuteexacerbationofCOPD12021年COPD急性發作的抗感染治療8/23/2024目錄

COPD發病率高，急性發作危害嚴重AECOPD發作的主要原因抗菌治療的重要性氟喹諾酮類藥物治療AECOPD的價值412322021年COPD急性發作的抗感染治療8/23/2024患病率(%)男性/女性：P<0.01城市/農村：P<0.01我國COPD的患病率我國40歲以上人群COPD總體患病率為8.2%1.NanshanZhongetal.AmJRespirCritCareMed2007,176:753-76032021年COPD急性發作的抗感染治療8/23/2024COPD急性加重(AECOPD)患者出現超越日常狀況的持續惡化，并需改變COPD基礎的常規用藥者。通常指在疾病過程中，患者短期內咳嗽，咳痰，氣短和(或)喘息加重，痰量增多，呈膿性或粘膿性，可伴發熱等炎癥明顯加重的表現。COPD急性加重(AECOPD)的定義4、慢性阻塞性肺疾病診治指南.中華結核和呼吸雜志,2007;30(1):8-1742021年COPD急性發作的抗感染治療8/23/20245、Soler-Catalu?aJJetal.Thorax,2005;64:925-31反復急性加重降低生存可能性時間(月)0.00.20.40.60.81.00102030405060生存可能性P<0.0002P=0.0693-4次急性加重1-2次急性加重無急性加重一項隨訪超過5年的前瞻性、隊列研究，共納入304例男性COPD患者，評估患者住院治療的急性加重次數52021年COPD急性發作的抗感染治療8/23/2024FEV1(L)0.750.800.850.900.9501234109例COPD患者為期4年的研究，急性發作對肺功能的影響，頻發加重FEV1每年下降46.1mL，非頻發加重25.3mL頻發加重，每年下將4.22%非頻發加重，每年下降3.59%AECOPD頻發嚴重損害患者肺功能6.Donaldson,etal.Thorax.2002;57:847-852一項為期4年的研究，納入109例COPD患者，采用隨機、抽樣調查模式評價急性發作頻率對肺功能下降的影響年62021年COPD急性發作的抗感染治療8/23/2024生活質量評分AECOPD0-2次/年AECOPD3-8次/年總計癥狀活動能力疾病影響P<0.05延長發病間隔，減少發作次數有助于提高患者生活質量AECOPD顯著降低患者生活質量7.AnzuetoAetal.ProcAmThoracSoc.2007;4:554-56472021年COPD急性發作的抗感染治療8/23/2024目錄

COPD發病率高，急性發作危害嚴重AECOPD發作的主要原因抗菌治療的重要性氟喹諾酮類藥物治療AECOPD的價值412382021年COPD急性發作的抗感染治療8/23/2024細菌感染是導致AECOPD的主要因素80%的AECOPD是由感染導致；且主要為細菌感染，占50%9.G.IyerParameswaranetal.DrugsAging,2009;26(12):985-99592021年COPD急性發作的抗感染治療8/23/2024新菌感染可顯著增加AECOPD發生頻率10.S.Sethi.EurRespirJ.2010;35:1209-1215新菌感染可使AECOPD發生頻率增加2倍以上，其中流感嗜血桿菌可增加AECOPD發作頻率4倍以上1994年-1998年共56個月的隨訪組群研究，共納入81例COPD患者，比較新菌檢出與急性發作頻率之間的關系P<0.05P<0.05急性發作頻率(%)急性發作頻率(%)流感嗜血桿菌新菌檢出率102021年COPD急性發作的抗感染治療8/23/2024復發時間修正因子細菌負荷量(CFU/ml)時間(天)臨床閾值AB1AB2AB3急性加重期AB治愈治愈治愈停用AB*AB:抗菌藥物治療當細菌負荷到一定程度后，患者將表現出急性加重癥狀6“細菌負荷”與AECOPD

11.MiravitllesMetal.EurRespirJ.2002;20(Suppl36):9s–19s.112021年COPD急性發作的抗感染治療8/23/2024氣管內細菌定植可導致AECOPD12.MarcMiravitllesetal.ERJExpress.200913.ISPateletal.Thorax2002;57:759–764高達45%的中至重度COPD患者均為隱性致病微生物(PPMs)攜帶者12下呼吸道中的細菌定植可明顯增加AECOPD發作次數13P=0.023下呼吸道中有細菌定植患者(%)AECOPD發作頻率非頻發(＜2.58*次/年)頻發(＞2.58次/年)*本研究中患者的平均發作次數為2.58次/年，與之前文獻報道是一致的122021年COPD急性發作的抗感染治療8/23/2024目錄

COPD發病率高，急性發作危害嚴重AECOPD發作的主要原因抗菌治療的重要性氟喹諾酮類藥物治療AECOPD的價值4123132021年COPD急性發作的抗感染治療8/23/2024AECOPD加重的類型可指導抗菌藥物的使用14.MarcMiravitllesetal.ManagementofexacerbationsofchronicbronchitisandCOPD;2009.急性加重類型癥狀細菌感染可能性I型呼吸困難加重痰量增加膿痰高II型以上癥狀中的兩種中III型以上癥狀中的一種+輕度癥狀：喘息、喉痛、咳嗽、鼻塞或流涕低Anthonisen標準：判斷中至重度COPD是否使用抗菌藥物142021年COPD急性發作的抗感染治療8/23/2024抗菌治療是控制AECOPD的關鍵COPD有效的抗菌治療快速殺菌細菌減少減輕炎癥14.MarcMiravitllesetal.ManagementofexacerbationsofchronicbronchitisandCOPD;2009徹底清除細菌免疫調節減輕器官損傷減少急性發作次數保護肺功能生活質量改善減少對癥治療減少住院時間降低治療費用152021年COPD急性發作的抗感染治療8/23/2024抗菌藥物可顯著減少患者急性發作次數一項雙盲、安慰劑對照研究，COPD穩定期患者隨機接受莫西沙星400mgPO每日一次(N=573)或安慰劑(N=584)每日一次，共治療5天，每8周重復一次，共治療6個療程。15.SanjaySethi,PaulWJones,etal.RespiratoryResearch2010,11:10P=0.046患者人數(%)急性發作頻率162021年COPD急性發作的抗感染治療8/23/2024抗菌藥物可顯著減少患者急性發作次數At48weekstheoddsratio(OR)forsufferinganexacerbationfavouredmoxifloxacinper-protocol(PP)population(n=738,OR0.75,95%CI0.565-0.994,p=0.046)intent-to-treat(ITT)population(n=1149,OR0.81,95%CI0.645-1.008,p=0.059)post-hocanalysisofper-protocol(PP)patientswithpurulent/mucopurulentsputumproductionatbaseline(n=323,OR0.55,95%CI0.36-0.84,p=0.006).ConclusionsIntermittentpulsedtherapywithmoxifloxacinreducedtheoddsof

exacerbationby20%intheITTpopulation,by25%amongthePP

population.andby45%inPPpatientswithpurulent/mucopurulent

sputumatbaseline.Therewasnoevidenceofresistancedevelopment.間歇性脈沖式莫西沙星中COPD，可減少急性發作20%（ITT）和25%（PP）172021年COPD急性發作的抗感染治療8/23/2024抗菌藥物增加AECOPD患者治療成功率16.Quon

BSetal.Chest.2008;133:756-766對5項使用不同抗菌藥物治療AECOPD薈萃分析的結果Elmesetal1965Pinesetal1968Anthonisenetal1987Jorgensenetal1992Nouiraetal2001相關因子(95%CI)125100.20.50.1使用抗菌藥物使用安慰劑總結(RR,0.54;95%CI,0.32-0.92)研究結果顯示：與安慰劑相比，抗菌藥物可降低AECOPD治療失敗率達46%，危險比為0.54(95%CI,0.32-0.92)；住院患者使用抗菌藥物治療顯著降低失敗率，RR為0.34(95%CI,0.20-0.56)門診患者則不然，RR為0.88(95%CI,0.56-1.39)；患者使用抗菌藥物治療可顯著將低院內死亡率高達78%，RR為0.22(95%CI,0.08-0.62)。182021年COPD急性發作的抗感染治療8/23/2024目錄

COPD發病率高，急性發作危害嚴重AECOPD發作的主要原因抗菌治療的重要性氟喹諾酮類藥物治療AECOPD的價值4123快速殺菌減少細菌定植,抑制生物被膜形成，徹底清除致病菌192021年COPD急性發作的抗感染治療8/23/2024*清除細菌，有效降低細菌負荷，預防下一次的發作1

生物被膜形成在AECOPD中具有關鍵作用，它能阻止細菌暴露于抗菌藥物，最終使細菌免于被清除2

11、

MiravitllesM,etal.EurRespirJ.2002;20(Suppl36):9s–19s.17、OlafBurkhardt,,etal.AntiInfectTher.2009；7(6),645–668.細菌負荷與AECOPD修正因子細菌負荷量(CFU/ml)時間(天)臨床閾值急性加重期抗菌藥物治愈停用抗菌藥物AECOPD是由于氣道細菌引起的炎癥過程，出現急性加重癥狀必然在氣道內有最低的細菌負荷1如何降低細菌負荷生物被膜*清除細菌*202021年COPD急性發作的抗感染治療8/23/2024盡可能選擇能將細菌負荷降低到最低水平的

抗菌藥物快速清除COPD的急性發作期主要致病菌，盡快降低細菌負荷，從而快速緩解癥狀在COPD的穩定期，氣道內存在一定負荷量的細菌定植，當細菌負荷量增加到一定水平時會引起AECOPD的發生11生物被膜能阻止細菌暴露于抗菌藥物，最終使細菌免于被清除11，從而引發遷延不愈，COPD反復發作應選擇可快速清除致病菌、有效破壞生物被膜徹底清除致病菌的抗菌藥物11、

MiravitllesM,etal.EurRespirJ.2002;20(Suppl36):9s–19s.18、汪復等.中國感染與化療雜志.2007;7:230-232徹底清除致病菌快速殺菌212021年COPD急性發作的抗感染治療8/23/2024不同程度COPD急性發作的主要致病菌分級FEV1常見病原體1級:輕度COPD>80%(FEV1/FVC<70%)病毒流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌2級：中度COPD50%-80%流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、肺炎鏈球菌病毒3級：重度COPD30-50%流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、PRSP、革蘭氏陰性腸原桿菌病毒4級：極重度COPD<30%流感嗜血桿菌、PRSP、革蘭氏陰性腸原桿菌、銅綠假單胞菌14.MarcMiravitlles,etal.ManagementofexacerbationsofchronicbronchitisandCOPD;2009快速殺菌222021年COPD急性發作的抗感染治療8/23/2024AECOPD常見致病菌為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌19、EllerJ,etal.Chest.1998;113:1542-1548快速殺菌肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌金黃色葡萄球菌檢出率(%)P=0.016232021年COPD急性發作的抗感染治療8/23/2024對54項使用抗菌藥物治療AECOPD的研究進行匯總分析，結果顯示：莫西沙星對AECOPD常見致病菌的清除率高抗菌藥物對流感嗜血桿菌的清除率比較20.MartinezFJ,etal.ExpertRev.AntiInfect.Ther.2006;4:101–12454項使用抗菌藥物治療AECOPD的研究進行的匯總分析莫西沙星左氧氟沙星二代頭孢菌素泰利霉素克拉霉素阿莫西林/克拉維酸阿莫西林細菌清除率(%)快速殺菌242021年COPD急性發作的抗感染治療8/23/2024肺炎鏈球菌對常見抗菌藥物的敏感率比較肺炎鏈球菌對莫西沙星的敏感率高達98.1%，顯著高于其他藥物*敏感率與莫西沙星比較X2

，P＜0.05敏感率(%)21.王睿,等.中華檢驗醫學雜志.2004;27(11):739-746快速殺菌252021年COPD急性發作的抗感染治療8/23/2024卡他莫拉菌對常見抗菌藥物的敏感率比較卡他莫拉菌對莫西沙星的敏感率高達100%，顯著高于其他藥物敏感率(%)22.Kirstymaher,etal.JournalofAntimicrobialchemotherapy.2008;62(2):97-103快速殺菌262021年COPD急性發作的抗感染治療8/23/2024非典型病原體在AECOPD中占重要地位非典型病原體占5%-10%23主要為肺炎支原體和肺炎衣原體，其次為軍團菌國外文獻報道COPD急性加重患者中多達14%與支原體感染有關245.0%-8.9%與肺炎衣原體感染有關25國內文獻報道COPD急性加重期患者的肺炎衣原體IgM抗體陽性率為36.5%,顯著高于對照健康對照組1.7%，肺炎衣原體與COPD急性加重密切相關26慢性cpn感染可能是COPD發展的一種獨立危險因素2723.HoussetB,etal.InterJAntimicrobialAgents.2007;29(suppl1):s11-s16.24.LiebermanD,LiebermanD,YaakovBM,etal.DiagnMicrobiolInfectDis.2001;40:95-102.25.MeloniF,PaschettoE,MangiarottiP,etal.JChemother.2004;16:70-6.26..張梅春等.中國現代醫學雜志.2004;14(14):31-4027.儲德節等.中國感染與化療雜志.2008;8(4):260-264.快速殺菌272021年COPD急性發作的抗感染治療8/23/2024非典型病原體對抗菌藥物的體外活性莫西沙星MIC左氧氟沙星MIC阿奇霉素MIC嗜肺軍團菌0.060.032肺炎支原體0.060.750.12肺炎衣原體0.120.750.12528.StoutJE,etal.InternalJAntimicrobAgents.2005;25:302-307

29..EurJClinMicrobiolInfectDis.2003;22:203–221.快速殺菌282021年COPD急性發作的抗感染治療8/23/2024流感嗜血桿菌是下呼吸道的最常見定植菌13.ISPatel,etal.Thorax.2002;57:759–7642002年一項納入29例COPD患者的臨床研究29例COPD患者的痰液標本細菌檢出率顯示：流感嗜血桿菌是COPD患者下呼吸道的主要定植菌可明確細菌檢出率(%)流感嗜血桿菌肺炎鏈球菌副流感嗜血桿菌卡他布蘭漢氏菌銅綠假單胞菌快速殺菌292021年COPD急性發作的抗感染治療8/23/2024莫西沙星減少下呼吸道中的細菌定植莫西沙星治療AECOPD，兩周后隨訪細菌檢出率明顯低于對照組莫西沙星治療，2周后隨訪的細菌檢出率一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，篩查的119例穩定期COPD患者中，40例PPMs定植患者(除外銅綠假單胞菌)納入研究，1:1隨機接受莫西沙星400mg或安慰劑治療，治療5天。治療第2周和第8周進行隨訪，對患者進行臨床評估及痰液微生物學檢測PPM：隱性致病微生物12.MarcMiravitlles,etal.ERJExpress.2009細菌檢出率(%)P=0.13P=0.01P=0.19P>0.25徹底清除致病菌302021年COPD急性發作的抗感染治療8/23/2024胞外多糖復合物(藻酸鹽)阻止/妨礙抗生素滲入生物被膜,致細菌周圍藥物濃度較低,達不到有效殺菌濃度使抗生素無法作用于菌體的降解酶流感嗜血桿菌可在體外形成BBF，從而引發遷延不愈，反復發作的慢性感染AECOPD的反復發生可能與流感嗜血桿菌在氣道表面形成BBF有關莫西沙星可破壞流感嗜血桿菌生物被膜，并能減少膜內活菌數生物被膜29流感嗜血桿菌30AECOPD反復發作與生物被膜的關系30.李鴻雁等.中國抗感染化療雜志.2004:4(3):190-192.31.王東,等.中華醫院感染學雜志.2009;19:731-733.徹底清除致病菌312021年COPD急性發作的抗感染治療8/23/2024形成的BBF率(%l)莫西沙星濃度(mg/L)莫西沙星(0.5mg/l)可使流感嗜血桿菌和肺炎鏈球菌的粘液合成減少70%以上，對卡他莫拉菌粘液合成的抑制效應也可達35-70%一項體外試驗研究了莫西沙星對臨床常見病原菌的粘液產生和預先形成的生物膜的影響。莫西沙星可抑制AECOPD常見致病菌生物被膜產生32、RovetaS.elat.AntimicrobAgents.2007;30(5):415-421.肺炎鏈球菌卡他莫拉菌流感嗜血桿菌流感嗜血桿菌肺炎鏈球菌卡他莫拉菌徹底清除致病菌322021年COPD急性發作的抗感染治療8/23/2024組別病原微生物抗菌藥物I級及Ⅱ級COPD急性加重流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌青霉素、β內酰胺酶/酶抑制劑、大環內酯類、第1/2代頭孢菌素、多西環素、左氧氟沙星等，一般可口服Ⅲ級及Ⅳ級COPD急性加重；無銅綠假單孢菌感染危險因素流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌、肺炎克雷伯菌、大腸桿菌、腸桿菌屬

-內酰胺類／酶抑制劑、第2/3代頭孢菌素、氟喹諾酮類(莫西沙星，左氧氟沙星及加替沙星)Ⅲ級及Ⅳ級COPD急性加重；有銅綠假單孢菌感染危險因素以上細菌及銅綠假單胞菌第3代頭孢菌素、亞胺培南、美洛培南等，也可聯合用氨基糖苷類、氟喹諾酮類(環丙沙星)4.中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組中華醫學會呼吸病學會COPD學組2007年(修訂版)推薦氟喹諾酮類(莫西沙星)用于治療AECOPD臨床上治療AECOPD的常用抗菌藥物332021年COPD急性發作的抗感染治療8/23/2024莫西沙星較對照組緩解癥狀平均快1.3天莫西沙星對照組癥狀緩解或康復時間(天)P<0.01一項多中心隊列分析比較莫西沙星與其他抗菌藥物2年內治療AECOPD的研究，按照ATS分類標準篩選，共計入選614例AECOPD患者，其中441例完成了2年的研究莫西沙星可快速緩解AECOPD患者癥狀35.MiravitllesM,etal.ClinDrugInvest.2003;23:439-450342021年COPD急性發作的抗感染治療8/23/2024至再次出現AECOPD的平均天數報告期間：在9個月隨訪期中，自隨機分組至再次AECB發作

莫西沙星對照藥組P=0.03118.0132.8110115120125130135莫西沙星對照藥物MOSAIC研究證實：

莫西沙星可顯著延長患者發作間期達15天37.Robert,etal.CHEST.2004;125(3):953-964352021年COPD急性發作的抗感染治療8/23/2024ITT*(95%CI;–1.80,20.35)治療后7-10天的細菌學結果比較莫西沙星對照組*檢出基線病原菌的病人

分離出病原菌(95%CI;0.44,22.05)多國、多中心、前瞻性、隨機、雙盲對照性研究，比較莫西沙星與多種國際常規抗生素治療方案，治療AECOPD的短期療效以及對于長期預后影響細菌清除率(%)MOSAIC研究證實：莫西沙星的細菌清除率高37.Robert,etal.CHEST.2004;125(3):953-964362021年COPD急性發作的抗感染治療8/23/2024莫西沙星可有效改善AECOPD患者生活質量與對照藥物相比，莫西沙星可有效改善AECOPD患者的StGeorge’s呼吸量表(SGRQ)評分P=0.05P=0.83P=0.039總體總體總體癥狀癥狀癥狀所有發作一次發作>一次一項為期2年的前瞻性研究，共入選229例穩定期COPD門診患者(平均年齡6