讓醫生更加相信你RCT：治療研究的金標準主要內容RCT試驗概述對照的原則及方法隨機的原因及分類盲法的意義及分類觀察指標和樣本數的要求P值和置信區間臨床數據的分類和不同處理方法其他與RCT相關的概念RCT是治療研究的金標準隨機對照試驗已經成為治療研究的金標準隨機+對照是必須的，任何試驗可以做到。盲法并非每個試驗都能做到實際上，真正高質量的RCT在新英格蘭雜志中僅有40%，在中國僅有6.8%(僅從書面檢驗)很多競爭對手引證的RCT試驗，我們是可以挑戰的。為什么要設立對照？在美國，有一段時間抗組胺藥物用于感冒治療風靡一時，因為試驗證明抗組胺藥物能使得大部分感冒在一周之內痊愈……有比較才有鑒別，比較的基礎就是對照。對照正確與否直接關系到研究結論的科學性和價值：可排除或控制自然轉歸和非實驗因素對觀察結果的影響。可消除或減少實驗誤差。設立對照的原則專設任何一個對照組都是為了試驗專設的，不得來自其他研究或者歷史文獻記載。同步兩組在研究進程中始終處于同一時空對等非研究因素在治療和對照兩組中分布對等試驗對照的種類(I)平行對照RCT交叉對照RCT歷史對照非隨機自身對照適合慢性病研究試驗對照的種類(II)空白對照對照組不做任何處理：常用于動物試驗安慰劑對照臨床試驗常常給予基礎支持治療（倫理+優效性檢驗）劑量對照考察藥物的“量—效”關系陽性對照對照組為公認有效（治療金標準）+非劣效檢驗隨機抽樣的種類1．單純隨機抽樣(simplerandomsampling)是最簡單、最基本的抽樣方法。

即先將調查總體的全部觀察單位編號，再用隨機數字表或抽簽等方法隨機抽取部分觀察單位組成樣本。在實際工作中，簡單隨機抽樣往往由于總體數量大，編號、抽樣麻煩以及抽到個體分散而導致資料收集困難等原因而用的不多；但它是其他各種抽樣方法的基礎。2．系統抽樣(systematicsampling)又稱等距抽樣或機械抽樣。即先將總體的觀察單位按某一順序號分成n個部分，再從第一部分隨機抽取第K號觀察單位，依次用相等間隔，機械地從每一部分各抽一個觀察單位組成樣本。例1欲了解某單位職工HBSAg陽性率，該單位有職工1000人，試按系統抽樣法，抽取一例數為100的樣本。今總體例數N=1000，樣本例數=100，抽樣間隔=1000/100=10，先在1-10之間隨機確定一個數字，比如為4，于是以職工工作證號4，14，24，34，…，994者組成樣本。3．分層抽樣(stratifiedsampling)又稱分類抽樣。即先按影響觀察值變異較大的某種特征，將總體分為若干類型或組別(統計學上叫“層”)，再從每一層內隨機抽取一定數量（可按比例或最優分配確定）的觀察單位，合起來組成樣本。例如，一個單位的職工有500人，其中不到35歲有125人，35歲至49歲的有280人，50歲以上的有95人.為了了解這個單位職工與身體狀況有關的某項指標，要從中抽取一個容量為100的樣本，由于職工年齡與這項指標有關，決定采用分層抽樣方法進行抽取.因為樣本容量與總體的個數的比為1：5，所以在各年齡段抽取的個數依次為125/5，280/5，95/5，即25，56，19。4．整群抽樣(clustersampling）又稱聚類抽樣。是將總體中各單位歸并成若干個互不交叉、互不重復的集合，稱之為群；然后以群為抽樣單位抽取樣本的一種抽樣方式。應用整群抽樣時，要求各群有較好的代表性，即群內各單位的差異要大，群間差異要小。為什么分組需要隨機化？讓那些[已知的或未知的]非研究因素（混雜）在各組之間公平分配：舉例：研究重組產品和尿制品在治療不孕癥上的臨床療效差異研究因素：重組產品VS尿制品非研究因素：年齡、體重、夫精質量、患者順應性、未知混雜等……只有以上非研究因素得以公平分配，才能凸顯純粹由藥物差異導致的療效差異。思考：除了隨機分組，還有什么其他辦法處理這些已知非研究因素？隨機分組的種類簡單隨機分組區組隨機分組分層隨機分組分層區組隨機分組動態隨機簡單隨機的原理治療組對照組區組隨機的原理區組…………研究對象樣本1、2、3、4……治療組對照組分層隨機的原理高齡層低齡層治療組對照組其他兩種隨機方法簡單隨機分組區組隨機分組分層隨機分組分層區組隨機分組多中心RCT多以中心進行分層，然后在各中心進行區組隨機化動態隨機指在臨床實驗的過程中每例患者分到各組的概率不是固定不變的，而是根據一定的條件進行調整的方法，它能有效的保證各實驗組的例數和重要的非處理因素接近一致。隨機分組的隱藏順序編碼密封信：治療方案被預先隨機分配到按順序密封的信封中,研究對象同意試驗,信封開封。中心隨機系統：遠程隨機，研究者確認合格研究對象后，通過遠程輸入患者基本信息到中心隨機系統，系統隨機分配方案。分組完成后，隱藏即結束；不同于盲法，需要持續到試驗和隨訪結束。隱藏每個試驗都能做到，盲法則不然盲法的意義排除來自研究者與受試者主觀偏倚的影響。盲法的種類單盲入組患者不知自己實際接受的是何種干預方案以指標的客觀性來消除研究者的主觀性偏倚雙盲。入組患者和方案實施人員均不知接受和采取的是何種干預方案。三盲入組患者、方案實施人員、資料分析人員均不知曉所接受、所采取、所分析的是何種干預方案。雙盲雙模擬掩蓋治療方案的差異什么樣觀察指標是合適的？為什么不能拿出血率來衡量黃體支持的療效？2010年mayers薈萃分析中，為什么說獲卵數而不是卵子質量或者妊娠率是評價藥物質量的最佳指標？觀察指標的基本要求客觀性：試驗研究中應以客觀指標而非主觀指標作為首選指標。有效性：既能靈敏反應陽性結果，又能高特異性的排除陰性結果，終點指標優于中間指標。精確性：能準確測量，能重復再現，準確度和精密度均高。多少樣本數才是足夠的？σ：標準差uα、uβ：1-α、1-β的標準正態分布百分位數（等效試驗中β用β/2替代）k、1-k：治療和對照兩組在總樣本中所占比例Δ：兩組結局的真實差值（等效性試驗中為零）δ：臨床上可以接受的有意義界值多少樣本數才是足夠的？預計兩組療效的差別差別越大，所需樣本越少預設允許的錯誤概率水平α、β允許錯誤概率越高，所需樣本越少對照組結局風險水平越靠近50%，所需樣本越少預估的脫落率脫落率越高，所需樣本越多你能和醫生交流什么？主任，這個試驗沒有設立對照，可信度有限，我這里有一個RCT試驗，結果完全不同……主任，這是兩個產品分別做的RCT，雖然這兩個試驗結論不一，看似我們的試驗結局要差一些，但是我們選取的對照組經典的治療方案，而對方選擇的僅僅是安慰劑，在療效上肯定有不同表現。這里有一份兩個產品直接對照的RCT……主任，這個試驗結論我回去仔細研究了一下，發現原文提及的對照組和治療組在基線水平上有很大差異，治療組平均年齡比對照組年輕兩歲，您知道年齡是治療結局很大的一個影響因素，可見他們產品的療效并沒有試驗看來的那么有效。我手頭這篇文獻在病例分配方面做到了真正的隨機，兩組基線水平沒有差異。主任，顯然拿這個指標作為主要終點指標，主觀性太強了，很多時候不同醫生對同一個卵子會做出不同級別的評價。主任，的確如您所見，我們這個試驗的樣本數不如他們的試驗，理論上來說，樣本數當然是越多越精確，但是試驗越龐大，質量和成本的控制都會很難，而我們這個試驗的樣本數也是經過精確計算的，足以說明治療和對照療效差異的統計學顯著性。在此基礎上，更多的樣本數并不能帶來試驗可信度的明顯提高。P值的意義：統計顯著性檢驗P值代表治療組和對照組資料來自于同一個總體可能性。α代表我們可以接受的發生“假陽性”事件的概率（通常為）當P<α時，不能說概率越小，組間差別就越小，只能說此等組間差別存在的可能性大于1-a當P>α時，不能說概率越大，組間差別就越大試驗結局：治療組和對照組的結局差異P值變小P值的意義：其他范圍的P值P值僅僅是證據強弱的水平P值>0.1表示在治療之間差異缺乏證據P值為有時稱作“臨界值”，但是通常提示缺乏證據P值是“有統計學意義”結果的傳統定義P值表示具有強烈的證據，通常會使人信服P值足可以使每一個人信服，并提示可以提早停止試驗為什么要進行統計顯著性檢驗？樣本均數出現范圍樣本均數出現范圍當治療組和對照組選取樣本足夠大時，則樣本能代表總體人群的情況：即樣本各組平均數接近總體平均數，出現在總體正態分布中間區域，而樣本組間差異可以看作是不同總體之間的差異。兩組差異來自同一總體的概率P<α治療前總體人群分布治療后總體人群分布當兩組樣本不夠時，這種組間差異則有可能來自同一個總體的抽樣誤差，也就是這種總體之間差異存在的可能性縮小了，而不是差異本身縮小了。兩組差異來自同一總體的概率P〉α臨床意義VS統計學意義臨床意義不同于統計學意義統計學意義僅僅是對結論可靠性的判斷臨床意義則僅僅回答試驗是否給臨床帶來值得的“收益”。我們評價一個研究是否值得在臨床推廣時，應該同時考慮兩方面的因素。可信區間confidenceinterval95%CI(可信區間)按一定概率去估計總體參數（均數或率）所在的范圍。表示治療效果的準確度，也就是可信程度。可信區間越小，可信度就越靠近真實值，反之則可信度差。一般大約等于平均值加減標準差，標準差越小，表示樣本數值的離散度越小，試驗結果越集中，CI越狹窄，預測的可能性越大。總體平均值樣本值樣本概率95%CI?σ?σ試驗的目的就是用樣本平均值去估計總體平均值，假設總體概率為1，95%CI代表了樣本平均值有95%可能性出現在的數值區域置信水平固定，置信區間越小越好可信區間就像是中靶范圍——越小越好，越準確，越可預測臨床數據的分類數值變量表現為數值的大小不同如：血壓、年齡、獲卵數、用藥量分類變量沒有數值的大小，互不相容類別或者屬性無序分類變量如：妊娠與否，存活與否，血型、性別有序分類變量如：無效、有效、顯效、治愈；輕、中、重數值變量常用指標指標名稱作用適用的資料均數（X）描述一組數據的平均水平，集中位置正態分布、近正態分布中位數（M）偏態分布，未知分布，兩端無界幾何均數（G）對數正態分布，等比資料眾數（）標準差（S）表述一組數據的變異大小，離散程度正態分布、近正態分布四分位差偏態分布，未知分布，兩端無界極差（R）觀察例數先進的數值變量變異系數（CV）比較幾組資料間的變異大小分類變量常用指標指標名稱計算公式意義舉例率描述事件發生的強度和頻率妊娠率（發生妊娠人數/用藥后可能發生妊娠人數），活產率構成比事物內部各組分所占比重顯效占比，相對比A指標為B指標的倍數或百分之幾優勢比，風險比臨床數據分析常犯的錯誤將數值變量資料誤判為分類變量加以處理如：數值變量比較可用t檢驗、u檢驗，分類變量“率”的檢驗用x2檢驗將數值變量強行轉化為分類變量臨床試驗中盡可能選擇量化指標反應試驗效果，無法定量是才采用分類數據，一般不能強行轉化將分類變量中，“比”和“率”混淆：構成比當成疾病發生率解釋某病例數/就診人數=發病率將分類變量中，把各種“率”混淆：發病率VS患病率、死亡率VS病死率使用均數、標準差來描述偏態分布、未知分布、兩端無界的資料。藥物經濟學成本直接成本直接醫療成本：掛號費，化驗檢查費，手術費、住院費、藥費、病床費、護理費、康復費、麻醉費……直接非醫療成本伙食、交通、住宿、看護、物料、家屬缺勤間接成本因疾病而喪失的社會資源與病殘率有關成本：缺勤病假、殘疾勞動力下降。與死亡率有關成本：死亡給家庭社會的全部損失隱性成本疼痛、悲傷、抑郁等敏感度sensitivity&特異度specificity將采用金標準診斷“有病”的病例，采用某診斷方法檢測時，陽性例數的比例。比例越高，敏感度越高，漏診率越低

將采用金標準診斷“無病”的病例，采用某診斷方法檢測時，陰性例數的比例。比例越高，特異度越高，誤診率越低對于RCT研究來說，觀察指標的基本要求包括保證其有效性，即指標的敏感度和特異度均需要能足夠令人滿意。例如：出血對于流產的判斷來說，就是一個敏感性足夠但特異性不夠的中間指標。故使用出血率來衡量黃體支持的療效，會出現偏差。假陽性錯誤和假陰性錯誤愛的反面是：恨or不愛？治療、對照組確定有差異(P<0.05)的反面是：治療、對照組確定沒有差異or治療、對照組不確定有差異？假陽性錯誤和假陰性錯誤假陽性錯誤其概率預設為α一般為治療組和對照組的差異不是來自于療效引起的兩組總體差異，而是來自同一總體里抽樣的誤差消費者風險在一個新藥臨床試驗中，第I類錯誤會將療效不佳或無效的新藥不恰當地奉為有效的創新藥，批準上市以至消費者利益受損。假陰性錯誤其概率預設為β一般為治療組和對照物的無差異是來自于抽樣誤差，而不是因為兩組療效相同。研發者風險在一個新藥臨床試驗中，第II類錯誤會埋沒效果較好的新藥，致使得不到批準和生產。優效性VS非劣效性評價試驗優效性評價試驗研究假設：試驗藥的療效比安慰劑相比更佳有臨床意義的界值：例如：兩組妊娠率相差大于10%非劣效性評價試驗研究假設試驗藥的療效與陽性對照藥（金標準）相比相當有臨床意義的界值:例如：兩組妊娠率相差小于5%)發病率&患病率發病率（Incidence

Rate）測量疾病發生的頻率和強度。動態指標

用于分析性流行病學研究如某市99年吸煙人群肺癌發病率。=該人群同期某病新發病例數/某人群某時期的暴露人口數*100%用于急慢性疾病患病率（Prevalence

Rate）描述新老病例在人群的比例。靜態指標用于橫斷面研究如某市99年全員骨關節炎患病率。=該人群同期某病的新老病例數/某人群某時間的平均人口數*100%一般用于慢性病優勢比OR

&風險比RROddsratio又稱比值比Casecontrol：病例組中暴露人數與非暴露人數，相比對照組中該項比值的倍數為什么病例對照要使用OR而不是RR來衡量結果？OR越遠離1，越有臨床價值，最好大于4。可信區間也是影響OR值的一個因素——精確度，統計學意義RelativeriskRCT&Cohort：暴露組發病率與為暴露組發病率的比值（治療組成功率與對照組的比值，治療組副作用發生率與對照組的比值）RR越遠離1，越有臨床價值，通常認為RCT或者Cohort研究RR值超過3才有臨床意義。受可信區間影響。敏感性分析改變某些影響結果的重要因素（可能的偏倚）如納入標準、研究質量的差異、失訪情況、統計方法（固定效應或隨機效應模型）和效應量的選擇（ORorRR）等，以觀察同質性和合成結果是否發生變化，從而判斷結果的穩定性。混雜：調整混雜因素之后OR、RR值反而變大說明結果可信，反之則前后結果都不可信。暴露組&治療組暴露在流行病學里，是指待研究的致病因素例如，在吸煙導致肺癌的發生風險研究里，吸煙就是暴露因素，遺傳因素、射線因素在此研究中則不是暴露因素，而是混雜干擾因素。治療在臨床試驗里，是指待研究的干預因素有時候也被稱之為暴露，而對照組成為非暴露組。例如，在二甲雙胍對糖尿病病人死亡率的影響的研究里，服用二甲雙胍就是治療因素，也可稱為暴露因素。NNT

&NNHNumberNeedtoTreat防治一例不良事件發生需要治療的病例數NNT等于絕對危險降低率的倒數，1/RD(riskdiference)NumberNeedtoHarm導致額外一例疾病的發生需要暴露在可疑危險因素中易感個體的數目導致一例副作用發生，需要接受治療措施的病人數。對于臨床醫師、患者而言更直觀更易理解的指標有助于醫藥代表理解和傳遞試驗的現實意義主任：換用我們的藥品，您每治療**位這樣的患者，就能使他們中間多一個成功妊娠，以中心現在的月門診量